145 Clinical Management Issues svariati fenotipi clinici [4,5]. A livello neu- rofisiologico, le strutture cerebrali interes- sate sono i gangli della base e la corteccia associativa. La quasi totalità degli studi di neuroimaging, infatti, ha rivelato una ridot- ta attività dei gangli della base in soggetti tourettici rispetto ai controlli sani. I risulta- ti sono stati confermati anche da studi sul metabolismo e sul flusso ematico cerebrale, i quali evidenziano, a livello dei gangli basali, un’alterazione del circuito dopaminergico cortico-striato-talamo-corticale, special- mente nei pressi delle porzioni del nucleo caudato dello striato ventrale, una delle re- gioni essenziali per l’espressione del com- portamento motorio [6]. TIC e sInToMaTologIa CorrelaTa Nonostante la ST sia stata a lungo consi- derata come entità nosologica rara, si calcola che lo 0,5-1% della popolazione pediatrica InTroduzIone La sindrome di Gilles de la Tourette – più brevemente sindrome di Tourette (ST) – è un disturbo cronico ed evolutivo caratte- rizzato da tic motori multipli, e da almeno un tic vocale, non necessariamente conco- mitanti, presenti per un periodo di tempo superiore a un anno [1]. I tic sono definiti come movimenti o vocalizzi rapidi, improv- visi, ricorrenti, non ritmici e stereotipati [2]. Il disturbo esordisce in età giovanile, prima dei 18 anni, con frequenza quasi quotidiana oppure intermittente, senza che si verifichi un periodo libero da tic superiore a 3 mesi consecutivi. L’eziologia della ST è complessa: le in- fluenze genetiche sono forti e rilevanti, accompagnate da ripetute infezioni strep- tococciche e da complicanze pre- e perina- tali che possono interessare il fenotipo [3]. Diverse varianti geniche sono state identi- ficate in pazienti affetti da ST, sollevando la possibilità che la sindrome comprenda Corresponding author Andrea E. Cavanna a.cavanna@ion.ucl.ac.uk gestione clinica abstract Tourette syndrome is a neurodevelopmental disorder characterised by the chronic presence of multiple motor tics (e.g. eye blinking, shoulder shrugging, etc.) and at least one vocal/phonic tic (e.g. grunting or sniffing). The clinical picture of patients with Tourette syndrome is often complicated by tic-related behavioural problems and associated psychopathology. The pathophysiology of Tourette syndrome is poorly understood, however converging evidence from neuroimaging studies suggests abnormalities within the fronto-striatal pathways. The pharmacological management of the tic symptoms focuses on the dopaminergic and noradrenergic pathways and aims to improve the health-related quality of life of patients. Keywords: Psychopathology; Pharmacological treatment; Tourette Syndrome; Tics Pharmacological treatment of tics in Gilles de la Tourette Syndrome CMI 2011; 5(4): 145-155 1 Michael Trimble Neuropsychiatry Research Group, University of Birmingham and BSMHFT, Birmingham, UK 2 Sobell Department of Motor Neuroscience and Movement Disorders, Institute of Neurology and University College London, UK Andrea E. Cavanna 1,2, Andrea Nani 1 Il trattamento farmacologico dei tic nella sindrome di gilles de la Tourette 146 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(4) Il trattamento farmacologico dei tic nella sindrome di Gilles de la Tourette in età scolare possa soddisfare gli attuali cri- teri diagnostici per questa patologia, in gradi diversi di severità [7]. Generalmente l’età media in cui si pre- sentano i primi sintomi motori della ST è compresa tra i 5-7 anni, mentre i tic vocali compaiono di norma intorno a 10 anni d’età. A proposito dei tic vocali, alcuni Autori sug- geriscono che sarebbe più corretto descriverli come tic fonici, in quanto non in tutti è spe- cificamente coinvolto l’uso delle corde vocali [7]. In generale, si possono identificare: tic motori semplici, che coinvolgono pre- y valentemente la muscolatura mimica del volto (quali l’ammiccamento, la rotazione degli occhi, la protrusione della lingua, le smorfie del viso, ecc.); tic motori complessi (quali gli atti di y saltare, di accovacciarsi, di aggiustarsi i vestiti); tic vocali (quali grugniti, colpi di tosse, y schiarirsi la voce, fischiare, ecc.). Nel corso della giornata i tic si presentano a ondate, e possono aggravarsi a seconda di situazioni di tensione e di circostanze stres- santi o dell’inattività, mentre, al contrario, la loro frequenza diminuisce con l’attività fisica e la concentrazione [2]. Anche con gli anni la loro intensità e cadenza oscillano incostantemente. È indicativo che gli stessi tic offrano un temporaneo sollievo a sensa- zioni soggettive di tensione e di disagio, o anche dette “tic sensitivi”, che li precedono. Tali sentori sono chiamati, nella letteratura di lingua inglese, premonitory urges e, carat- teristicamente, la maggioranza dei pazienti con ST dichiara di esserne affetta (80-90%) [8,9]. Sembra inoltre che la manifestazione di queste sensazioni premonitrici aumenti con l’età dei pazienti. Banaschewski e colla- boratori, intervistando 254 giovani affetti da ST, hanno riscontrato che il 24% degli inter- vistati tra 8 e 10 anni, il 34% degli intervistati tra 11 e 14 anni, e il 57% degli intervistati tra 15 e 19 anni d’età riportavano di perce- pire tali sensazioni [10]. Non è chiaro, tut- Criteri DSM-IV-TR per la diagnosi della sindrome di Gilles de la Tourette [1] Presenza, non necessariamente concomitante, di più tic motori e uno o più tic vocali1. I tic si manifestano più volte al giorno (solitamente in accessi), con frequenza quasi quo-2. tidiana oppure intermittente per più di un anno, durante il quale non si è verificato un periodo libero da tic superiore a 3 mesi consecutivi L’età di esordio è prima dei 18 anni3. Il disturbo non è dovuto agli effetti diretti dell ’assunzione di una sostanza (es. stimolanti) 4. o a una condizione medica generale (es. malattia di Huntington o encefalite postvirale) tavia, se questi fenomeni esistano in misura minore nei soggetti più giovani o se invece siano comunque presenti, ma non riportati perché i pazienti, a causa dell’età immatura, non sono ancora in grado di identificarli e/o descriverli appropriatamente. Diversi studi, tuttavia, suggeriscono che tali sensazioni diventino rilevanti intorno a 10 anni d’età [8] e che siano più frequenti di quanto ini- zialmente ci si aspettasse [11-15]. Inoltre le premonitory urges sono fenomeni spesso comuni a un’altra psicopatologia correlata e in certi casi concomitante alla ST: il disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) [16]. Alcuni Autori, pertanto, allo scopo di introdurre i tic sensitivi nella valutazione clinica dei pa- zienti, hanno proposto una scala psicome- trica (Premonitory Urge for Tics Scale) per la loro misurazione [17], anche in considera- zione del fatto che molti pazienti con ST descrivono la loro lotta contro le sensazioni premonitrici addirittura più prostrante dello sforzo di trattenere i tic veri e propri. I pa- zienti sono comunque in grado di estinguere i tic volontariamente per periodi di tempo variabili (secondi-minuti-ore), incrementan- do tuttavia la propria “tensione interna” che provoca un susseguente rebound [2]. Sono solitamente presenti anche sintomi tic-correlati. A questo proposito sono stati ampiamente riportati in letteratura la bal- buzie, l’ecolalia (la ripetizione di parole pro- nunciate da altri), la palilalia (la ripetizione di parole appena pronunciate), la paliprassia (la ripetizione di azioni appena compiute), la coprolalia (il proferimento di espressio- ni volgari e/o oscene) e la coproprassia (il compimento di gesti volgari e/o osceni). La coprolalia, che di solito insorge intorno ai 14 anni, è stata riportata approssimativa- mente in un terzo dei pazienti in ambito clinico. È tuttavia importante evidenziare che essa scende a percentuali più basse, non superiori al 10%, in campioni più ampi [7]. La coproprassia è riportata in un intervallo compreso tra 3% e 21% dei pazienti, men- 147 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(4) A. E. Cavanna, A. Nani tre gli ecofenomeni in un intervallo tra 11% e 40%. Anche la presenza di palilalie e di paliprassie è significativa, come frequenti sono altri sintomi correlati quali l’impulso a percuotere, spingere, stringere o toccare oggetti o persone o parti del proprio corpo [7]. Spesso si riscontrano comportamenti autolesivi, per lo più minori (onicofagia, tricotillomania, ecc.). Alcuni pazienti, inol- tre, riferiscono di provare attrazione verso oggetti pericolosi o potenzialmente dannosi (utensili taglienti, fonti di calore) [18]. Più comunemente, infine, sono stati descritti in pazienti con ST comportamenti antisociali, attività sessuale inappropriata, discontrollo degli impulsi e disturbi del sonno [19]. La natura neuropsichiatrica della ST è sintomatologicamente frastagliata e com- plessa, tanto più che la ST risulta spesso associata a patologie psichiatriche in comor- bilità, quali il DOC, il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (Attention Deficit and Hyperactivity Disorder, ADHD), i di- sturbi del tono dell’umore e di personalità. A tale proposito Packer [20] e Robertson [21] hanno suggerito di distinguere diver- si sottotipi nell’ambito della ST, ai fini di giungere a una caratterizzazione fenotipica più accurata. Si distingue così tra una for- ma pura di ST (pure Tourette syndrome), una forma completa di ST (full-blown Tourette syndrome) e una forma di ST “plus” (Tourette syndrome plus). La forma “pura” di ST sareb- be caratterizzata unicamente da tic motori e vocali. La forma completa di ST, invece, oltre i tic motori e vocali, contemplerebbe anche i fenomeni tic-correlati: ecolalia/prassia, pa- lilalia/prassia, coprolalia/prassia, ecc. A sua volta, la forma di ST “plus” comprenderebbe, oltre alle manifestazioni sintomatologiche delle due forme precedenti, uno o più di- sturbi psichiatrici associati: DOC, ADHD, depressione, ecc. sIndroMe dI ToureTTe e psICopaTologIa assoCIaTa Un ampio studio clinico multicentrico di Freeman e collaboratori, che ha considera- to un campione di 3.500 pazienti in tutto il mondo, ha mostrato che soltanto il 12% dei soggetti con ST non presenta psicopa- tologia concomitante [22]. La più comune comorbilità risulta essere l’ADHD, seguita da DOC e depressione. Indicativo è il fatto che la sintomatologia correlata ai tic, quale i disturbi del sonno, il discontrollo degli im- pulsi, la coprolalia e i comportamenti autole- sivi raggiungono livelli elevati unicamente in individui che presentano comorbilità, com- presi i disturbi di personalità [23]. disturbo da deficit di attenzione e iperattività L’ADHD è un disturbo psichiatrico di co- mune riscontro in età infantile. Le statistiche sulla presenza dell’ADHD nella popolazio- ne variano a seconda dei criteri diagnostici impiegati: 1-2% seguendo la definizione fornita dalla World Health Organization e 5-10% seguendo la definizione meno rigida dell’American Psychiatric Association [24]. L’esatta relazione tra ST e ADHD è complessa e continua a stimolare dibattiti. A riguardo sono state avanzate le seguenti ipotesi: una correlazione genetica delle due sin-1. dromi [25]: sebbene questa eventualità sia stata messa in discussione [26], è probabile che vi siano due tipologie di pazienti con ST e ADHD, una ove la presenza dell’ADHD è indipendente dalla ST e un’altra in cui l’ADHD è se- condario alla ST [27]; l’ADHD nella sua forma pura e l’ADHD 2. associato alla ST potrebbero essere en- tità fenomenologiche distinte [28], seb- bene la natura delle due manifestazioni e il loro rapporto non siano stati ancora chiariti. Ovviamente queste due ipotesi non sono mutualmente esclusive. I dati indicano che il 60-80% dei pazienti con ST manifesta anche l’ADHD [29,30]. I disturbi dell’attenzione e i fenomeni di iperattività normalmente pre- cedono l’insorgenza dei tic [31]. È stato sug- gerito, inoltre, che in pazienti con ST sono spesso i sintomi dell’ADHD a contribuire maggiormente ai disturbi comportamentali, alle difficoltà nelle prestazioni scolastiche e ai deficit riscontrati nelle funzioni esecutive [31]. Pertanto, nella valutazione clinica dei pazienti con ST e ADHD, riveste molta importanza l’individuazione dei sintomi più problematici, ai fini della scelta della strate- gia di trattamento [32]. disturbo ossessivo-compulsivo Come la ST, il DOC esordisce normal- mente in età giovanile [33]. Nello studio multicentrico di Freeman e colleghi sono stati riscontrati sintomi ossessivo-compulsivi nel 32% dei casi e DOC vero e proprio nel 148 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(4) Il trattamento farmacologico dei tic nella sindrome di Gilles de la Tourette 27% [22]. Diversi studi hanno evidenziato una percentuale compresa tra l’11% e l’80% di pazienti che presentavano sia la ST sia sintomi ossessivo-compulsivi o diagnosi di DOC [34]. Indicazioni circa l’associazione tra le due patologie si ricavano anche dalla rilevazione di un’elevata comorbilità inversa (presenza di tic in pazienti affetti da DOC) [35,36]. Inoltre, l’osservazione che spesso i parenti dei pazienti con ST manifestano sintomi ossessivo-compulsivi o DOC depo- ne a favore dell’associazione tra ST e DOC [37-39]. Infine, da tempo si è visto che la ST e il DOC condividono certe caratteristiche neurochimiche e neuroanatomiche [40]. In entrambe le patologie si ritrovano descrizioni di anomalie a livello della corteccia frontale e dei gangli della base. Specifiche alterazioni funzionali del corpo striato e di strutture del sistema limbico sembrano essere implicate nella generazione di tic motori e vocali (inte- ressando i circuiti dopaminergici e noradre- nergici) o di ossessioni e compulsioni (inte- ressando i circuiti serotoninergici) [41]. Nella ST i tic tendono a rispondere a sen- sazioni di disagio, riducendone lo sconfor- to; analogamente nel DOC le compulsioni spesso rispondono a un involontario proces- so mentale (l’ossessione), al fine di ridurre le sensazioni di malessere. In conseguenza di ciò, alcuni Autori hanno avanzato l’ipotesi che certi sintomi o comportamenti ossessi- vo-compulsivi rappresentino un’espressione fenotipica alternativa della ST [38,42]. disturbi del tono dell’umore e disturbi di personalità Lo studio di Freeman e collaboratori ha indicato che il 20% dei pazienti con ST pre- senta anche sintomi depressivi [22]. Sembra che la manifestazione di sintomi depressivi aumenti con l’età dei pazienti [43]. D’al- tronde, nei pazienti con ST la presenza di depressione sembra dipendere dal grado di severità e di durata dei tic, dalla presenza di ecofenomeni e di coprofenomeni, delle sen- sazioni premonitrici, del DOC, dell’ADHD, dei disturbi del sonno e dei comportamenti autolesivi [32]. Stante l’eziologia multifat- toriale dei sintomi depressivi, si ritiene che questi non abbiano una correlazione genetica con la ST, né che possano essere associati per se alla ST, come avviene per altre comorbilità (ADHD e DOC) [44]. I sintomi depressi- vi possono inoltre rappresentare un effetto collaterale dovuto all’assunzione di alcuni farmaci [7]. I disturbi di personalità sono relativamen- te comuni nei pazienti affetti da ST. In uno studio condotto su 102 pazienti, il 15% ha ricevuto una diagnosi di disturbo della per- sonalità applicando i criteri del DSM-IV [45]. Inoltre, la presenza di comorbilità è positivamente correlata alla manifestazione di tratti schizotipici. TraTTaMenTI farMaCologICI deI TIC nella sIndroMe dI ToureTTe È opportuno evidenziare che ad oggi sono pochi i trial clinici condotti su campioni sufficientemente numerosi da consentire di fissare linee guida evidence-based per la somministrazione di farmaci [46]. Premesso ciò, la scelta della terapia nei confronti di pa- zienti con ST è delicata fin dall’obiettivo che ci si vuole prefiggere: se sia, cioè, necessario dirigere l’intervento sui tic o se, al contrario, si preferisca intervenire in prima istanza sui comportamenti patologici associati, in con- siderazione del fatto che, in certi casi, i sin- tomi delle psicopatologie correlate possono avere conseguenze più severe per la qualità di vita del paziente [47,48]. La difficoltà a fornire indicazioni preci- se in merito al trattamento farmacologico della ST dipende dall’alta variabilità inte- rindividuale dei sintomi, dalle fluttuazioni con cui si presentano i tic e dalle condizioni psicopatologiche concomitanti, le quali pos- sono interferire con gli effetti della terapia farmacologica. Pertanto, al fine di decidere se un disturbo da tic debba essere trattato farmacologicamente, occorre tener conto dell’intensità, della frequenza, della com- plessità, dell’andamento temporale e della severità dei tic, avendo però presente che alla severità dei tic non sempre corrisponde un disagio elevato in termini soggettivi: al- cuni pazienti, infatti, possono sperimentare un disagio lieve o moderato a fronte di tic relativamente severi, mentre altri possono risultare psicologicamente provati in seguito alla presenza di tic di mite intensità [46]. La Tabella I propone alcune linee guida generali per la scelta del trattamento dei tic, associati o meno alla ST, con e senza comorbilità. Finora gli studi indicano che nessun far- maco ha la capacità di migliorare la sinto- matologia ticcosa in tutti i pazienti. La scel- ta del medico è pertanto volta a individuare la combinazione di agenti farmacologici più appropriata, tenendo conto dello spettro 149 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(4) A. E. Cavanna, A. Nani combinazione con propanololo o tetrabena- zina [58]. Una controindicazione che rende meno appetibile la terapia con clozapina è che questo farmaco può portare all’agranu- locitosi e a un aumento di peso più marcato rispetto agli altri antipsicotici atipici [59]. Altri studi in aperto hanno mostrato che sia olanzapina sia quetiapina possono ridur- re la gravità e la frequenza dei tic [60,61], a fronte di effetti collaterali quali l’aumento di peso e la sonnolenza. Olanzapina, inol- tre, può essere utile in terapie che mirino a ridurre anche i sintomi dell’ADHD e l’ag- gressività. A differenza dei precedenti antipsicotici atipici, aripiprazolo opera con un meccani- smo parzialmente agonista nei confronti dei recettori D2 della dopamina. Inoltre questo agente possiede un’azione specifica su mol- teplici recettori: è un antagonista del recet- tore serotoninergico 5-HT2A, un agonista parziale del 5-HT2C e ha una certa affinità per i recettori alfa-adrenergici [62]. Tra gli antipsicotici atipici, aripiprazolo è di più recente generazione ed è generalmente ben tollerato: infatti presenta moderati e tempo- ranei effetti collaterali, i più comuni dei quali sono l’insonnia, la spossatezza, la sonnolen- za, la nausea, la cefalea e l’irrequietezza [63]. Oltre a ciò, aripiprazolo ha il vantaggio di essere solo debolmente associato ad altri ef- fetti collaterali più severi, quali l’aumento di peso, l’iperprolattinemia e la sintomatologia extrapiramidale [64]. È stato inoltre ripor- tato in letteratura che aripiprazolo migliora la risposta terapeutica agli SSRI nei pazienti con forme severe di DOC [65]. altri agenti farmacologici Un ultimo cenno deve essere fatto ad agenti farmacologici con altri meccanismi d’azione utilizzati per il trattamento dei tic I disturbi di personalità sono relativamen- te comuni nei pazienti affetti da ST. In uno studio condotto su 102 pazienti, il 15% ha ricevuto una diagnosi di disturbo della per- sonalità applicando i criteri del DSM-IV [45]. Inoltre, la presenza di comorbilità è positivamente correlata alla manifestazione di tratti schizotipici. TraTTaMenTI farMaCologICI deI TIC nella sIndroMe dI ToureTTe È opportuno evidenziare che ad oggi sono pochi i trial clinici condotti su campioni sufficientemente numerosi da consentire di fissare linee guida evidence-based per la somministrazione di farmaci [46]. Premesso ciò, la scelta della terapia nei confronti di pa- zienti con ST è delicata fin dall’obiettivo che ci si vuole prefiggere: se sia, cioè, necessario dirigere l’intervento sui tic o se, al contrario, si preferisca intervenire in prima istanza sui comportamenti patologici associati, in con- siderazione del fatto che, in certi casi, i sin- tomi delle psicopatologie correlate possono avere conseguenze più severe per la qualità di vita del paziente [47,48]. La difficoltà a fornire indicazioni preci- se in merito al trattamento farmacologico della ST dipende dall’alta variabilità inte- rindividuale dei sintomi, dalle fluttuazioni con cui si presentano i tic e dalle condizioni psicopatologiche concomitanti, le quali pos- sono interferire con gli effetti della terapia farmacologica. Pertanto, al fine di decidere se un disturbo da tic debba essere trattato farmacologicamente, occorre tener conto dell’intensità, della frequenza, della com- plessità, dell’andamento temporale e della severità dei tic, avendo però presente che alla severità dei tic non sempre corrisponde un disagio elevato in termini soggettivi: al- cuni pazienti, infatti, possono sperimentare un disagio lieve o moderato a fronte di tic relativamente severi, mentre altri possono risultare psicologicamente provati in seguito alla presenza di tic di mite intensità [46]. La Tabella I propone alcune linee guida generali per la scelta del trattamento dei tic, associati o meno alla ST, con e senza comorbilità. Finora gli studi indicano che nessun far- maco ha la capacità di migliorare la sinto- matologia ticcosa in tutti i pazienti. La scel- ta del medico è pertanto volta a individuare la combinazione di agenti farmacologici più appropriata, tenendo conto dello spettro persistenza gravità Trattamento Transitorio Lieve Osservazione Moderato o severo Farmacoterapia e follow-up Cronico o presenza di sindrome di Tourette in assenza di comorbilità Lieve Interventi non farmacologici* Moderato o severo Farmacoterapia e interventi non farmacologici (potrebbe essere necessario ricorrere a un esperto) Cronico o presenza di sindrome di Tourette in presenza di comorbilità Ogni caso deve essere valutato e trattato individualmente (si raccomanda di ricorrere a un esperto) Tabella I. Schema terapeutico per il trattamento dei disturbi da tic * I trattamenti non farmacologici comprendono il sostegno psicologico del paziente e dei genitori, un’adeguata educazione e preparazione del personale scolastico, e la terapia comportamentale sintomatologico presentato dal singolo pa- ziente, delle controindicazioni e delle inte- razioni tra i diversi agenti [49]. I trattamen- ti farmacologici più comunemente utilizza- ti vengono presentati qui di seguito. neurolettici I neurolettici, come aloperidolo e pimo- zide, sono tra gli agenti dimostratisi più efficaci nel trattamento dei tic. Tali agenti operano bloccando i recettori di tipo 2 della dopamina. È stato appurato che maggiore è l’effetto antagonista del farmaco, maggiore è l’efficacia nel trattamento dei tic [46]. Tut- tavia è ben noto che i neurolettici alterano anche i circuiti colinergici, serotoninergici, istaminergici e alfa-adrenergici, conducendo a possibili effetti collaterali. Tra questi i più comuni sono l’aumento del peso corporeo e la sonnolenza, unitamente a iperprolattine- mia (associata ad amenorrea, galattorrea e gi- necomastia) e a sintomi extrapiramidali. Uno studio clinico randomizzato in doppio cieco ha mostrato che pimozide può essere efficace quanto aloperidolo e avere meno controin- dicazioni [50], tuttavia può portare a episodi di aritmia. L’ECG del paziente deve essere pertanto controllato periodicamente. antipsicotici atipici Gli antipsicotici atipici agiscono sui re- cettori D2 della dopamina in modo più se- lettivo. Rientrano in questa categoria rispe- ridone, clozapina, olanzapina, quetiapina e un agonista parziale, aripiprazolo. I risultati di alcuni studi in aperto sug- geriscono che risperidone abbia un’efficacia simile ad aloperidolo [51,52]. Tuttavia un altro studio in aperto ha valutato che a lun- go termine soltanto il 20-30% dei pazienti sarebbe in grado di tollerare la terapia con risperidone [53]. Questo agente causa co- munemente stanchezza e sonnolenza, nau- sea, vomito, disturbi del sonno, aumento di peso, labilità emotiva [54,55]. L’iperprolat- tinemia e la galattorrea possono verificarsi ad alte dosi [56]. Il vantaggio di risperidone è che, aumentando l’effetto degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotoni- na (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRI), può contribuire a migliorare alcuni sintomi ossessivo-compulsivi e i comporta- menti aggressivi [55]. Clozapina agisce più debolmente sui re- cettori D2 della dopamina. Nondimeno al- cuni studi in aperto riportano una riduzione dei tic in monosomministrazione [57] o in 150 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(4) Il trattamento farmacologico dei tic nella sindrome di Gilles de la Tourette da diversi anni, quali tetrabenazina e clo- nidina. Tetrabenazina agisce come antagonista e depletore della dopamina, bloccandone i recettori postsinaptici e riducendo le riserve presinaptiche di monoamine. Può portare a un senso di spossatezza, di sonnolenza, di nausea, a sintomi depressivi, a insonnia e, più raramente, al parkinsonismo. A basse dosi, però, può essere ben tollerata, anche a lungo termine. Alcune revisioni retrospettive della casistica clinica comprendente pazienti sottoposti in media a 2 anni di terapia con tetrabenazina hanno riportato migliora- menti [66] e benefici prolungati nell’80% dei casi [67]. Clonidina, uno dei principali farmaci in uso negli Stati Uniti, è un agonista alfa-2- adrenergico che inibisce il rilascio di no- radrenalina. Gli effetti negativi associati a questo agente comprendono sonnolenza, ipotensione, cefalea, capogiri, costipazione, nausea, secchezza del cavo orale e bradicar- dia. Nei pazienti con ST e ADHD cloni- dina ha mostrato effetti positivi [7], anche in combinazione con metilfenidato [68]. È stato tuttavia prospettato che, per ottenere benefici a seguito di somministrazione di clonidina, il paziente con tic debba protrarre la terapia per almeno 4-6 mesi [69]. In sintesi, vi è ancora una grande scarsità di studi che valutino la sicurezza e l’effica- cia nel lungo periodo dei diversi agenti psi- cofarmacologici. Con la sola eccezione dei neurolettici (aloperidolo e pimozide), gli studi clinici randomizzati in doppio cieco hanno largamente trascurato la popolazione di pazienti con ST. Per esempio, nel corso dell’ultimo decennio solamente risperidone tra gli antipsicotici atipici è stato oggetto di trial clinici metodologicamente rigorosi, con risultati nel complesso positivi. Per la (limi- tata) letteratura evidence-based si rimanda il lettore alla recente revisione Cochrane curata da Cavanna e colleghi [70]. Altri farmaci an- tipsicotici atipici (es. aripiprazolo) che hanno fornito risultati incoraggianti in termini di efficacia e tollerabilità negli studi in aperto sono ancora in attesa di una conferma da trial clinici randomizzati in doppio cieco. La scelta dei farmaci da utilizzare dipende, pertanto, dalle esperienze personali del cli- nico. Recentemente, i clinici della Europe- an Society for the Study of Tourette Syndrome (ESSTS) hanno prodotto delle linee guida basate sul consenso di esperti circa la terapia farmacologica della ST [71]. I risultati prin- cipali sono riassunti nella Tabella II. Gli Autori delle linee guida europee sot- tolineano la scarsità di dati basati sulle evi- denze e suggeriscono risperidone come far- maco di prima scelta per il trattamento dei tic (soprattutto in comorbilità con DOC). Nei casi resistenti, pimozide si è rivelata es- sere meglio tollerata di aloperidolo, mentre viene riconosciuto il potenziale terapeutico di aripiprazolo, in presenza di buona tolle- rabilità, in attesa di ulteriori conferme da trial clinici dedicati. Infine, clonidina viene indicata quale valida alternativa terapeutica, soprattutto nei pazienti con ADHD in co- morbilità. approCCI TerapeuTICI assoCIaTI al TraTTaMenTo farMaCologICo e refraTTarIeTà In aggiunta alla terapia farmacologica, e nel tentativo di potenziarne gli effetti, posso- no essere somministrati altri trattamenti per ridurre la frequenza e la severità dei tic. Tra questi vi sono la terapia comportamentale, l’impiego della tossina botulinica e la sti- molazione cerebrale profonda o Deep Brain Stimulation (DBS). Per quanto riguarda la terapia comporta- mentale, due tecniche si sono distinte negli ultimi anni per efficacia in casi selezionati: habit reversal training ed exposure and respon- se prevention. Entrambe le tecniche sono di tipo cognitivo-comportamentale e prevedo- no l’abituazione alle premonitory urges, tra- mite l’adozione di una competing response nel primo caso e tramite la soppressione forzata per tempi progressivamente più lunghi nel secondo caso. farmaco punteggio Risperidone 60 Clonidina 37 Aripiprazolo 33 Pimozide 32 Sulpiride 24 Tiapride 21 Aloperidolo 17 Tetrabenazina 9 Ziprasidone 6 Quetiapina 4 Tabella II. Raccomandazioni degli esperti (n = 22) della European Society for the Study of Tourette Syndrome (ESSTS) per il trattamento farmacologico dei tic in pazienti affetti dalla sindrome di Gilles de la Tourette [70]. A ciascun esperto è stato chiesto di indicare il farmaco di prima (4 punti), seconda (3 punti) e terza scelta (2 punti), e i farmaci di riserva (1 punto). A ogni farmaco è stato attribuito un punteggio totale, ottenuto sommando i punti ottenuti dalle preferenze espresse da ciascun esperto. Sono indicati solamente i farmaci che hanno ottenuto un punteggio superiore a 3 151 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(4) A. E. Cavanna, A. Nani Un ampio studio clinico randomizzato recentemente pubblicato ha fornito utili indicazioni circa l’efficacia dell’habit rever- sal training nell’ambito di un programma multidisciplinare di tipo psicoeducativo e cognitivo-comportamentale (CMIT, Com- prehensive Multidisciplinary Intervention for Tic disorders) [72]. L’impiego della tossina botulinica (botox) è attestato nel trattamento dei tic motori e vocali. La tossina riduce l’attività muscolare inibendo localmente il rilascio di acetilco- lina. Viene pertanto somministrata diretta- mente nel gruppo muscolare coinvolto nel tic motorio, o nei muscoli della laringe nel caso di tic vocali. Uno studio in doppio cieco ha riportato un miglioramento del 40% nel gruppo di pazienti trattati mediante tossina botulinica rispetto al gruppo placebo [73]. In riferimento ai tic vocali, la tossina botu- linica si è rivelata utile per ridurre sia la co- prolalia sia le premonitory urges [74]. In uno studio condotto su 70 pazienti (29 con età 10-16 anni e 41 con età 19-55 anni), valu- tati 15 giorni dopo l’iniezione della tossina e in seguito 4 volte nel corso dei 12 mesi successivi, ha mostrato un miglioramento dei tic vocali nel 94% dei casi, di cui il 41% libero da tic. La qualità di vita dei pazienti era migliorata e le premonitory urges si erano ridotte, senza che vi fossero seri effetti col- laterali, ad eccezione dell’ipofonia, riportata nell’84% dei casi [75]. La stimolazione cerebrale profonda (DBS) mediante elettrodi è una tecnica neurochi- rurgica reversibile, i cui bersagli più comuni, nel trattamento dei tic, sono i nuclei talamici centromediano/parafascicolare/ventro-orale, il globus pallidus-pars interna e il nucleus accumbens. In studi in aperto su casistiche limitate, la stimolazione dei nuclei talamici si è rivelata efficace sia nel trattamento de- gli aspetti comportamentali della ST sia nel controllo dei tic [76,77]. In studi analoghi, la DBS del globus pallidus ha prodotto buoni risultati nella riduzione dei tic motori e del loro controllo, e della severità dei sintomi psicopatologici [78]. La stimolazione del nu- cleus accumbens è risultata utile nel trattare pazienti con sintomi ossessivo-compulsivi e disturbo d’ansia [79]. Complessivamente, la DBS può ridurre la frequenza e la severità dei tic motori e vocali, i comportamenti au- tolesivi, ossessivo-compulsivi e l’impulsività. La tollerabilità di questa tecnica invasiva nei pazienti con ST, tuttavia, è legata in gran parte al feedback sensoriale e ai disturbi comportamentali associati. In letteratura si è osservato, infatti, un caso importante di aumento di comportamenti compulsivi dopo il trattamento [77]. Ciò suggerisce che è opportuno prestare grande attenzione nel valutare, soprattutto dal punto di vista psi- cologico, le caratteristiche dei pazienti da sottoporre alla DBS. Tale tecnica dovrebbe perciò essere utilizzata come una misura aggiuntiva rispetto alle terapie farmacologi- che, nei casi di maggiore invalidità e disagio sociale; oppure nei casi in cui vi sia o sia su- bentrata refrattarietà agli stessi trattamenti farmacologici. In merito a quest’ultimo punto, una defi- nizione di “paziente refrattario” risulta molto importante ai fini di una corretta gestione terapeutica della ST. Tuttavia, non si è an- cora formato un consenso unanime su tale definizione. In questo lavoro, pertanto, fare- mo riferimento alla definizione proposta da Porta e colleghi [80], secondo i quali sono refrattari i pazienti che: hanno mostrato un’inadeguata risposta y clinica o effetti collaterali tali da rendere necessaria la sospensione del trattamento se trattati con almeno due delle seguenti categorie di farmaci: antipsicotici tipici e atipici, depletori delle catecolamine, SSRI, tossina botulinica; non hanno mostrato miglioramenti cli- y nici dopo 6-12 mesi di terapia compor- tamentale. Pertanto, i criteri principali utilizzati per la definizione di “paziente refrattario” sono una scarsa risposta al trattamento farmaco- logico oppure la presenza di effetti collaterali non tollerabili, e privi di miglioramento in seguito a una terapia conservativa di almeno 6 mesi. Pazienti di questo tipo, e con impair- ment sociale elevato, possono essere possibili candidati per l’intervento di DBS. ConClusIonI A proposito della ST, il celebre neurop- sicologo Aleksandr Lurija scrisse in una lettera a Oliver Sacks: «La comprensione di una tale sindrome amplierà necessaria- mente, e di molto, la nostra comprensio- ne della natura umana in generale. Non conosco alcun’altra sindrome che abbia un interesse paragonabile» [81]. La ST è chiaramente una patologia complessa e affascinante, entità nosografica di confine tra neurologia e psichiatria, tra disturbo del movimento e psicopatologia. Qualora i tic o i sintomi comportamentali tic-correlati ri- 152 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(4) Il trattamento farmacologico dei tic nella sindrome di Gilles de la Tourette sultino invalidanti (soprattutto in termini di impatto sulla qualità di vita salute-correlata [82]), è opportuno impostare un intervento terapeutico. In molti casi l’uso accorto e in- formato dei trattamenti neuropsicofarma- cologici può dare buoni risultati, qualora accompagnato da un adeguato supporto psicosociale ed, eventualmente, dall’asso- ciazione con una terapia comportamentale di comprovata efficacia come l’habit rever- sal training. dIsClosure Gli Autori dichiarano di non avere conflit- ti di interesse di natura finanziaria in merito ai temi trattati nel presente articolo. BIBlIografIa American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual on Mental Disorders (41. th edn, text revision) (DSM-IV-TR). Washington, DC: APA, 2000 Robertson MM, Cavanna AE. Tourette syndrome: the facts. Oxford: Oxford University Press, 2. 2008 Robertson MM. Tourette’s syndrome. In: Skuse D (a cura di). Child Psychiatry IV. 3. Psychiatry 2005; 4: 92-7 Keen-Kim D, Freimer NB. Genetics and epidemiology of Tourette’s syndrome. 4. J Child Neurol 2006; 21: 665-71 Abelson JF, Kwan KY, O’Roak BJ, Baek DY, Stillman AA, Morgan TM, et al. 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