©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3) Clinical Management Issues 63 Laura Massarelli 1, Valerio Tomaselli 2, Carlo Bussolino 1, Valter Saracco 1 recessiva, è stata identificata nel gene ICOS (CVID-Inducible T-cell Costimulator), che codifica per una proteina coinvolta nei mec- canismi di costimolazione T-B, e interessa circa il 2% delle diagnosi di CVI. Questa alterazione si manifesta con carenza di lin- fociti B periferici e una marcata riduzione o assenza di linfociti memoria, si associa frequentemente a malattie immunitarie e predispone per neoplasie. La più frequente mutazione, circa il 20% dei casi, è a carico del gene TNFRSF13B il quale codifica per una proteina detta TACI (Transmembrane Activator and CAML Interactor) che intera- gisce con CAML (Calcium Modulator and Cyclophilin Ligand Protein) ed è il recettore per una citochina detta b-lys (B-Lymphocytes Stimulator) o BAFF, stimolante i B-linfociti. IntroduzIone L’immunodeficienza comune variabile (CVI) è una malattia rara con prevalenza sti- mata in 1:50.000-1:200.000, un’incidenza di 1:75.000 nati vivi, e rappresenta circa il 30% di tutte le immunodeficienze primitive [1]. La CVI è caratterizzata da ipogammaglo- bulinemia da difetto di produzione anticor- pale da parte dei linfociti B secondaria a uno scarso sviluppo o a una difettosa risposta dei linfociti B agli stimoli da parte dei linfociti T. Numerosi studi hanno identificato un locus di suscettibilità nella regione degli antigeni di classe II-III del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC). Attualmente si conoscono 4 mutazioni genetiche associate alla CVI. La prima mutazione, autosomica uno “strano” caso di BPCo Abstract Common var iable immunode f icienc y (CVID) is a rar e s yndr ome, chara cte r iz ed by hypogammaglobulinemia and limited antibody responses due to either impaired B-lymphocyte development or B-cell responses to T-lymphocyte signals. CVID is frequently associated with bacterial infections, particularly against respiratory tract, that could determine a permanent organ damage (COPD, asthma), increased incidence of both autoimmune diseases and cancer, high prevalence of gastrointestinal inflammatory diseases (ulcerative colitis, Crohn’s disease, celiac disease), lymphoproliferative and granulomatous diseases. Given that the gastrointestinal tract is the largest lymphoid organ in the body, it’s not surprising that intestinal diseases are common in immunodeficiency. CVID is considered a congenital condition but it is usually diagnosed in adulthood. We describe the case of a 43-year-old man affected by recurrent infections of respiratory tract with CVID, celiac disease and type 1 diabetes. With the exclusion of gluten from the diet, patient achieved an improvement of serum level of immunoglobulins and a reduction of recurrent infections. This fact suggests that the interruption of the gluten stimulus could have a positive influence on the other diseases, improving the metabolic compensation and stabilizing the immune system. Keywords: common variable immunode f iciency, gast rointestinal disease, humoral immunodeficiency A “strange” case of COPD CMI 2010; 4(Suppl. 3): 63-66 1 Medicina interna A Osp. C. Massaia, Asti 2 Medicina interna B Osp. C. Massaia, Asti Corresponding author Dott.ssa Laura Massarelli Medicina interna A Osp. C. Massaia, c.so Dante 202 14100 Asti Tel. 0141.488301 massarelli@asl.at.it Caso clinico ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3)64 Uno “strano” caso di BPCO Quest’ultimo è un difetto autosomico do- minante e si associa a bassi livelli di IgA, malattie immunitarie e splenomegalia. Altri difetti sono stati individuati in mutazioni autosomiche recessive per il CD19 e per il TNFRSF13C [2-4]. Nel restante 75% circa dei soggetti studiati per CVI non è docu- mentabile nessun difetto genetico tra quelli noti. Per la diagnosi di CVI, che è imperniata sul deficit di IgA, IgG, IgM singolo o com- binato, è necessaria l’esclusione di cause se- condarie di ipogammaglobulinemie distinte per fasce di età (Tabella I) [5]. Tale primo screening deve essere seguito da due anni di osservazione con assenza di insorgenza di malattie mieloproliferative e persistenza di bassi livelli di immunoglobuli- ne; solo allora può essere formulata la diagnosi di certezza. Nei soggetti affetti da CVI, date le caratteristiche della patologia, è frequente la mancata risposta alle vaccinazioni (anti- Pneumococco, anti-Haemophilus, anti-HBV, anti-HAV, anti-tetanico e difterico) [6]. La CVI si associa a frequenti infezioni batteriche, specie a carico di alte e basse vie respiratorie che evolvono in danni d’organo permanenti, aumento dell’incidenza di malattie autoim- muni e neoplasie, alta prevalenza di malattie infiammatorie gastrointestinali (colite ul- cerosa, Crohn, celiachia), alta prevalenza di patologie polmonari (BPCO, asma). La CVI è considerata una condizione congenita ma è usualmente diagnosticata in età adulta. Il ritardo diagnostico è influenzato dalla con- siderazione che le infezioni ricorrenti siano fisiologicamente normali, o per le comorbilità (es. asma e BPCO) che mascherano il deficit immunitario, e ancora per bassi livelli di con- sapevolezza e conoscenza della patologia al di fuori del mondo immunologico. Il trattamento prevede la somministrazione periodica di IgG per via endovenosa o sottocutanea, alla dose di 400-600 mg/kg per 5 giorni al mese al solo scopo di prevenire le recidive infettive [7]. La malattia celiaca (MC) è un’intolleranza permanente al glutine, che sino a non molti anni fa era considerata una malattia rara. La diffusa sensibilizzazione per la celiachia e l’utilizzo di algoritmi diagnostici hanno com- portato, nell’arco di un decennio, un incre- mento della prevalenza fino a 1:100, svelan- done la maggiore diffusione. Nonostante ciò molti casi di MC sfuggono spesso alla dia- gnosi per la paucisintomaticità e/o presenza di sintomi vaghi e saltuari, contrapponendosi ai casi di MC, fortunatamente sempre più rari, con evidenza di malassorbimento, facil- mente diagnosticabili. È nota la correlazione tra MC e disordini autoimmunitari (diabete insulino-dipendente, tiroiditi). Il disordine è caratterizzato da infiammazione cronica del- la mucosa intestinale causata da un infiltrato infiammatorio cronico e atrofia dei villi. Tale infiammazione è mediata da risposte immu- nitarie innate e adattative. La risposta adat- tativa è causata da linfociti T CD4+ reattivi contro la gliadina, che riconoscono i peptidi ad essa correlati presentati dalle APC via MHC II. La gliadina può attivare anche una risposta innata dall’epitelio intestinale carat- terizzata da un aumento della produzione di IL15 enterocitaria. Questo stimolo attiva i linfociti intraepiteliali, trasformandoli in ci- totossici, con conseguente distruzione degli enterociti che esprimono l’antigene di classe IgA, prodotti da plasmacellule infiltranti la lamina propria dell’intestino. Tali linfociti T maturano direttamente dal tessuto linfoide intestinale (MALT). Il continuo insulto in- fiammatorio comporta un incremento con- siderevole di neoplasie (carcinoma esofageo, adenocarcinoma intestinale), oltre a malattie linfoproliferative come linfomi intestinali a cellule T [8]. La sintomatologia può es- sere classicamente intestinale, con diarrea, steatorrea, calo ponderale o manifestarsi con sintomi extraintestinali, come anemia sideropenica, osteoporosi precoce, aborti ri- correnti. La diagnosi si basa, oltre che sulla clinica, nella ricerca sierica di autoanticorpi antiendomisio (EMA) ma soprattutto anti- transglutaminasi (A-tTG). La ricerca di A- tTG sierici può risultare negativa in caso di deficit di IgA; pertanto il gold standard per la diagnosi è l’esame istologico della mucosa duodeno-digiunale, prelevata mediante biop- sia endoscopica, che mostra un caratteristico quadro caratterizzato dalla iperplasia delle cripte e appianamento dei villi. La terapia è fondata sulla dieta senza glutine (DSG). Con la dietoterapia si assiste alla normalizzazione dell’architettura intestinale e alla cessazione dei sintomi. Esistono infine evidenze circa l’effetto protettivo della DSG sull’incidenza età (anni) Cause secondarie di ipogammaglobulinemie ≤ 4 Severe immunodeficienze combinate, ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia, sindrome XLP, XLA, sindrome da iper IgM, sindromi mielodisplastiche, sindrome di Wiskott-Aldrich, fibrosi cistica, HIV 5-55 Deficit di immunoglobuline secondario a patologie intestinali e renali, effetti collaterali di farmaci (anticonvulsivanti, antireumatici) ≥ 56 Timoma, neoplasie linfoidi, deficit di immunoglobuline secondario a patologie intestinali e renali, effetti collaterali di farmaci (anticonvulsivanti, antireumatici) tabella I Principali diagnosi differenziali da escludere per confermare la presenza di CVI in pazienti affetti da infezioni ricorrenti distinti per età [5] XLA = X-Linked Agammaglobulinemie; XLP = X-Linked Limphoproliferative ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3) 65 L. Massarelli, V. Tomaselli, C. Bussolino, V. Saracco di patologie autoimmunitarie nei soggetti con MC [9]. CAso ClInICo Descriviamo il caso di un uomo di 43 anni, tabagista, affetto da diabete mellito di tipo 1 insulino-dipendente e arteriopatia obliteran- te degli arti inferiori, che ha subito numerosi ricoveri (circa 3-4/anno) negli ultimi 3 anni per infezioni polmonari (BPCO riacutizzate e polmoniti). Gli esami eseguiti negli ultimi quattro anni evidenziano: αyy 1 antitripsina nella norma; nel 2004 diagnosi (radiologia + istologia) y di fibrosi polmonare classificata come DIP (Desquamative Interstitial Pneumonia) re- gredita dopo trattamento specifico e conte- stuale screening autoimmunità (negativo); numerose TC torace con quadro di enfi- y sema centro-lobulare; ecocardiografia nella norma; y prove di funzionalità respiratoria (PFR) y con ostruzione moderata non reversibile e significativa riduzione della diffusione del CO. Nel corso di un ricovero per polmonite, avvenuto a gennaio 2007, vi è riscontro di deficit di IgG-IgM, con IgA nella norma. Circa un anno prima dell’ultimo ricovero si notano comparsa di calo ponderale e diar- rea cronica. Nel settembre 2008 è ricoverato nel nostro reparto per “BPCO riacutizzata”; nel corso di tale ricovero sono eseguiti di- versi esami tra cui dosaggio immunoglobu- line sieriche con conferma di doppio deficit umorale. Gli esiti di tali esami sono riassunti in Tabella II. Viene pertanto posta diagno- si di probabile immunodeficienza comune variabile (CVI) associata a morbo celiaco in BPCO riacutizzata ed enfisema centro- lobulare, in paziente con diabete mellito di tipo 1 e ipertensione arteriosa. Il paziente è trattato con antibiotici, steroi- di sistemici, broncodilatatori topici, IgG ev 30 g/die per 3 giorni e dieta priva di glutine. Dopo due mesi di follow-up si decide di non somministrare IgG mensili per costante ri- scontro di valori stabili delle immunoglobuli- ne ai limiti inferiori della norma. Ai controlli ambulatoriali mensili l’uomo risulta in di- screto benessere. A un anno non vi è nessuna evidenza di recidive infettive, risoluzione dei disturbi intestinali, nessun ricovero, ottimo controllo glicometabolico e pressorio con progressiva riduzione dei trattamenti farma- cologici. La rivalutazione polmonare, eseguita a 12 mesi, mostra HRCT (High Resolution Computed Tomography) invariata e spirome- tria invariata; una nuova biopsia endoscopica duodenale rileva istologia nella norma. dIsCussIone Il caso clinico esposto tratta di un soggetto affetto da più patologie a genesi immunita- ria (diabete di tipo 1, celiachia, CVI) stret- tamente correlate. Tutte patologie favorenti infezioni ricorrenti, in particolare polmo- nari. Numerosi studi dimostrano l’efficacia della terapia con IgG ev sul controllo delle infezioni polmonari e arresto del danno ad esse correlato valutato con controlli seriati di funzionalità respiratoria e HRCT pol- monare [10,11]. Con l’esclusione del glutine dalla dieta, si è ottenuto un miglioramento dei valori di Ig sieriche e l’assenza di ricorrenti episodi infet- tivi; tale circostanza suggerisce che l’interru- zione dello stimolo patologico determinato dal glutine abbia influenzato positivamente l’andamento delle altre patologie. Questa evenienza è supportata da recenti studi su- gli effetti della DSG, che induce normaliz- zazione dei valori sierici di IgA oltre che la scomparsa di autoanticorpi in patologie con- comitanti quali diabete insulino-dipendente e tireopatie [9]. In presenza di CVI sono fre- quenti sintomi gastrointestinali come diarrea cronica e malassorbimento; tale sintomato- logia è stata riportata nel 60% dei pazienti affetti da CVI, e si accompagna a combina- zioni di steatorrea, infezione da Giardia lam- blia, acloridria, test di Schilling patologico, oltre che ad alterazioni istologiche su biopsie intestinali [12]. In particolare le alterazioni istologiche intestinali in corso di CVI sem- brano sovrapponibili alle lesioni nella MC (iperplasia delle cripte e appianamento dei esami esiti IgG 4,82 g/l (vn = 8,4-16,6) IgM 0,32 g/l (vn = 0,52-2,3) IgA Nella norma Ab Antiendomisio positivi Ab anti-transglutaminasi 140 U/ml (vn = 0-8,0) Tipizzazione linfocitaria CD4, CD8, CD16 e CD20 Nella norma Assetto tiroideo Nella norma Gastroscopia con biopsia duodenale Positiva per atrofia marcata dei villi e iperplasia delle cripte come da malattia celiaca tabella II Esiti degli esami a cui è stato sottoposto il paziente all ’atto del ricovero ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(Suppl. 3)66 Uno “strano” caso di BPCO villi), ma a un’analisi immunoistochimica si differiscono per la tipologia dell’infiltrato lin- focitario con l’assenza di plasmacellule nella CVI che sono invece aumentate nella MC. Naturalmente, vista la diversa patogenesi, la DSG non apporta benefici clinici nei soggetti affetti da CVI. Nel caso in esame invece la DSG non solo ha indotto la remissione della sintomatologia della MC, ma all’apparenza ha influito anche sull’assetto umorale globale del paziente sottendendo una correlazione tra MC e CVI. Tale evenienza è riportata in let- teratura con casi aneddotici [13]. Gli Autori ipotizzano che l’interruzione dello stimolo irritativo cronico inferto dal glutine abbia influito positivamente sull’andamento cli- nico della CVI e anche sul diabete insulino- dipendente, grazie a un migliore compenso metabolico e alla stabilizzazione delle difese immunitarie. Il caso clinico presentato è uno spunto di discussione per ricercare patologie, che sono attualmente annoverate tra le ma- lattie rare, ma probabilmente sottostimate in quanto poco conosciute, o perché si ma- nifestano con sintomi aspecifici e comuni ad altre patologie più note. L’individuazione, l’adeguato trattamento e il follow-up dei soggetti affetti da CVI permetterebbe un mi- glioramento della qualità di vita degli stessi, con minore ricorso a ospedalizzazioni, oltre che un ipotizzabile risparmio economico in termini di costi diretti e indiretti. dIsClosure Gli Autori dichiarano di non avere con- flitti di interesse di natura finanziaria. BIBlIogrAfIA Park MA, Li JT, Hagan JB, Maddox DE, Abraham RS. Common variable immunodeficiency: 1. a new look at an old disease. Lancet 2008; 372: 489-502 Salzer U, Grimbacher B. TACItly changing tunes: farewell to a yin and yang of BAFF receptor 2. and TACI in humoral immunity? New genetic defects in common variable immunodeficiency. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005; 5: 496-503 Zhang L, Radigan L, Salzer U, Behrens TW, Grimbacher B, Diaz G et al. Transmembrane 3. activator and calcium-modulating cyclophilin ligand interactor mutation in common variable immunodeficiency: clinical and immunologic outcomes in heterozygotes. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 1178-85 Warnatz K, Bossaller L, Salzer U, Skrabl-Baumgartner A, Schwinger W, van der Burg M et 4. al. Human ICOS deficiency abrogates the germinal centre reaction and provides a monogenic model for common variable immunodeficiency. Blood 2006; 107: 3045-52 Conley M, Notarangelo LD, Etzioni A. Diagnostic criteria for primary immunodeficiencies. 5. Representing PAGID (Pan-American Group for Immunodeficiency) and ESID (European Society for Immunodeficiencies). Clinical Immunology 1999; 93: 190-97 Geha R, Notarangelo LD, Casanova JL, Chapel H, Conley M, Fischer A et al. Primary 6. immunodeficiency diseases: an update from the International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 776-94 Chape H, Cunningham-Rundles C. Update in understanding common variable immunodeficiency 7. disorders (CVIDs) and the management of patients with these conditions. Br J Haematol 2009; 145: 709-27 Green PHR, Cellier C. Celiac disease. 8. N Engl J Med 2007; 357: 1731-43 Cosnes J, Cellier C, Viola S, Colombel JF, Michaud L, Sarles J et al. Incidence of autoimmune diseases 9. in celiac disease: protective effect of the gluten-free diet. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 753-8 de Gracia J, Vendrell M, Alvarez A, Pallisa E, Rodrigo MJ, de la Rosa D et al. Immunoglobulin 10. therapy to control lung damage in patients with common variable immunodeficiency. Int Immunopharmacol 2004; 4: 745-53 Busse PJ, Farzan S, Cunningham-Rundles C. Pulmonary complications of common variable 11. immunodeficiency. Ann Allery Asthma Immunol 2007; 98: 1-8 Agarwal S, Mayer L. Pathogenesis and treatment of gastrointestinal disease in antibody deficiency 12. syndromes. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: 658-64 Kallel-Sellami M, Laardhar L, Zitouni M, Makni S. Recurrent rhinithis and pulmonary infections 13. revealing celiac disease: case report. Rev Pneumol Clin 2008; 64: 27-9