©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3) Clinical Management Issues 55 Roberta Re 1 si verificherebbe in pazienti a cui era stata formulata la diagnosi di TEV ed era quindi stata intrapresa terapia specifica; inoltre più del 75% dei casi di EP fatale avvengono in pazienti non chirurgici [3]. È interessante sottolineare che tali de- cessi sono superiori alle morti per HIV, per neoplasia della prostata o della mammella oppure dovute a incidenti stradali. Poiché la profilassi del TEV è efficace, sufficientemente conosciuta e facilmente disponibile, si può pensare che almeno i casi secondari al ricovero ospedaliero si potreb- bero prevenire, evitando addirittura i 3/4 circa delle morti TEV-correlate. È ormai noto come il tipo, il dosaggio e la durata de- gli interventi utilizzati possano significativa- mente modificare l’outcome della profilassi tromboembolica [4,5]. Il TEV non solo è gravato da elevata mor- talità ma implica anche un notevole impatto in termini assistenziali e di allocazione di risorse, anche e soprattutto per i casi non IntroduzIone Il tromboembolismo venoso (TEV ) è una delle principali cause di mortalità e morbilità nei pazienti ospedalizzati [1,2]. L’incidenza di malattia varia da 70 a 117 casi per 100.000 abitanti all’anno e cresce con l’aumentare dell’età e con l’aumentare di fattori di rischio concomitanti. I pazienti internistici, a diffe- renza di quelli chirurgici in cui il rischio di TEV è maggiormente standardizzato e co- nosciuto, e che quindi vengono sottoposti a profilassi tromboembolica in modo sistema- tico, sono molto eterogenei, spesso affetti da polipatologie e a volte anche con più malattie croniche e acute concomitanti per cui è mol- to più difficile stimare il rischio o stabilire una correlazione causale e temporale tra la patologia e l’insorgenza di TEV. Dei decessi dovuti a TEV si stima che il 93% sia dovuto a morte improvvisa per em- bolia polmonare (EP) come conseguenza di TEV non diagnosticato, mentre solo il 7% Malattia tromboembolica e broncopneumopatia cronica ostruttiva Abstract Venous thromboembolism is still a leading cause of mortality and morbidity for hospitalised patients. While the awareness of the risk for thromboembolic complications for surgical patients is high, and effective prophylactic treatment is normally and systematically prescribed, the situation is very different regarding patients admitted in a internal medical ward. Only recently the usefulness of prophylactic treatment was recognised also for medical patients. A thromboembolic event can be a life threatening complication especially for people affected by chronic obstructive pulmonary disease (COPD) that represents a significant part of medical hospitalised patients. Moreover symptoms and signs related to the chronic pulmonary disease can be confusing factors that may delay a timely and correct diagnosis of a thromboembolic complication. Keywords: thromboembolic disease, chronic obstructive pulmonary disease, acute exacerbation, dyspnea Thromboembolic disease and chronic obstructive pulmonary disease CMI 2010; 4(Suppl. 3): 55-61 1 Medicina generale II. ASU Maggiore della Carità, Novara Corresponding author Dott.ssa Roberta Re roberta.re@tin.it Caso clinico Numero articolo 9 Rubrica Caso clinico Titolo Malattia tromboembolica e broncopneumopatia cronica ostruttiva Titolo inglese Thromboembolic disease and chronic obstructive pulmonary disease Autori Roberta Re 1 Affiliazione 1 Medicina generale II. ASU Maggiore della Carità- Novara Abstract Venous Thromboembolism is still a leading cause of mortality and morbidity for hospitalized patients. While the awareness of the risk for thromboembolic complications for surgical patients is high, and ef- fective prophylactic treatment is normally and systematically prescribed, the situation is very different regarding patients admitted in a internal medical ward. Only recently the usefulness of prophylactic treatment was recognised also for medical patients. A thromboembolic event can be a life threatening complication especially for people affected by chronic obstructive pulmonary disease (COPD) that rep- resent a significant part of medical hospitalized patients. Moreover symptoms and signs related to the chronic pulmonary disease can be confusing factors that may delay a timely and correct diagnosis of a thromboembolic complication. Keywords thromboembolic disease, chronic obstructive pulmonary disease, acute exacerbation, dyspnea Corresponding author ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3)56 Malattia tromboembolica e broncopneumopatia cronica ostruttiva fatali, perché la gestione (sia in ospedale sia successivamente nel post-ospedaliero) risulta spesso impegnativa e anche gravata dal rischio di complicanze come emorragie (maggiori e non) correlate all’uso della te- rapia anticoagulante, la recidiva del TEV e la sindrome post-trombotica [6,7]. Tra le patologie che più frequentemente predispongono all’insorgenza di malattia tromboembolica vi è sicuramente la riacu- tizzazione della bronchite cronica; infatti i pazienti con BPCO riacutizzata sono con- siderati almeno a “rischio moderato” a causa della concomitanza di fattori di rischio quali la flogosi, l’immobilizzazione, la compromis- sione ventricolare destra, la policitemia o la disidratazione. In generale le malattie dell’apparato respi- ratorio rappresentano la terza causa di morte in Italia, dopo le malattie cardiovascolari e le neoplasie. L’interesse nei confronti delle broncopneumopatie è dovuto all’impatto di tale patologia sulla società, ed è correlato all’incremento del numero dei fumatori e alla sempre più precoce attitudine al fumo in classi di età anche molto giovani. La morbili- tà è prevista in notevole aumento nel mondo con uno spostamento dal 12° al 6° posto; in termini di ricoveri ospedalieri in Italia i casi di BPCO risultano al 7° posto (secondo dati ISTAT 2003). L’analisi degli studi dimostra un’elevata prevalenza di embolia polmonare nei pazienti che sono ospedalizzati per una BPCO riacu- tizzata. Infatti circa un paziente ogni quattro ricoverati per una BPCO e studiati per la presenza di una manifestazione trombo-em- bolica, presenta una embolia polmonare. In maggior dettaglio si dimostra, negli studi che hanno considerato tutti i pazienti con BPCO, senza differenza fra sogget- ti ospedalizzati o trattati a domicilio, una prevalenza complessiva di EP del 19,9% (95% CI, 6,7-33,0%; p = 0,014). Conside- rando solo i pazienti con BPCO ricoverati in ospedale la prevalenza era maggiore, pari al 24,7% (95% CI, 17,9-31,4%; p = 0,001). In generale la prevalenza di trombosi ve- nosa profonda è inferiore rispetto a quella dell’embolia polmonare e pari al 12,4% (95% CI, -2,2-27,1%; p = 0,074). La prevalenza è maggiore se si considerano solo i pazienti ricoverati, arrivando al 16,6% (95% CI, 1,1- 32,1%; p = 0,044) [8]. La BPCO è causa di circa il 50% delle morti per malattie dell’apparato respirato- rio, interessa le fasce di età più avanzate ed è 2-3 volte maggiore nei maschi rispetto alle femmine, ma è in aumento anche tra queste ultime. Le comorbilità hanno un importan- te effetto sulla prognosi del paziente con BPCO. L’insufficienza respiratoria progres- siva spiega solo un terzo circa della morta- lità legata alla BPCO; quindi fattori diversi dalla progressione della malattia polmonare devono avere un ruolo di rilievo. I decessi dei pazienti con BPCO avvengo- no prevalentemente a causa delle comorbilità piuttosto che per la BPCO in sé. Nei pazienti affetti da BPCO il 40-50% dei casi di morte è imputabile a cause cardiovascolari; infatti almeno 1/3 dei pazienti affetti da cardiopatie è affetto anche da BPCO, che ne aumenta il rischio di morte [9]. Tra le principali co- morbilità si possono elencare l’insufficienza cardiaca cronica, la cardiopatia ischemica, la vasculopatia periferica, l’embolia polmonare, le aritmie, le neoplasie polmonari, il diabete mellito, l’osteoporosi e la sindrome depres- siva. In generale la malattia neoplastica e lo scompenso cardiaco congestizio paiono es- sere le comorbilità più frequenti nei pazienti con BPCO e TVP [10]. L’embolia polmonare giustifica da sola circa il 10% dei decessi nei pazienti bron- copneumopatici ma è stata riscontrata post mortem nel 28-51% dei casi [11]; ovviamente ciò non significa che sia stata la primitiva causa di morte, ma che in qualche modo possa aver contribuito a peggiorare una situazione emodinamica e respiratoria già compromessa. Inoltre non è mai stato dimo- strato che età, valori di emoglobina o ema- tocrito, pO2, pCO2, pH, FEV1, VC o valori differenti nelle scale della dispnea potessero in qualche modo predire il maggior rischio di sviluppare una trombosi venosa profonda [12]. Purtroppo però il sospetto clinico viene posto solo in circa il 50% dei casi e non sono descritti sintomi specifici in quanto spesso essi sono sovrapponibili a quelli caratteristici della BPCO stessa: da qui l’importanza del sospetto clinico di embolia polmonare nei pazienti broncopneumopatici. CAso ClInICo Un uomo di 65 anni lamenta da 5-6 giorni dispnea peggiorata dallo sforzo anche mo- desto, ma non ortopnea, presenza di febbre (38 °C) accompagnata da tosse produttiva con escreato giallastro. Il medico curante aveva posto diagnosi di bronchite acuta con caratteristiche asmatiformi e aveva prescrit- to terapia antibiotica con amoxicillina-acido ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3) 57 R. Re clavulanico, mucolitici in sciroppo e terapia cortisonica per os (prednisone = 25 mg 1 cpr/die). Per la persistenza di febbre, dispnea ingrave- scente con tosse produttiva ed escreato striato di sangue, il paziente si reca in Dipartimento di Emergenza e Accettazione (DEA). In anamnesi vengono riferiti diabete mel- lito in terapia solo dietetica, ipertensione ar- teriosa, forte fumatore da circa 40 anni; rife- risce inoltre allergia ad acido acetilsalicilico e nichel. In DEA al paziente viene assegnato un codice giallo: infatti è tachicardico (FC = 120/min) e tachipnoico (FR = 30/min), febbrile (temperatura corporea = 38 °C), utilizza i muscoli accessori ed è inoltre pre- sente insufficienza respiratoria (SatO2 = 85% AA); obiettivamente il murmure vescicolare è ridotto alla base polmonare di sinistra con espirazione prolungata, sono presenti anche ronchi, sibili e gemiti diffusi. Alla radiogra- fia del torace non si evidenziano adden- samenti polmonari ma solo ispessimento della trama come per fenomeni bronchitici e peri-bronchitici; dagli esami ematici emer- ge leucocitosi neutrofila (globuli bianchi = 18.000/mm3; neutrofili = 87%), incremento degli indici di flogosi (PCR = 9,8), scom- penso glicemico (glicemia 305 mg/dl) mo- desta insufficienza renale (creatinina = 1,5 mg/dl), D-dimero ai limiti di significatività (550 µg/l). All’emogasanalisi modesta aci- dosi respiratoria con IR tipo II (pH = 7,33; pCO2 = 50 mmHg; pO2 = 47; bicarbonati = 29; SatO2 = 85%; lattati = 2,2). Il paziente viene quindi ricoverato con diagnosi di “bronchite cronica riacutizzata” e trattato con terapia antibiotica ad ampio spettro (amoxicillina-acido clavulanico e le- vofloxacina) salbutamolo, ossitropio e steroi- di inalatori, steroidi per os (prednisone = 50 mg), antipiretici, idratazione, insulina rapida ai pasti, ossigenoterapia con maschera Ven- turi al 40% con però solo modesto miglio- ramento dei sintomi e SatO2 che raggiunge 91% AA. Quindi, effettuando un’attenta analisi del caso clinico si può fissare l’attenzione su al- cuni importanti dati: il paziente ha plurimi fattori di rischio ed è affetto da malattia medica acuta; inoltre è stato allettato per bronchite. È quindi lecito sospettare una complicanza tromboembolica. Il paziente però ha riferito come dato anamnestico di essere allergico a FANS e nichel per cui non potrebbe effettuare angio-TC in regime d’urgenza in assoluta sicurezza. Per tale motivo si esegue un eco- A seguire, per cercare di porre una diagno- si precisa viene eseguita anche una scinti- grafia polmonare perfusoria che evidenzia un «diffuso difetto di perfusione privo di chiaro aspetto segmentario con diffuse di- somogeneità bilaterali. Quadro compatibile con probabilità intermedia-indeterminata» (Figura 2). Il paziente, alla luce dell’alto so- spetto diagnostico viene comunque trattato con fondaparinux a dose anti-coagulante (7,5 U 1 fl/sc die) e inizia preparazione per pa- zienti allergici con cortisone ad alto dosaggio per effettuare 24 ore dopo TC con mezzo di contrasto (mdc) (Figura 1). La TC torace dà Figura 1 TC torace con mezzo di contrasto effettuata dal paziente Figura 2 Esiti della scintigrafia polmonare del paziente cardiogramma al letto del malato che evi- denzia un quadro di dilatazione delle camere destre con ipertrofia della parete del ventri- colo destro, ipertensione polmonare (PAPS = 48 mmHg) ma non segno di Mc Con- nell (verosimile cuore polmonare cronico). ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3)58 Malattia tromboembolica e broncopneumopatia cronica ostruttiva finalmente conferma ai nostri sospetti: infatti evidenzia «la presenza di trombi in arteria polmonare destra, a livello dell’arteria seg- mentaria anteriore del lobo inferiore sinistro, dell’arteria lingulare e in corrispondenza del ramo lobare inferiore dell’arteria polmonare sinistra». Il paziente ha iniziato warfarin in I giornata e le sue condizioni sono progres- sivamente migliorate; l’eco-colordoppler arti inferiori eseguito a completamento diagno- stico ha evidenziato TVP femorale comune sinistra. L’EGA alla dimissione e le prove di funzionalità respiratoria hanno evidenziato un quadro misconosciuto di bronchite croni- ca con IR di tipo II e ostruzione moderata. dIsCussIone La maggior parte dei pazienti che quo- tidianamente affolla le nostre Divisioni di Medicina Interna presenta numerosi e fre- quenti fattori di rischio per la comparsa di malattia tromboembolica: per questo motivo, se non sussistono controindicazioni, la pro- filassi tromboembolica dovrebbe almeno es- sere presa in considerazione all’ammissione in reparto dei nuovi pazienti ricoverati. Tra i fattori di rischio più frequenti: predisposizione congenita; y interventi chirurgici e traumi; y diabete mellito; y porpora trombocitopenica trombotica; y malattie infiammatorie intestinali; y uso di contraccettivi orali o terapia sosti- y tutiva ormonale; insufficienza venosa cronica; y obesità; y sepsi; y scompenso cardiaco e cardiopatie; y iperlipidemia; y iperviscosità; y tumori e malattie mieloproliferative; y patologie autoimmuni; y sindrome nefrosica; y gravidanza e puerperio; y fumo; y età avanzata; y immobilizzazione prolungata (ictus). y Un fattore frequentemente fuorviante è la presentazione clinica dell’embolia pol- monare: infatti tra i segni e sintomi più frequenti troviamo la dispnea, il dolore to- racico retrosternale o di tipo pleuritico, la tosse, l’emottisi, la sincope, la tachicardia, la tachipnea, la febbre, l’ipotensione, la cianosi o addirittura l’arresto cardiocircolatorio per PEA (Pulseless Electric Activity). Come si può vedere, essi sono altamente aspecifici. Proprio per questo motivo, come già accen- nato in precedenza, il sospetto clinico viene formulato solo nella metà dei casi e quindi in una percentuale relativamente bassa rispet- to alla reale presenza di patologia in questo sottogruppo di pazienti. La diagnosi strumentale di embolia pol- monare nel paziente con BPCO è ovviamen- te analoga a quella che viene effettuata nei pazienti senza questa patologia, ma presen- ta alcune piccole differenze. La scintigrafia polmonare ventilatoria e perfusoria (ampia- mente utilizzate nello studio PIOPED) [13] o solo perfusoria (nello studio Pisaped) ha buona sensibilità (92%) e specificità (88%) ma deve essere guidata da giudizio clinico. Poiché utilizza albumina marcata con tecne- zio è incruenta e sicura ma presenta dei limi- ti; in BPCO infatti la perfusione polmonare può essere compromessa a causa di vasoco- strizione reattiva secondaria all’ostruzione delle vie aeree, ma non è ancora definito se il grado di severità della BPCO possa influi- re diversamente sulla possibilità di risultare non diagnostica. In uno studio di Hartman si era dimostrato che la scintigrafia polmo- nare era risultata non diagnostica nel 47% dei pazienti con BPCO rispetto al 21% di quelli che non erano affetti da questa pa- tologia [14]. L’angio-TC con mdc ha una buona sensibilità (85%) e specificità (93%); inoltre ha il vantaggio di consentire una diretta visualizzazione dell’embolo dentro all’arteria, permettendo un’adeguata visua- lizzazione fino ai rami lobari e segmentari, a volte anche sottosegmentari (vantaggio non trascurabile in quanto un’embolia periferica, ossia oltre i vasi sottosegmentari, si riscontra nel 6-17% dei casi!). È molto utile anche per rivalutazione dopo trombolisi perché visua- lizza il trombo senza necessità di puntura vascolare. Lo svantaggio più consistente è la necessità di impiegare un mdc (ponendo di conseguenza particolare cautela in pazienti allergici o con IRC moderata-severa), ma in compenso le performance della angio-TC presentano il notevole vantaggio di non es- sere condizionate dalla presenza di BPCO, non essendo influenzate dal rapporto ven- tilazione/perfusione [15]. L’arteriografia polmonare è ormai utiliz- zata molto poco, essenzialmente se esami incruenti non sono risultati diagnostici o se ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3) 59 R. Re si pensa a embolectomia o trombolisi. Può dare risultati dubbi, ma solo in casi molto selezionati in quanto una comorbilità può influenzare la vascolarizzazione polmonare e determinare una perfusione polmonare non uniforme (ad es. malattie infiammatorie, disordini congeniti, ostruzione estrinseca o invasione, reazione di Eisenmenger) [16]. L’ecocardiografia è un esame incruento, facile e veloce in emergenza (l’unico in PEA in grado di consentire una visualizzazione trans-toracica e trans-esofagea). Permette di valutare la presenza di sovraccarico e disfun- zione del ventricolo destro con aumento al doppler della pressione polmonare, bulging del setto interventricolare verso sinistra, aumentata velocità del rigurgito tricuspi- dale e vena cava dilatata che non collassa in inspirazione. Può differenziare forme acute da croniche (spessore parete ventricolo de- stro > 5 mm, ventricolo destro dilatato ma setto normale e cava che collassa) ma l’uti- lità maggiore è soprattutto per la diagnosi differenziale della dispnea, del dolore tora- cico e dello shock cardiogeno in quanto ci consente di valutare discinesie indicative di infarto miocardico acuto, presenza di tam- ponamento pericardio o segni di disseca- zione aortica. La RMN consente di visualizzare il paren- chima e i vasi segmentari ed è un imaging di- namico sia perfusivo sia ventilatorio. Attual- mente è ancora un esame di nicchia; ma per il futuro si auspica un più diffuso utilizzo [17]. Uno studio di estremo interesse, condotto da Carson [18], ha dimostrato che i pazienti affetti da BPCO ed embolia hanno una mor- talità a un anno (53,3%) significativamente aumentata rispetto a pazienti egualmente broncopneumopatici che non hanno però sviluppato un’embolia polmonare (15%). La ragione di ciò non è stata completamente stabilita; le cause di morte sono analoghe ma si possono ipotizzare alcune spiegazioni, ad esempio che l’embolia polmonare colpi- sca più frequentemente pazienti con BPCO più severa oppure che si debba ricercare la causa della maggiore mortalità tra gli effetti indiretti della TEP, tra cui la comparsa di ipertensione polmonare; purtroppo molto spesso i grandi trial clinici (es. PIOPED) non utilizzano test funzionali per definire la severità della BPCO. Da ciò l’importanza di sospettare il rischio di embolia polmonare nei pazienti broncopneumopatici per effettuare adeguate profilassi, diagnosi e terapia per migliorare l’outcome a lungo termine. Parametro Punteggio Età 60-79 anni y ≥ 80 anni y 1 2 DVT precedente o PE 2 Recente intervento chirurgico (nelle 4 settimane precedenti) 3 Frequenza cardiaca > 100 bpm 1 PaCO 2 < 35 mmHg y 35-39 mmHg y 2 1 PaO 2 < 49 mmHg y 49-59 mmHg y 60-71 mmHg y 72-82 mmHg y 4 3 2 1 Rx torace Band atelectasis Elevazione dell’emidiaframma 1 1 risultati < 5 punti: bassa probabilità di PE y 5-8: moderata probabilità di PE y > 8: alta probabilità di PE y tabella I Original Geneva Score. Lo score è calcolato attraverso l ’impiego di 7 fattori di rischio e variabili cliniche. Il punteggio ottenuto stima la probabilità pre-test del paziente di avere una malattia tromboembolica DVT = Deep Vein Thrombosis In conclusione è bene ricordare due in- dicazioni estrapolate dalle linee guida 2008 dell’American College of Chest Physicians [4], di seguito riportare: « y In pazienti affetti da patologia medica acuta ricoverati in ospedale per scompen- so cardiaco, severa patologia respiratoria, o allettati con uno o più fattori di rischio aggiuntivi, come cancro attivo, preceden- te TEV, sepsi, malattia neurologica acuta, malattia infiammatoria cronica intesti- nale, si raccomanda profilassi con eparine a basso peso molecolare (enoxaparina 40 mg o dalteparina 5.000 U), basse dosi di eparina non frazionata (5.000 x 2 o x 3/ die) o fondaparinux 2,5 mg (grado 1A). In pazienti di Medicina Interna con fattori di rischio per TEV e controindicazioni alla profilassi anticoagulante, si raccomanda profilassi meccanica con calze elastiche oppure compressione pneumatica inter- mittente (grado 1A)»; «Nei pazienti con un alto sospetto clinico y di DVT o PE si raccomanda l’uso di tera- pia anticoagulanti in attesa di completare le indagini diagnostiche (grado 1C)». Tali indicazioni quindi sono piuttosto chiare sulle indicazioni sia profilattiche nei pazienti di Medicina Interna sia terapeuti- che nei pazienti con alto sospetto di embolia polmonare, per cui nello specifico del nostro ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3)60 Malattia tromboembolica e broncopneumopatia cronica ostruttiva paziente, visto che avevamo già intrapreso la terapia anticoagulante con fondaparinux a dose piena, avremmo potuto non eseguire la scintigrafia polmonare (poco diagnosti- ca) o l’ecocardiogramma (paziente stabile emodinamicamente) in attesa di effettua- re l’esame gold standard, cioè l’angio-TC il giorno successivo. In questo caso gli esa- mi effettuati sono sicuri e privi di rischi, al massimo possono sovraccaricare il lavoro di singoli specialisti o di divisioni ospedaliere, ma in altri casi l’eccessiva prescrizione ed esecuzione di esami potrebbe comportare potenzialmente dei rischi. Per definire la probabilità pre-test di malattia trombo- embolica polmonare è possibile utilizzare alcune tabelle di rischio come ad esempio lo score di Wells o, meglio ancora nel caso del malato broncopneumopatico, il Geneva score o il Geneva modificato (Tabella I e Tabella II). Nello specifico, nello studio di Tillie-Leblond e colleghi [19], utilizzando lo score di Ginevra soprattutto tre elemen- ti clinici paiono correlati nei pazienti con BPCO con lo sviluppo di EP: precedente storia di neoplasia maligna; y storia di TVP o EP; y riduzione della PaCO y 2 > 5 mm Hg. dIsClosure L’Autrice dichiara di non avere conflitti di interesse di natura finanziaria. Variabile Punteggio Fattori predisponenti Età > 65 anni +1 Precedente TEV +3 Chirurgia o frattura nel mese precedente +2 Neoplasia attiva +2 sintomi Dolore unilaterale all’arto inferiore +3 Emottisi +2 segni clinici Frequenza cardiaca 75-94 bpm y ≥ 65 bpm y +3 +5 Dolore alla palpazione venosa degli arti inferiori o edema unilaterale +4 risultati 0-3: bassa probabilità di PE (8%) y 4-10: media probabilità di PE (28%) y ≥ 11: alta probabilità di PE (74%) y tabella II Revised Geneva Score ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3) 61 R. Re BIBlIogrAFIA Dalen JE. Pulmonary embolism: what have we learned since Virchow? Natural history, 1. phatophysiology and diagnosis. Chest 2002; 122: 1440-56 Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M. Acute pulmonary embolism: clinical outcomes in the 2. International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER). Lancet 1999; 353: 1386-9 Alikhan R, Peters F, Wilmott R, Cohen AT. Fatal pulmonary embolism in hospitalized patients: 3. a necropsy review. J Clin Pathol 2004; 57: 1254-7 Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, Heit JA, Samana CM, Lassen MR et al. Prevention of 4. venous tromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8 th Edition). Chest 2008; 133: 381S-453S Gussoni G, Campanini M, Silingardi M, Scannapieco G, Mazzone A, Magni G et al; GEMINI 5. Study Group. In-hospital symptomatic venous thromboembolism and antithrombotic prophylaxis in Internal Medicine. Findings from a multicenter, prospective study. Thromb Haemost 2009;101: 893-901 Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, Arcelus JI, Bergqvist D, Brecht JG et al; VTE Impact 6. Assessment Group in Europe (VITAE) . Venous thromboembolism (VTE) in Europe.The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost 2007; 98: 756-64 Dobesh PP. Economic burden of venous thromboembolism in hospitalized patients. 7. Pharmacotherapy 2009; 29: 943-53 Rizkallah J, Man P, Sin D. Prevalence of pulmonary embolism in acute exacerbations of COPD. 8. A systematic review and meta-analysis. Chest 2009; 135: 786-93 National Institutes of Health, National Heart Lung and Blood Institute. Global Iniziative for 9. chronic Obstructive Lung Disease: Global strategy for Diagnosis; Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Bethesda, MD: NIH, 2007 Shetty R, Seddighzadeh A, Piazza G, Goldhaber SZ. Chronic obstructive pulmonary disease 10. and deep vein thrombosis: a prevalent combination. J Thromb Thrombolysis 2008; 26: 35-40 Mitchell RS, Walker SH, Silvers GW, Dart G, Maisel JC. The causes of death in chronic airway 11. obstruction. I. The unreliability of death certificates and routine autopsies. Am Rev Respir Dis 1968; 98: 601-10 Schonhofer B, Kohler D. Prevalence of deep-vein thrombosis of the leg in patients with acute 12. exacerbation of Chronic Obstrucitve Pulmonary Disease. Respiration 1998; 65: 173-7 The PIOPED Investigators.Value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism 13. results of the prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis. JAMA 1990; 263: 2753-9 Hartmann IJ, Hagen PJ, Melissant CF, Postmus PE, Prins MH. Diagnosing acute pulmonary 14. embolism: effect of chronic obstructive pulmonary disease on the performance of D-dimer testing, ventilation/perfusion scintigraphy, spiral computed tomographic angiography, and conventional angiography. ANTELOPE Study Group. Advances in New Technologies Evaluating the Localization of Pulmonary Embolism. Am J Respir Critic Care Med 2000; 162: 2232-7 Stein PD, Fowler SE, Goodman LR, Gottschalk A, Hales CA, Hull RD et al; PIOPED 15. II Investigators. PIOPED II Investigators. Multidetector computed tomography for acute pulmonary embolism. N Engl J Med 2006; 354: 2317-27 Fraser RS, Colman N, Müller NL, Paré PD. Diagnosis of diseases of the chest. 16. JAMA 2000; 283: 2850 Gupta A. Acute pulmonary embolism: diagnosis with M.R.A. 17. Radiology 1999; 210: 353 Carson JL, Terrin ML, Duff A, Kelley MA. Patients With COPD Pulmonary Embolism and 18. Mortality in patients with COPD. Chest 1996; 110: 1212-9 Tillie-Leblond I, Marquette CH, Perez T, Scherpereel A, Zanetti C, Tonnel AB et al. Pulmonary 19. embolism in patients with unexplained exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: prevalence and risk factors. Ann Intern Med 2006; 144: 390-6