©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3) Clinical Management Issues 37 rapia farmacologica per lo scompenso car- diaco, tra cui beta-bloccante beta1-selettivo. Nel corso del follow-up di nove mesi con controlli trimestrali sono riscontrati profilo ormonale costantemente eutiroideo e buon compenso emodinamico; all’ultimo control- lo, riscontro di cardioversione spontanea e, all’esame ecocardiografico, miglioramento della frazione di eiezione (FE) da 60% a 65% con risoluzione dei versamenti. DIsCussIone Fisiopatologia L’ipertiroidismo può comportare diffe- renti manifestazioni patologiche cardiova- scolari, tra cui ischemia miocardica (a co- ronarie indenni oppure da slatentizzazione di coronaropatia preesistente), tachiaritmie (segnatamente FA), scompenso cardiaco “ad alta portata” con possibile evoluzione in scompenso a bassa portata [1]. Stefano Giordanetti 1 IntroDuzIone Gli ormoni tiroidei esplicano effetti su numerosi sistemi e apparati dell’organismo; conseguentemente le disfunzioni tiroidee si ripercuotono su molteplici apparati. Un caso clinico solo apparentemente ba- nale offre spunto a considerazioni fisiopato- logiche e alla revisione della letteratura sul rapporto tra distiroidismi (iper e ipotiroi- dismo) e cardiopatie (in particolare scom- penso cardiaco). Caso ClInICo Una donna di 66 anni viene ricoverata per scompenso cardiaco congestizio (con versa- mento pleurico e pericardico) in fibrillazione atriale (FA) a elevata penetranza ventricolare di nuova diagnosi. Vi è familiarità positi- va per tireopatia imprecisata e riscontro di ipertiroidismo in Morbo di Basedow. Viene dimessa in trattamento con tireostatici e te- Distiroidismi e scompenso cardiaco: dal caso clinico alla fisiopatologia abstract Dysthyroidism affects cardiovascular function in many ways and can cause heart failure. The physiopathological mechanisms underlying the development of heart failure involve both direct intranuclear transcriptional effects of thyroid hormones and specific haemodynamic consequences of vascular modifications induced by dysthyroidism. Phospholamban regulatory action on diastolic ventricular function appears to play a pivotal role in mediating both direct T3 action and adrenal effects on myocardial contractility, possibly explaining the way dysthyroidism mimics sympathoadrenergic alterations on cardiovascular function. Therapeutical approach to cardiovascular disorders in dysthyroidism should focus on both thyroid hormones dysregulation and sympathoadrenergic activity, to attempt a reversal of the associated derangements. Keywords: dysthyroidism, heart failure, phospholamban, lusitropism, diastolic dysfunction Dysthyroidism and heart failure: from clinical case to pathophysiology CMI 2010; 4(Suppl. 3): 37-42 1 SOC Medicina Interna, Ospedale degli Infermi, Biella Corresponding author Dott. Stefano Giordanetti Specialista in Medicina Interna Dirigente Medico SOC Medicina Interna Ospedale degli Infermi, Biella stefano.giordanetti@tele2.it Caso clinico ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3)38 Distiroidismi e scompenso cardiaco: dal caso clinico alla fisiopatologia Gli effetti del T3 (triiodotironina) sulla funzionalità cardiaca comprendono: cro- notropismo, inotropismo, dromotropismo, batmotropismo positivi, nonché un effetto lusitropo positivo, ossia ottimizzazione della funzione diastolica da accelerato rilascia- mento attivo del miocardio [2-4]. Gli effetti del T3 derivano dal concorso di azioni dirette sul cuore, trascrizionali e post- trascrizionali e di effetti mediati dalle altera- zioni emodinamiche conseguenti all’azione periferica sul sistema vascolare. La triiodotironina diminuisce le resistenze vascolari sistemiche tramite la vasodilatazio- ne delle arteriole della circolazione periferica [1]. Questo comporta una diminuzione del volume circolante efficace (VEC), stimo- lando il riassorbimento renale di sodio per effetto dell’attivazione del sistema renina- angiotensina-aldosterone (SRAA). Ciò de- termina un aumento della volemia e quindi del pre-carico, cui concorre anche l’espan- sione del volume globulare circolante per effetto della stimolazione della secrezione di eritropoietina da parte del T3 [1]. L’incremento del pre-carico contribuisce (per la relazione pressione/volume del ven- tricolo sinistro) all’inotropismo positivo con effetto più rilevante di quello dovuto all’azio- ne diretta del T3 a livello trascrizionale su proteine contrattili e regolatorie e a livello di modulazione post-trascrizionale su cana- li ionici di membrana. Pertanto l’ipertrofia ventricolare sinistra, riscontrata nell’iperti- roidismo, è principalmente conseguente agli effetti funzionali e qualitativi (modificazioni emodinamiche) degli ormoni tiroidei, men- tre i loro effetti quantitativi (sintesi protei- ca) hanno un impatto minore sulla massa ventricolare [5]. Il cronotropismo positivo comporta con- seguenze sul pre-carico e post-carico e quindi sulla dinamica pressione/volume del ventricolo sinistro opposte a quelle sopra descritte e in parte compensatorie. In condizioni fisiologiche il fosfolambano (PL), esercitando un’azione inibente sulla calcio ATPasi del reticolo sarcoplasmatico (SR-Ca-ATPasi) [6], coinvolta nel modula- re il rilasciamento diastolico attivo median- te il reuptake attivo del calcio nel reticolo sarcoplasmatico, fa lavorare il cuore in una situazione basale di repressione funziona- le; lo stimolo beta-adrenergico, in risposta ad aumentate richieste funzionali, inibisce l’azione del PL mediante fosforilazione. Il T3 inibisce a livello trascrizionale la sintesi di PL, compromettendone l’azione inibente sull’attività di rilasciamento attivo del mio- cardio, che viene pertanto a trovarsi in una situazione di “derepressione funzionale” già in condizioni basali. L’effetto lusitropo positivo per l’azione trascrizionale sulle proteine regolatorie del sistema fosfolambano/calcio ATP-asi del reticolo sarcoplasmatico (PL/SR-Ca- ATPasi) [6] risulta emodinamicamente preminente rispetto al contributo diretto all’inotropismo positivo dovuto agli effetti trascrizionali del T3 sulle proteine contrat- tili (Figura 1) [1,2]. Il cuore ipertiroideo, privo della modu- lazione inibitoria del fosfolambano [6], presenta pertanto, in condizioni basali (a riposo), uno stato funzionale iperdinamico interpretabile come compensatorio delle aumentate richieste metaboliche, che appare sovrapponibile a quello di un cuore eutiroi- deo sotto sforzo (Figura 2) [2]. L’incremento della performance cardiaca da modificazioni emodinamiche periferiche è energeticamente più efficiente rispetto a un incremento diretto della contrattilità cardiaca; tuttavia lo stato funzionale iper- dinamico del cuore ipertiroideo comporta una condizione di ridotta riserva funzionale, configurando, nel lungo termine, un quadro di “scompenso cardiaco ad alta portata”. Tale condizione può evolvere in una for- ma a bassa portata per effetto della dura- ta e dell’entità dell’ipertiroidismo e per il concorso di tachiaritmie (FA), soprattutto in presenza di un substrato di cardiopatia, preesistente o intercorrente, a sua volta fa- cilitante l’innesco dell’aritmia. Figura 1 Effetti diretti della triiodotironina (T3) sul miocardiocita t3: effetti diretti intranucleari/trascrizionali Proteine contrattili Alfa-miosina T3 attiva trascrizione (animali) y Beta-miosina T3 inibisce trascrizione (animali) y Prevale su alfa-miosina (uomo) y Importanza trascurabile su contrattilità miocardica (uomo) Proteine regolatorie attività di rilasciamento attivo Aumento SR-Ca-ATPasi (reticolo sarcoplasmatico-SR): regola uptake attivo calcio in y SR (accelera rilasciamento diastolico-fase attiva) aumenta contrattilità sistolica y Diminuzione di fosfolambano (PL): modula (inibisce) SR-Ca-ATPasi y Effetti diretti del T3 su funzione sistolica (contrattilità) Effetto diretto del T3 su funzione diastolica < ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3) 39 S. Giordanetti Lo stato iperdinamico si fonda sull’otti- mizzazione della funzione diastolica, che prevale sulla funzione sistolica nel determi- nare l’efficienza emodinamica: col perdurare dell’ipertiroidismo cresce di importanza il contributo della sistole atriale (con sviluppo di ipertrofia atriale sinistra) e si aggravano le conseguenze emodinamiche della sua com- promissione in caso di FA [7]. Alla patogenesi della cardiopatia nell’iper- tiroidismo concorrono due quadri fisiopa- tologici: la cardiomiopatia tireotossica propriamente detta e la tachicardiomio- patia [8]. La tachicardiomiopatia è una forma di “miocardio stordito/ibernato” virtualmente associata a qualsiasi forma di tachiaritmia sopraventricolare cronica, più frequente- mente FA, reversibile alcune settimane dopo adeguato controllo della frequenza cardiaca (FC) o cardioversione. La miocardiopatia tireotossica è una rara forma di cardiomiopatia dilatativa poten- zialmente reversibile (da porsi in diagno- si differenziale con altre forme dilatative), ascrivibile agli effetti diretti del T3 sul miocardiocita: a livello trascrizionale (su geni specifici e non) e a livello modulatorio post-trascrizionale. La reversibilità delle alterazioni “struttura- li”, dopo controllo della FC o dopo cardio- versione, richiede tempi più lunghi rispetto alle alterazioni “funzionali”, secondarie ai soli fattori emodinamici. Nell’ipotiroidismo, le manifestazioni patologiche cardiovascolari più comuni comprendono: aumentato rischio di car- diopatia aterosclerotica, ascrivibile alle modificazioni proaterogene dell’assetto lipidico; scompenso cardiaco; versamento pericardico. Figura 2 Confronto tra lo stato funzionale cardiaco a riposo e sotto sforzo in eutiroidismo e in ipertiroidismo A. Curva pressione/ volume del ventricolo sinistro in soggetto eutiroideo a riposo e sotto sforzo B.Curva pressione/ volume del ventricolo sinistro in condizioni basali (a riposo): soggetto eutiroideo e ipertiroideo stato iperadrenergico* Ipertiroidismo Frequenza cardiaca Aumentata Aumentata Gittata cardiaca Aumentata Aumentata Pressione differenziale Variabile Incrementata Metabolismo basale Aumentato Notevolmente aumentato Resistenze vascolari sistemiche Variabili Diminuite Contrattilità cardiaca Aumentata Aumentata Performance muscolare scheletrica Diminuita Diminuita Turnover del calcio Diminuito Diminuito Labilità emotiva Presente Presente Retrazione palpebrale Presente Presente tabella I Confronto di segni e sintomi dell ’eccessiva stimolazione adrenergica e dell ’ipertiroidismo. Modificata da [4] * Come riportato in pazienti con feocromocitoma e durante terapia con agonisti beta-adrenergici Ba ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3)40 Distiroidismi e scompenso cardiaco: dal caso clinico alla fisiopatologia Le basi fisiopatologiche e le alterazioni emodinamiche che sottendono all’inotro- pismo, cronotropismo, lusitropismo negati- vi nell’ipotiroidismo sono speculari a quelle dell’ipertiroidismo. Lo scompenso cardiaco consegue a ridot- ta efficienza diastolica e sistolica del cuore sinistro. Lo stato funzionale iperdinamico del cuo- re ipertiroideo esprime un quadro di iperat- tività simpato-adrenergica (Tabella I), spe- culare a quanto accade nel cuore ipotiroideo. Le evidenze attuali tuttavia mostrano livelli di catecolamine normali o persino ridotti nell’ipertiroidismo e aumentati nell’ipo- tiroidismo. L’emivita delle catecolamine sembra invariata in entrambe le condizioni. L’alterazione della sensibilità periferica alle catecolamine (numero di recettori e sensi- bilità recettoriale/post-recettoriale) rima- ne controversa, come pure la possibilità di un’azione distinta e sinergica degli ormoni tiroidei e delle catecolamine [4]. Limitatamente all’ipertiroidismo è stata formulata un’ipotesi overlap, basata su due presupposti: azione agonista di ciascuna clas- se di ormoni sui recettori dell’altra classe, pur con differente affinità, sulla base di analogie strutturali tra gli ormoni delle due classi; condivisione di vie effettrici post-recettoriali comuni a T3 e catecolamine. L’una o l’altra classe prevarrebbero a seconda dell’organo/ sistema effettore e del parametro funzio- nale considerato. A livello miocardico, la via effettrice comune sarebbe rappresentata dal sistema PL/SR-Ca-ATPasi. Su que- sto convergerebbero l’azione trascrizionale intranucleare del T3 e l’azione modulante post-trascrizionale mediante fosforilazio- ne del fosfolambano da parte dello stimolo beta-adrenergico (Figura 3). Clinica dello scompenso cardiaco nell’ipertiroidismo Lo scompenso cardiaco nell’ipertiroideo rappresenta il 3% dei ricoveri per scompen- so; prevale nel sesso femminile; si presenta più spesso come scompenso acuto di cuore sinistro, con classe NYHA (New York Heart Association) all’esordio meno grave rispetto agli eutiroidei, funzione sistolica general- mente conservata all’esordio, con possibile evoluzione in forma dilatativa. Il 70% dei pa- zienti presenta una cardiopatia preesistente, “slatentizzata” dall’ipertiroidismo: nel 45% dei casi si tratta di cardiopatia ipertensiva, scompensabile da sovraccarico di volume, aumentata frequenza cardiaca o FA. terapia Lo scompenso cardiaco nell’ipertiroidi- smo è parzialmente refrattario alla terapia convenzionale, se non si provvede al tratta- mento dell’ipertiroidismo stesso. La terapia delle manifestazioni cardiova- scolari dell’ipertiroidismo deve mirare ai due sistemi coinvolti nelle alterazioni fisiopato- logiche: sistema ormonale tiroideo e sistema nervoso autonomo [1]. In merito al ripristino dell’eutiroidismo le evidenze depongono per la reversibilità delle alterazioni emodinamiche, dello scompenso cardiaco e della cardiomiopatia (nelle com- Stimolo beta-adrenergico Fosforilazione PL inibitore attivo PL inibitore inattivato SR-Ca-ATPasi Contrattilità/ rilasciamento attivo azione trascrizionale intranucleare del t3Figura 3 Ipertiroidismo e ipertono adrenergico: l ’ipotesi “overlap”. Via effettrice comune rappresentata dal sistema fosfolambano (PL)/SR-Ca-ATPasi ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3) 41 S. Giordanetti ponenti funzionale e, con tempi più lunghi, anche strutturale). La terapia beta-bloccante è da avviare in attesa del ripristino dell’eutiroidismo; con- trasta gli effetti tissutali dell’ipertono adre- nergico, con benefici anche sui sintomi non cardiocircolatori. Non vi sono prove a favore dei beta-bloc- canti non selettivi rispetto ai cardioselettivi, da privilegiare in caso di patologie coesisten- ti che controindichino i non selettivi [5]. I beta-bloccanti trovano indicazione nel- la cardiopatia tireotossica anche in fase di scompenso, poiché migliorano l’emodina- mica e la funzione diastolica, in particolare in presenza di tachiaritmie sopraventrico- lari o FA, purché in assenza di cardiopatia intrinseca controindicante. In presenza di instabilità o compromissione emodinamica, va attuata una prudente up-titration, par- tendo da un dosaggio minimo e può essere necessario il monitoraggio, anche invasivo, dei parameri vitali [4,9]. Nello scompenso cardiaco in presenza di ipotiroidismo si riscontra reversibilità delle alterazioni emodinamiche con il ripristino dell’eutiroidismo mediante terapia sostitu- tiva ormonale; quest’ultima, specie nei pa- zienti anziani, va iniziata a dosaggio basso, da incrementare con cautela, per il rischio di slatentizzare una ridotta riserva coronarica (preesistente o conseguente al prolungato ipotiroidismo) con il ripristino delle richie- ste metaboliche periferiche. Fibrillazione atriale Complicanza frequente dell’ipertiroidismo, correlata a durata e gravità dello stesso; com- porta un’importante e grave compromissione dell’equilibrio emodinamico. Il rischio cardio- embolico è identico alla FA da qualsiasi causa e analoghe sono le indicazioni alla profilassi delle complicanze cardioemboliche. Per il controllo della funzione cardiaca sono privi- legiati i beta-bloccanti; deve essere istituita da subito terapia tireosoppressiva. La cardio- versione avviene spontaneamente nel 60% dei casi entro 10 settimane, al più entro 4 mesi, con frequenza decrescente con l’età del pa- ziente e la durata della FA. Pertanto, quando necessaria e se non urgente, la cardioversione terapeutica andrebbe considerata dopo circa 5 mesi di terapia tireosoppressiva. Distiroidismi subclinici Dal punto di vista fisiopatologico emodi- namico si configura un continuum dall’ipo- all’ipertiroidismo, passando per le forme subcliniche. Mancano criteri diagnostici e cut-off standardizzati per i distiroidismi subclini- ci [10]. I dati su prevalenza, storia naturale, pro- gnosi (morbilità e mortalità) cardiovascolare e globale restano controversi [11]. Le evidenze concordano sull’aumentato rischio di FA nell’ipertiroidismo subclini- co, mentre resta controverso un aumento di morbilità e mortalità da incrementata atero- genesi nell’ipotiroidismo subclinico. La Consensus statunitense del 2004 rac- comanda lo screening solo in gruppi a ri- schio (gravidanza in atto o programmata, familiarità per tireopatia, presenza di segni o sintomi, gozzo, diabete mellito di tipo 1 o patologia autoimmune) e consiglia il tratta- mento per il solo ipotiroidismo subclinico, in casi selezionati (gravidanza, donne ultra- sessantenni o ad alto rischio di disfunzione tiroidea) [12]. Distiroidismi secondari a cardiopatia Tralasciando i distiroidismi secondari alla terapia con amiodarone, vi sono casi in cui le cardiopatie comportano alterazioni simulanti effetti o quadri ormonali di di- stiroidismo. In presenza di scompenso cardiaco avan- zato, analogamente a quanto osservato nell’ipertrofia miocardica o nel processo di senescenza, il miocardiocita mostra un’al- terata espressione di proteine strutturali o regolatorie analoga a quella secondaria alla modulazione dei geni target del T3, pur in presenza di profilo ormonale eutiroideo. Ciò è ritenuto conseguente al riscontrato aumento dei recettori per gli ormoni tiroidei nei miocardiociti in presenza di ipertrofia fi- siologica, configurandosi un quadro funzio- nale di “ipertiroidismo relativo” (aumentata responsività miocardiocitica al T3 circolan- te). Al contrario, nell’ipertrofia patologica, come pure nello scompenso cardiaco, si ri- leva diminuzione dell’espressione di recetto- ri per gli ormoni tiroidei nei miocardiociti, configurandosi un “ipotiroidismo relativo”, inquadrabile nel pattern di espressione pro- teica definita fetal program [13]. Nei quadri di grave cardiopatia acuta o cronica, analogamente a quanto si verifica in altre gravi condizioni patologiche non tiroi- dee (segnatamente in casistiche di Terapia Intensiva), si può verificare la Non Thyroidal Illness Syndrome (NTIS), che presenta la ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3)42 Distiroidismi e scompenso cardiaco: dal caso clinico alla fisiopatologia seguente alterazione del profilo ormonale tiroideo: TSH normale, T3 ridotto, reverse- T3 aumentato, T4 inizialmente normale e, in fase più avanzata, ridotto. Controverse sono le interpretazioni e le indicazioni gestionali: secondo alcuni Au- tori tale quadro andrebbe ascritto a interfe- renze/artefatti di dosaggio ormonale legati al particolare contesto clinico, secondo altri rappresenterebbe un ipotiroidismo secon- dario prognosticamente controproducente e pertanto da trattare o, al contrario, un “ipo- tiroidismo periferico” finalisticamente utile al risparmio di risorse energetiche. Le prove disponibili sull’utilità del trat- tamento sono scarse e non conclusive, limi- tandosi a escluderne possibili effetti contro- producenti [14]. DIsClosure L’Autore dichiara di non avere conflitti di interesse di natura finanziaria. BIBlIograFIa Klein I, Ojmaa K. Thyroid Hormone and the Cardiovascular System1. . N Engl J Med 2001; 344: 501-9 Biondi B, Palmieri EA, Lombardi G, Fazio S. Effects of Thyroid Hormone on Cardiac Function: 2. the Relative Importance of Heart rate, Loading Conditions, and Myocardial Contractility in the Regulation of Cardiac Performance in Human Hyperthyroidism. J Clin Endocr Metab 2002; 87: 968-74 Kahaly GJ, Dillmann WH. Thyroid Hormone Action in the Heart. 3. Endocrine Reviews 2005; 26: 704-28 Levey GS, Klein I. Catecholamine-thyroid hormone interactions and the cardiovascular 4. manifestations of hyperthyroidism. Am J Med 1990; 88: 642-6 Vinzio S, Brafin-Busch MS, Schlienger JL, Goichot B. Répercussions cardiaques des dysthyroïdies 5. avérées. La Presse Médicale 2005; 34: 1153-60 Kiss E, Brittsan AG, Edes I, Grupp IL, Grupp G, Kranias EG. Thyroid Hormone-induced 6. alterations in phospholamban-deficient mouse hearts. Circ Res 1998; 83: 608-13 Thomas MR, McGregor AM, Jewitt DE. Left ventricle filling abnormalities prior to and 7. following treatment of thyrotoxicosis – is diastolic dysfunction implicated in thyrotoxic cardiomyopathy? 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