157 Clinical Management Issues ortostatismo (160/120 mmHg). Venivano ri- scontrati soffi bilaterali a livello delle arterie femorali superficiali, iliache, renali e dell’aor- ta addominale, oltre a un soffio proto-meso- sistolico d’intensità 2/6 da rigurgito mitra- lico con click proto-meso-sistolico puntale e un soffio eiettivo aortico. La radiografia del torace e l’ECG documentavano segni di ipertrofia ventricolare sinistra. Gli indici di funzionalità renale, la sodiemia e la potassie- Caso ClInICo Il paziente, maschio di 34 anni, operaio, fumatore (20 sigarette al giorno), giungeva all’osservazione per ipertensione arteriosa non controllata da circa 2 anni nonostante fosse in terapia con felodipina e clonidina. In anamnesi veniva riferita una diagnosi clinica e istologica di glomerulonefrite da IgA, posta alcuni anni prima dopo recidivan- ti episodi di macro/microematuria. All’eco- grafia renale di follow-up veniva segnalata ectasia calicopielica sinistra in assenza di calcoli. Il paziente riferiva alvo e diuresi re- golari e dichiarava di assumere regolarmen- te la terapia; diceva anche di non assumere altri farmaci che potessero alterare i valori pressori e che i valori pressori erano eleva- ti anche alle rilevazioni domiciliari, il che ci consentiva di escludere un’ipertensione da “camice bianco” anche senza effettuare un monitoraggio pressorio delle 24 ore e un’ipertensione pseudo-resistente. Alla visita, i valori pressori erano elevati sia in clinostatismo (170/110 mmHg) sia in Perché descriviamo questo caso L’ipertensione secondaria ha una bassa prevalenza e la ricerca di cause di iper- tensione secondaria tra tutti gli ipertesi comporta costi elevati e rischi non tra- scurabili, connessi all ’esecuzione dei vari accertamenti. In questo articolo vengono delineate le caratteristiche cliniche e gli elementi di sospetto di ipertensione secon- daria, che devono guidare il medico nella scelta del work up diagnostico ottimale Corresponding author Prof. Andrea Semplicini Medicina Interna 1 Ospedale SS. Giovanni e Paolo Campo SS. Giovanni e Paolo Castello 6777 – 30122 Venezia Tel. 041 5294360(1) Fax 041 5294651 andrea.semplicini@ulss12.ve.it andrea.semplicini@unipd.it Caso clinico abstract The case of a 34-year-old patient with uncontrolled hypertension is described in this article, together with the diagnostic path followed in order to make the diagnosis, that finally reveals an arteriovenous fistula due to an old kidney biopsy. Uncontrolled or resistant hypertension may be caused by unrecognized secondary hypertension: we revise the clinical and laboratory criteria for selecting hypertensive patients in whom to look for secondary hypertension through the most appropriate diagnostic work up. A synthesis of the main causes of secondary hypertension is also provided in the discussion. Keywords: Resistant hypertension; Secondary hypertension; Arterial hypertension Who should be screened for secondary causes of hypertension? CMI 2011; 5(4): 157-164 1 UOC Medicina Interna 1, Ospedale SS. Giovanni e Paolo, ULSS 12 Veneziana, Venezia, e Dipartimento di Medicina, Università degli Studi di Padova Andrea Semplicini 1, Chiara Sandonà 1, Federica Stella 1, Tommaso Grandi 1 In caso di ipertensione, quando andare sino in fondo con gli accertamenti? 158 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(4) In caso di ipertensione, quando andare sino in fondo con gli accertamenti? mia erano nella norma. L’esame delle urine evidenziava una proteinuria di 0,30 g/l con rari eritrociti nel sedimento. Veniva pertanto associato un diuretico tiazidico a basso do- saggio (idroclorotiazide 12,5 mg al giorno) per alcune settimane, che risultava inefficace a migliorare il controllo pressorio. La resistenza alla terapia incoraggiava a cercare una possibile ipertensione seconda- ria. L’iter diagnostico ha previsto il dosag- gio dell’attività reninica plasmatica (PRA) e dell’aldosteronemia nel sangue periferico, di base e dopo stimolazione con captopril (50 mg per os), nel sospetto di iperaldoste- ronismo. I risultati hanno dimostrato un quadro di iperaldosteronismo secondario, con va- lori di renina elevati sia di base (9 ng/ml/h; vn 0,3-3,0 ng/ml/h) sia dopo stimolazione (15,1 ng/ml/h; vn < 12 ng/ml/h) e livelli di aldosteronemia al di sopra della soglia al ba- sale (196 pg/ml; vn < 160) e ulteriormente stimolati dalla somministrazione di captopril (525 pg/ml). L’ecografia renale riscontrava numerose formazioni anecogene tortuose nel rene si- nistro che al doppler venivano interpretate come vasi venosi ectasici con dilatazione della vena renale omolaterale. La scintigrafia renale sequenziale evidenziava un deficit perfusorio a livello del rene sinistro, con ral- lentato deflusso del radiofarmaco dai calici e dal bacinetto. Dato il forte sospetto di una patologia nefrovascolare (profilo biochimico da iperaldosteronismo secondario, alterazio- ni vascolari al doppler, ipoperfusione renale alla scintigrafia), il paziente è stato sottopo- sto ad arteriografia renale che ha mostrato una biforcazione precoce dell’arteria renale sinistra in un’arteria segmentale craniale al- lungata e ipertrofica, che alimentava una fistola artero-venosa ad alta portata. Il rene omolaterale risultava ipoperfuso nel suo polo superiore (Figura 1). Il quadro clinico e strumentale suggeriva, quindi, che la resistenza dell’ipertensione alla terapia farmacologica fosse causata da ipoperfusione renale generata dalla fistola ar- tero-venosa, con attivazione permanente del sistema renina-angiotensina-aldosterone. L’origine della fistola renale artero-venosa era verosimilmente da ricercarsi nella biopsia renale cui il paziente era stato sottoposto in passato per micro/macroematuria. Si tratta di una complicanza relativamente frequente, in quanto complica il 9-15% circa di tutte le biopsie renali [1-3]. Le fistole post-bioptiche sono per la maggior parte clinicamente si- lenti e si risolvono spontaneamente nell’arco di uno o due anni, mentre le fistole sinto- matiche, come nel caso in questione, sono ormai rare. Queste ultime si presentano con ematuria, iper/ipotensione o scompenso car- diaco ad alta gittata. Un’altra complicanza post-bioptica causa di ipertensione secon- daria è il cosiddetto Page kidney, nel quale l’ischemia renale è dovuta a un ematoma sottocapsulare che comprime il parenchima renale [4-6]. Il trattamento definitivo delle fistole ar- tero-venose sintomatiche è l’embolizzazione selettiva dei vasi affetti mediante tecniche di radiologia interventistica che permettono l’occlusione dei vasi lesionati, preservando il parenchima renale sano; dopo il trattamento i segni e i sintomi della malattia scompaiono completamente. La nefrectomia, parziale o totale, rimane, tuttavia, l’unica opzione nei casi di sanguinamento severo, acuto o non controllabile [7-9]. Come primo approccio terapeutico si è tentata, quindi, l’embolizzazione con spira- li che, tuttavia, hanno superato il versante arterioso, andandosi a localizzare una, la maggiore, a livello del sinus renale, l’altra, la minore, in un ramo arterioso di V ordi- ne del lobo medio polmonare. Pertanto si è deciso di procedere con la terapia chirur- Figura 1. Arteriografia renale che mostra una biforcazione anomala dell ’arteria renale sinistra che alimenta una fistola artero- venosa ad alta portata. Il rene sinistro risulta ipoperfuso a livello del polo superiore 159 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(4) A. Semplicini, C. Sandonà, F. Stella, T. Grandi da parte dei pazienti stessi. Va detto, inoltre, che questi pazienti non presentano segni di danno d’organo o sintomi suggestivi di un’ipertensione cronica. Le caratteristiche che possono predire un difficile controllo pressorio includono: alti valori pressori basali (in particolare i valori sistolici), presenza di ipertrofia ventricolare sinistra, età avanzata, obesità, razza afro- americana, patologie renali croniche e dia- bete. Altri fattori di rischio sono reversibili, quali lo stile di vita, la dieta ricca di sodio, la ridotta attività fisica, l’abuso di alcol e so- prattutto i regimi terapeutici non adeguati. Infatti molti farmaci possono provocare un rialzo dei valori pressori; tra questi sono da tenere presenti i farmaci psicostimolanti, simpaticomimetici, FANS, i corticosteroi- di, gli estroprogestinici, l’eritropoietina, i farmaci vasodilatatori (che comportano ri- tenzione di sodio), certi antidepressivi, gli inibitori della calcineurina (ciclosporina e tacrolimus), alcuni prodotti naturali come la liquirizia e componenti di preparati d’er- boristeria quale l’efedra. Una volta escluse le cause sopra riportate di ipertensione pseudo-resistente, dobbiamo considerare la possibilità che alla base del cattivo controllo pressorio ci possa essere un’ipertensione secondaria. Infatti le caratteristiche obiettive che ci possono indirizzare verso una possibile iper- tensione secondaria sono: Raccomandazioni nel paziente iperteso che non risponde alla terapia antipertensiva Verificare la compliance alla terapia y Escludere la pseudoresistenza y Effettuare un work up diagnostico mirato nei pazienti con iper- y tensione resistente, considerando con attenzione gli elementi clinici e laboratoristici di sospetto che fanno ipotizzare una particolare forma di ipertensione secondaria e non indistintamente in tutti gli ipertesi gica mediante resezione del polo superiore del rene sinistro con legatura e resezione del ramo polare arterioso superiore. Dopo tale procedura chirurgica il paziente ha mantenuto un ottimo controllo pressorio mediante terapia con ACE-inibitore e cal- cioantagonista. La diagnosi clinica del caso in esame è, pertanto, «fistola artero-venosa renale post-bioptica persistente con ipertensione arteriosa secondaria di tipo nefrovascolare, trattata con embolizzazione e nefrectomia polare, in paziente con pregressa glomeru- lonefrite da IgA». DIsCussIone Il medico, di fronte a un paziente con ipertensione arteriosa non controllata dalla terapia, come nel caso descritto, dovrebbe domandarsi se tale ipertensione è resistente, se è secondaria e quale sia l’approccio dia- gnostico e terapeutico ottimale. Per “ipertensione resistente” si intende un’ipertensione arteriosa che rimane co- stantemente al di sopra di valori di norma nonostante l’utilizzo contemporaneo e a dosi piene di almeno tre farmaci antipertensivi di classi diverse, tra le quali un diuretico. Anche i pazienti con valori pressori nei li- miti che assumono quattro o più farmaci anti-ipertensivi sono da considerarsi come affetti da ipertensione resistente. Sebbene i pazienti con ipertensione resistente possa- no avere valori elevati di pressione sistolica e diastolica, l’ipertensione sistolica isolata è la forma più comune. Ipertensione “resistente o refrattaria” non è sinonimo di “ipertensione non controllata”. Altre cause di ipertensione non controllata sono i regimi terapeutici non adeguati e la pseudo-resistenza. Il termine “pseudo-resi- stenza” fa riferimento a un’ipertensione non controllata che sembra resistente alla terapia, ma che è in realtà attribuibile ad altri fattori. I più comuni sono: la non corretta misura- zione pressoria (ad esempio per l’utilizzo di un bracciale troppo piccolo/grande), la ri- dotta compliance alla terapia, l’interferenza farmacologica, l’assunzione di farmaci che aumentano la pressione arteriosa e l’iper- tensione da camice bianco. Quest’ultima, presente nel 20-30% dei pazienti, può esse- re esclusa mediante monitoraggio pressorio indiretto delle 24 ore [10] o con la dimo- strazione che la pressione arteriosa è elevata anche a un’accurata misurazione a domicilio Le domande che il medico dovrebbe porre a se stesso o al paziente nel caso in esame La terapia prescritta è appropriata? y Il paziente assume regolarmente tutta la terapia prescritta? y Ha un’ipertensione resistente? y È un’ipertensione secondaria? y Vista la precedente diagnosi di malattia renale, l ’ipertensione nel y paziente in esame è di origine renale? Renoparenchimale o reno- vascolare? 160 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(4) In caso di ipertensione, quando andare sino in fondo con gli accertamenti? ipertensione grave o resistente; y un improvviso incremento dei valori pres- y sori al di sopra di un valore precedente stabile, soprattutto negli anziani; l’insorgenza di ipertensione in un pazien- y te al di sotto dei 30 anni, non obeso, non afro-americano, senza storia familiare o altri fattori di rischio per ipertensione; ipertensione insorta prima della pubertà; y l’assenza di un ritmo circadiano presso- y rio. Altri elementi di sospetto per ipertensione secondaria sono riportati nella Tabella I. Il caso descritto non è certo una delle più comuni forme di ipertensione secondaria (Tabella II), che sono l’iperaldosteronismo primitivo, la stenosi dell’arteria renale, le pa- tologie croniche renali, il diabete mellito e la sindrome da apnee notturne. Cause meno comuni includono il feocromocitoma, la sin- drome di Cushing e la coartazione aortica. Il work up diagnostico di primo livello per le varie forme di ipertensione secondaria è riportato in Tabella III, dove sono elencati anche gli esami di secondo livello che si deb- Caratteristiche della sindrome di Cushing (strie rubre, gibbo, facies lunare, ecchimosi, ecc.) Stigmate cutanee della neurofibromatosi (feocromocitoma) Palpazione di un aumento volumetrico dei reni (rene policistico) Auscultazione di soffi addominali (ipertensione nefrovascolare) Auscultazione di soffi precordiali o toracici (coartazione aortica o malattia dell’aorta) Forte russamento e apnee notturne (OSAS) Ridotto e ritardato polso femorale e ridotta pressione femorale (coartazione aortica, malattia dell’aorta) Tabella I. Alcuni elementi clinici di sospetta ipertensione secondaria Ipertensione nefroparenchimale (rene policistico, nefropatie post-infettive, post- ischemiche, malformative) Ipertensione nefrovascolare (stenosi aterosclerotica, displasia fibromuscolare) Feocromocitoma Iperaldosteronismo primitivo (iperplasia surrenalica, adenoma surrenalico, carcinoma surrenalico, iperaldosteronismo sensibile ai glucocorticoidi autosomico dominante) Sindrome di Cushing Sindrome delle apnee notturne Coartazione aortica Ipertensione iatrogena da farmaci Tabella II. Classificazione delle ipertensioni secondarie bono eseguire per confermare il sospetto sollevato da anamnesi, obiettività ed esami di primo livello. Iperaldosteronismo primitivo Nell’iperaldosteronismo primitivo si ha un’iperproduzione surrenalica dell’ormone mineralcorticoide aldosterone indipenden- te dall’attività del sistema renina-angio- tensina. La prevalenza tra i pazienti ipertesi è del 10% [11], ma sale al 15% tra i pazienti con ipertensione grave e al 20% tra quelli con ipertensione resistente [12]. Le cause più comuni sono l’iperaldosteronismo idiopatico bilaterale e l’adenoma surrenalico aldoste- rone-secernente; cause più rare di iperaldo- steronismo primitivo includono l’iperplasia unilaterale o l’iperplasia surrenalica primi- tiva, generate dall’iperplasia della zona glo- merulare di una singola ghiandola. L’iperaldosteronismo primitivo è forte- mente associato a danno d’organo e a un’ele- vata incidenza di eventi cardiovascolari, quali alterazioni della funzione ventricolare car- diaca, sia sistolica sia diastolica, insorgenza di fibrillazione atriale, microalbuminuria, aumento dell’incidenza di ictus ischemico ed emorragico, edema polmonare e infarto miocardico [13]. La presenza di un’ipopo- tassiemia è uno dei principali indizi della presenza di un iperaldosteronismo primitivo, sebbene più del 50% dei pazienti con dia- gnosi di malattia abbia valori di potassiemia nei limiti al momento della diagnosi. Secondo le recenti linee guida [10], i casi di ipertensione resistente sono candidati al test di screening per l’iperaldosteronismo primitivo. L’esame diagnostico di screening più affidabile è la valutazione del rappor- to aldosterone/attività reninica plasmatica (ARR): un valore superiore a 30, con aldo- sterone espresso in ng/ml e l’attività reninica plasmatica espressa in ng/ml/h, è un indizio particolarmente suggestivo di una secrezio- ne autonoma di aldosterone. Sono però ne- cessari altri test di conferma, tra cui il test di soppressione al fludrocortisone, il test da carico salino intravenoso o per os o il test al captopril. Quest’ultimo è il più economico, sicuro, tollerato e di facile esecuzione. Per l’alto numero di falsi positivi, è da riservare a quei pazienti a rischio di espansione volemi- ca. Tutti i pazienti con alterati valori di ARR dovrebbero essere sottoposti anche a una TAC surrenalica. Altri esami strumentali, quali la risonanza magnetica e la scintigrafia surrenale, sono meno specifici e sensibili. 161 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(4) A. Semplicini, C. Sandonà, F. Stella, T. Grandi ipertensione moderata-grave in pazienti y con episodi ricorrenti di edema polmonare acuto o di scompenso cardiaco inspiegato. L’edema polmonare acuto è più frequente nei pazienti con stenosi bilaterale. I fat- tori che contribuiscono allo scompenso cardiaco acuto sono l’aumento del post- carico dovuto all’ipertensione, il deficit di funzione diastolica causato dall’ipertrofia ventricolare sinistra e la ritenzione salina dovuta all’attivazione del sistema renina- angiotensina; reperto di un soffio sisto-diastolico addo- y minale monolaterale (specificità del 99%, ma sensibilità del 40% circa). A questi criteri è prudente aggiungere la sincope o grave ipotensione da prima dose di ACE-inibitore o sartano, inibitore del recettore AT1 dell’angiotensina II. In caso di sospetto di malattia nefrovascolare è indicata l’esecuzione di un ecocolordop- pler dell’arteria renale, esame laborioso ma che ha un’alta capacità diagnostica quando eseguito da personale esperto. Alternative sono rappresentate dall’arteriografia rena- le, dall’angio-RM, dell’angio-TAC e dalla scintigrafia renale [16]. sindrome delle apnee notturne È una patologia spesso misconosciuta assai comune tra la popolazione obesa maschile con sonnolenza diurna e forte russamento. Questi pazienti presentano ripetuti episodi bono eseguire per confermare il sospetto sollevato da anamnesi, obiettività ed esami di primo livello. Iperaldosteronismo primitivo Nell’iperaldosteronismo primitivo si ha un’iperproduzione surrenalica dell’ormone mineralcorticoide aldosterone indipenden- te dall’attività del sistema renina-angio- tensina. La prevalenza tra i pazienti ipertesi è del 10% [11], ma sale al 15% tra i pazienti con ipertensione grave e al 20% tra quelli con ipertensione resistente [12]. Le cause più comuni sono l’iperaldosteronismo idiopatico bilaterale e l’adenoma surrenalico aldoste- rone-secernente; cause più rare di iperaldo- steronismo primitivo includono l’iperplasia unilaterale o l’iperplasia surrenalica primi- tiva, generate dall’iperplasia della zona glo- merulare di una singola ghiandola. L’iperaldosteronismo primitivo è forte- mente associato a danno d’organo e a un’ele- vata incidenza di eventi cardiovascolari, quali alterazioni della funzione ventricolare car- diaca, sia sistolica sia diastolica, insorgenza di fibrillazione atriale, microalbuminuria, aumento dell’incidenza di ictus ischemico ed emorragico, edema polmonare e infarto miocardico [13]. La presenza di un’ipopo- tassiemia è uno dei principali indizi della presenza di un iperaldosteronismo primitivo, sebbene più del 50% dei pazienti con dia- gnosi di malattia abbia valori di potassiemia nei limiti al momento della diagnosi. Secondo le recenti linee guida [10], i casi di ipertensione resistente sono candidati al test di screening per l’iperaldosteronismo primitivo. L’esame diagnostico di screening più affidabile è la valutazione del rappor- to aldosterone/attività reninica plasmatica (ARR): un valore superiore a 30, con aldo- sterone espresso in ng/ml e l’attività reninica plasmatica espressa in ng/ml/h, è un indizio particolarmente suggestivo di una secrezio- ne autonoma di aldosterone. Sono però ne- cessari altri test di conferma, tra cui il test di soppressione al fludrocortisone, il test da carico salino intravenoso o per os o il test al captopril. Quest’ultimo è il più economico, sicuro, tollerato e di facile esecuzione. Per l’alto numero di falsi positivi, è da riservare a quei pazienti a rischio di espansione volemi- ca. Tutti i pazienti con alterati valori di ARR dovrebbero essere sottoposti anche a una TAC surrenalica. Altri esami strumentali, quali la risonanza magnetica e la scintigrafia surrenale, sono meno specifici e sensibili. Causa esami I livello esami II livello Ipertensione nefroparenchimale Ecografia renale, esame delle urine, creatininemia, proteinuria 24 ore Ipertensione nefrovascolare Creatininemia, potassiemia, potassiuria, ecodoppler renale-arterie renali, nefroangiofotoscintigrafia, TAC spirale Angiografia arteriosa Feocromocitoma Catecolamine plasmatiche e urinarie, metanefrine urinarie, stimolo con glucagone, soppressione con clonidina Ecografia addominale, TAC, RMN, scintigrafia con MIBG Iperaldosteronismo primitivo Potassiemia, potassiuria, aldosterone/ attività reninica plasmatica, attività reninica plasmatica e aldosterone prima e dopo captopril, soppressione con fludrocortisone TAC-RMN addominale, scintigrafia con colesterolo marcato, sampling venoso surrenalico Sindrome di Cushing Cortisolemia ore 8-18, cortisoluria 24 ore, test di soppressione con desametasone ACTH, TAC-RMN, scintigrafia con colesterolo marcato, TAC- RMN cerebrale Sindrome delle apnee notturne Polisonnografia Coartazione aortica Esame obiettivo, indice di Winsor TAC, arteriografia Iatrogena da farmaci Tabella III. Esami di I e II livello per la diagnosi di ipertensione secondaria ACTH = ormone adrenocorticotropo; MIBG = metaiodobenzilguanidina; RMN = risonanza magnetica nucleare Ipertensione nefrovascolare La stenosi dell’arteria renale è un reper- to non raro tra i pazienti con ipertensione resistente: molti studi riferiscono una fre- quenza tra il 12 e il 15%. Più del 90% del- le stenosi dell’arteria renale ha un’origine aterosclerotica, con un’incidenza maggiore tra fumatori, anziani, panvasculopatici [14]. Curiosamente, tale patologia è più frequente nei caucasici che negli afro-americani, nei quali i casi di ipertensione severa trovano più spesso un’origine essenziale. Nel 10% dei casi, specialmente tra le donne, la stenosi è causata da displasia fibromuscolare. Le linee guida del 2005 dell’American College of Car- diology/American Heart Association (ACC/ AHA) [15] suggeriscono che lo screening per la stenosi dell’arteria renale debba essere intrapreso in caso di: reperti indicativi di ipertensione secon- y daria; ipertensione severa insorta dopo i 55 y anni; un incremento acuto dei valori di creatinina y plasmatica dopo l’introduzione nella tera- pia di farmaci ACE-inibitori o inibitori del recettore per l’angiotensina II (sartani); ipertensione moderata-grave in pazienti y polivasculopatici; ipertensione moderata-grave in un pazien- y te con un’inspiegata atrofia renale o asim- metria delle dimensioni renali > 1,5 cm; 162 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(4) In caso di ipertensione, quando andare sino in fondo con gli accertamenti? di apnea durante la notte, causati dal collasso dei muscoli faringei e la conseguente tem- poranea ostruzione delle vie aeree. Il corteo sintomatologico è rappresentato inoltre da: ipertensione arteriosa, cefalea, astenia, deficit di concentrazione. L’apnea notturna sembra causare e mantenere l’ipertensione arterio- sa aumentando il tono del sistema nervoso simpatico generato dall’ipossiemia intermit- tente. Ai fini diagnostici è utile interrogare anche il compagno di letto. L’impiego della ventilazione meccanica a pressione positiva (CPAP) durante il sonno è in grado di di- minuire il tono adrenergico, migliorare la qualità del sonno, diminuire i valori pressori e ridurre il rischio cardiovascolare [17]. Lo studio polisonnografico rappresenta il gold standard diagnostico mentre la pulsossime- tria notturna è un esame di primo livello, a basso costo, con un’inferiore affidabilità diagnostica. Patologie renali parenchimali Queste patologie sono sia causa sia conse- guenza dell’ipertensione non controllata. Va- lori di creatininemia > 1,5 mg/dl sono forti indici prognostici negativi [18] relativamen- te al successo della terapia antipertensiva, a causa della ritenzione idrosalina e la conse- guente espansione del volume intravascolare. Va detto, però, che non sempre la creatini- nemia è una stima fedele della filtrazione glomerulare. Questo è il caso soprattutto dell’anziano con ridotte masse muscolari e che svolga una limitata attività fisica, per cui vi può essere una marcata decurtazione funzionale renale con un modesto aumento della creatininemia. Diabete mellito Diabete e ipertensione sono fortemen- te associati, in particolare nei pazienti con ipertensione resistente. Si suppone che l’insulino-resistenza possa contribuire di- rettamente allo sviluppo dell’ipertensione mediante stimolazione del tono simpatico, proliferazione delle cellule muscolari lisce e ritenzione idrosalina [19]. Feocromocitoma Il feocromocitoma rappresenta solo una minima porzione dei casi di ipertensione resistente secondaria. La prevalenza varia dallo 0,1% allo 0,6% tra i pazienti ipertesi e, anche se la prevalenza tra i casi di iper- tensione resistente è sconosciuta, bisogna sottolineare che il 95% dei casi di feocro- mocitoma si manifesta con ipertensione, di cui il 50% è resistente [20]. È da sospettare in ogni paziente iperteso che lamenti cefa- lea, palpitazioni e sudorazione, tipicamente occasionale; non tutti i feocromocitomi si manifestano con questi segni tipici, e per tale motivo si ha spesso un ritardo nella diagnosi. Inoltre, il feocromocitoma è caratterizzato da un aumento della variabilità della pressio- ne arteriosa causato dall’incostante rilascio di catecolamine in circolo; tale variabilità rappresenta un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare che si aggiunge all’iperten- sione stessa [21]. sindrome di Cushing All’origine della sindrome di Cushing vi è una sovrastimolazione da parte del cortisolo del recettore non selettivo per i mineralcorti- coidi, ma ulteriori fattori, quali la sindrome delle apnee notturne e l’insulino-resistenza, contribuiscono all’ipertensione. Il cortisolo è l’ormone maggiormente secreto nella sin- drome di Cushing e l’ipertensione è presente nel 70-85% dei pazienti affetti. In tali casi l’ipertensione è spesso resistente, a causa dell’attività vascolare del cortisolo; difatti i farmaci antipertensivi più comuni (inibitori del sistema renina-angiotensina, calcioanta- gonisti, inibitori del sistema adrenergico e diuretici) sono spesso inefficaci. I farmaci che hanno dato i migliori ri- sultati sono gli antagonisti del recettore per i mineralcorticoidi (come spironolattone e canrenoato di potassio); spesso, tuttavia, solo la rimozione chirurgica di un adenoma ipofisario ACTH-secernente per via trans- nasale o di un tumore che causa una pro- duzione ectopica di ACTH permettono un buon controllo pressorio. Il danno a livello degli organi bersaglio e l’aumento del rischio cardiovascolare nella sindrome di Cushing è molto più grave rispetto all’ipertensione primitiva, poiché la patologia in questione è spesso associata ad altri fattori di rischio car- diovascolari come la sindrome metabolica, il diabete mellito, l’obesità, la sindrome delle apnee notturne e le dislipidemie [22]. Coartazione aortica La coartazione dell’aorta è una delle cause principali di ipertensione dell’età pediatrica ma può interessare anche l’adulto. I reperti classici all’esame obiettivo sono il riscontro di ipertensione agli arti superiori, la dimi- nuzione o l’abolizione dei polsi femorali 163 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(4) A. Semplicini, C. Sandonà, F. Stella, T. Grandi (“ritardo brachio-femorale”) e una pressione bassa o non rilevabile agli arti inferiori. L’età del paziente, la sede dell’origine dell’arte- ria succlavia, e la severità della coartazione condizionano i reperti fisici. Ad esempio, se l’origine dell’arteria succlavia sinistra è im- mediatamente distale alla sede della coarta- zione, il polso brachiale sinistro sarà ridotto rispetto al destro e uguale a quello femorale. Secondo le ultime linee guida ACC/AHA [15] i pazienti ipertesi dovrebbero essere valutati relativamente alla coartazione aor- tica. Il primo approccio consta dell’esame dei polsi arteriosi periferici, valutando con- temporaneamente i polsi brachiali e femorali per confrontarne l’ampiezza; si raccoman- da inoltre la misurazione della pressione arteriosa agli arti superiori bilateralmente in posizione supina e degli arti inferiori in posizione prona. Infine, vanno ricordati l’ipertiroidismo e l’iperparatiroidismo primitivo, quest’ultimo suggerito dal riscontro di ipercalcemia, che possono essere all’origine di un’ipertensione resistente. ConClusIonI In conclusione, chi dovrebbe essere sotto- posto a screening per la ricerca di un’iper- tensione secondaria? Vista la bassa prevalenza dell’iperten- sione secondaria nella popolazione gene- rale non è utile sottoporre tutti i pazienti ipertesi indistintamente a uno screening completo. Bisogna piuttosto concentrare l’attenzione sui pazienti nei quali, per le caratteristiche anamnestiche, obiettive e di laboratorio, sia ipotizzabile l’esistenza di una particolare forma di ipertensione secondaria. Tra questi, in primo luogo i pazienti con ipertensione resistente, quan- do siano state escluse le cause di pseudo- resistenza. DIsClosure Gli Autori dichiarano di non avere conflit- ti di interesse di natura finanziaria in merito ai temi trattati nel presente articolo. BIBlIograFIa Tarif N, Dunne PM, Parachuru PR, Bakir AA. Life-threatening hematuria from an arteriovenous 1. fistula complicating an open renal biopsy. Nephron 1998; 80: 66-70 Schwarz A, Hiss M, Gwinner W, Becker T, Haller H, Keberle M. Course and relevance of 2. arteriovenous fistulas after renal transplant biopsies. Am J Transplant 2008; 8: 826-31 Jiang W, Wang H, Ma J, Han H. Arteriovenous fistula and pseudoaneurysm as complications 3. of renal biopsy treated with percutaneous intervention. 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