©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(2) 45 Clinical Management Issues Caso ClInICo La storia clinica di questa piccola paziente, una bambina di 2 mesi, nata da genitori ru- meni, residenti in Italia da circa 7 anni, inizia 10 giorni prima del ricovero presso il nostro reparto con la comparsa di un unico sinto- mo, il dolore alla mobilizzazione sia attiva che passiva associato a impotenza funziona- le dell’arto superiore sinistro. Dopo circa 7 giorni dall’esordio i genitori accompagnano la bambina in Pronto Soccorso, dove viene valutata per la prima volta. Le sue condizioni generali sono buone, è apiretica, si alimenta IntroduzIone La sifilide congenita è una malattia la cui incidenza si era progressivamente ridotta fino agli anni ’90, anche in relazione alle campagne di sensibilizzazione che hanno fatto seguito alla scoperta del virus HIV. Al- cuni studi hanno dimostrato che nell’ultimo decennio questa patologia sta riemergendo, a causa di vari fattori, fra cui una diminuzione di attenzione riguardo ai rapporti sessuali non protetti, una minore capacità di iden- tificazione da parte del personale medico e un aumento dei flussi migratori da Paesi ad alta incidenza. Questa forma morbosa, se non ricono- sciuta tempestivamente, causa delle sequele a lungo termine estremamente invalidanti, quindi la precocità di diagnosi e trattamento sono essenziali ai fini prognostici. Consi- derando la tendenza a riemergere di questa malattia e le difficoltà diagnostiche che pone, è importante riportare i fondamenti per la sua identificazione e gestione. Perché descriviamo questo caso Per porre l ’attenzione su una malattia che, dopo alcuni anni di declino, sta ri- emergendo. La sua diagnosi tempestiva è fondamentale per evitare conseguenze invalidanti per il paziente Corresponding author Dott. Piero Valentini pvalentini@rm.unicatt.it Caso clinico abstract This report describes a rare case of congenital syphilis in a two-month-old Romanian infant. Diagnosis was possible when the baby showed decrease in the left upper limb movements and a papular rash. Her father had been infected and transmitted the infection to the mother, who had two non-treponemal serological tests during pregnancy, both with negative results. Congenital syphilis was confirmed by serological tests and the newborn was successfully treated. A global overview on diagnosis and treatment of children with suspected congenital syphilis is presented. Keywords: congenital syphilis, syphilis management, syphilis treatment, sexually transmitted disease Congenital syphilis in a two-month-old infant CMI 2011; 5(2): 45-54 1 Istituto di Clinica Pediatrica, Università Cattolica del Sacro Cuore Daniele Serranti 1, Danilo Buonsenso 1, Piero Valentini 1 sifilide congenita in una bambina di due mesi ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(2)46 Sifilide congenita in una bambina di due mesi sea rimane oscura a causa dell’assenza di un evento traumatico a cui risalire. A tre giorni dalla prima valutazione della bambina compare febbre elevata (39° C ret- tali): la bambina viene condotta nuovamente in Pronto Soccorso dove, oltre all’impotenza funzionale del braccio sinistro, l’esame obiet- tivo permette di evidenziare a livello cuta- neo la presenza di lesioni papulari di circa 1-2 cm di diametro, disseminate e presenti anche a livello palmo-plantare, di colorito roseo, non raggruppate e in differenti stadi evolutivi (alcune in fase di desquamazio- ne). A livello addominale vengono inoltre rilevati epatomegalia marcata (margine inferiore epatico all’ombelicale trasversa) e splenomegalia. La comparsa del rash induce la raccolta di un’approfondita anamnesi, dalla quale emerge che il padre, circa 7 mesi prima del- la nascita della bambina, aveva presentato la comparsa di una lesione rotondeggiante a livello del solco balano-prepuziale, risul- tata essere di origine luetica a seguito degli esami sierologici specifici eseguiti (Veneral Disease Research Laboratory – VDRL posi- tivo, Treponema pallidum Hemagglutination Test – TPHA positivo, IgG e IgM specifiche positive). A seguito di ciò anche la madre era stata sottoposta alla ricerca di anticorpi anti- Treponema mediante immunofluorescenza al 7° mese di gravidanza, con esito negativo; negativo era risultato anche il VDRL ese- guito al momento del parto, nonostante, nel frattempo, fossero comparse lesioni cutanee da riferire a sifilodermi. Sulla base dei suddetti dati anamnestici, la bambina viene sottoposta all’esecuzione di un test emocromocitometrico con formula leucocitaria, alla misurazione degli indici di flogosi (proteina C reattiva) e dei valori ematochimici e infine alla valutazione del profilo sierologico per sifilide. L’emocromo dimostra la presenza di una marcata piastri- adeguatamente e non presenta alcun rilievo patologico all’esame obiettivo ad eccezione dell’impossibilità di muovere l’arto, che ap- pare inerte, con il gomito esteso e in posi- zione addotta, lungo il tronco. Il riflesso di Moro è asimmetrico e la capacità di muovere la mano è conservata. La madre non riferisce pregressi traumi e non sono presenti ecchi- mosi, né segni di alcun tipo a livello della cute del distretto interessato. Viene ipotizzata una possibile eziologia traumatica: una radiografia dell’arto superio- re di sinistra mette in evidenza un’irregola- rità del terzo medio della clavicola, classifi- cata come infrazione. L’arto della bambina viene immobilizzato con una fasciatura in adduzione del braccio e flessione a 90° del gomito, anch’esso addotto. Fin qui il caso si presenta come una pro- blematica di pertinenza prettamente orto- pedica anche se la natura della lesione os- risultati Valori normali emocromo Globuli rossi 3,24 x 106/mm3 4,20-5,40 x 106/mm3 Emoglobina 10,4 g/dl 12,0-16,0 g/dl Ematocrito 29,3% 37,0-47,0% Piastrine 57,4 x 103/mm3 130-400 x 103/mm3 Globuli bianchi 11,4 x 103/mm3 4,00-10,00 x 103/mm3 Formula leucocitaria Neutrofili 2,42 x 103/mm3 (21,2%) 2,0-7,5 x 103/mm3 (55,0-70,0%) Linfociti 7,53 x 103/mm3 (66,0%) 1,5-3,5 x 103/mm3 (20,0-35,0%) Monociti 1,26 x 103/mm3 (11,1%) 0,2-0,6 x 103/mm3 (2,0-8,0%) Eosinofili 0,08 x 103/mm3 (0,7%) 0,05-0,4 x 103/mm3 (1,0-4,0%) Basofili 0,11 x 103/mm3 (1,0%) 0,0-0,1 x 103/mm3 (0,1-1,0%) esami ematochimici Azotemia 5 mg/dl 15-50 mg/dl Creatinina 0,4 mg/dl 0,6-1,3 mg/dl AST 76 U/l 2-50 U/l ALT 41 U/l 2-50 U/l Gamma-GT 83 U/l 3-50 U/l tabella I Principali esami di laboratorio eseguiti prima dell ’inizio della terapia ALT = alanina aminotrasferasi; AST = aspartato aminotrasferasi; gamma-GT = gamma- glutamil-transpeptidasi Indagine esito Pre-terapia Post-terapia VDRL su sangue 1/64 1/8 TPHA su sangue 1/5.120 1/5.120 FTA-ABS su sangue +++ (fortemente positivo) +++ (fortemente positivo) IgM specifiche su sangue Positive - TPHA su liquor Negativo - FTA-ABS su liquor Negativo - IgM specifiche su liquor Negative - tabella II Esiti degli esami sierologici per sifilide eseguiti prima e dopo l ’inizio della terapia antibiotica; i test non treponemici correlano con l ’attività della malattia e con la risposta alla terapia; la riduzione dei valori quantitativi del titolo VDRL dopo la somministrazione di penicillina permette di attestarne l ’efficacia contro Treponema FTA-ABS = Fluorescent Treponemal Antibody - Absorptiontest; TPHA = Treponema pallidum Hemagglutination Assay; VDRL = Venereal Disease Research Laboratory ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(2) 47 D. Serranti, D. Buonsenso, P. Valentini dIsCussIone Valutazione della madre con sospetta sifilide in gravidanza Tutte le donne dovrebbero effettuare un test di screening all’inizio della gravidanza al fine di identificare la presenza di un’infe- zione attiva che potrebbe essere trasmessa al feto. Lo screening iniziale si effettua tramite test non treponemici (VDRL o RPR – Ra- pid Plasma Reagin), che andrebbero ripetuti alla fine della gravidanza, immediatamente prima del parto, per escludere un’acquisi- zione tardiva dell’infezione [1]. Questi test correlano con l’attività della malattia e con la risposta alla terapia, quindi sono anche un importante parametro da valutare prima e dopo la somministrazione di penicillina [2]. In alcuni Paesi i test non treponemici sono stati sostituiti dal dosaggio immuno- enzimatico delle IgG e IgM specifiche per Treponema pallidum. Nel caso da noi riportato il test di scre- ening materno è risultato negativo in due occasioni, al 7° mese di gravidanza e subito prima del parto, e probabilmente si è trattato di un risultato falsamente negativo. Infatti, un test non treponemico negati- vo permette generalmente di escludere il contatto del batterio con l’ospite, anche se, quando il test viene effettuato su campioni con elevate concentrazioni di Treponema o di anticorpi anti-Treponema, si può avere una reazione falsamente negativa, definita “effetto prozona”. Risultati falsi negativi si hanno in una bassa percentuale dei casi, ma si possono osservare anche in caso di sifili- de primaria recentemente acquisita, nella sifilide latente e nella sifilide congenita in fase tardiva [3]. Reazioni falsamente positive, invece, si possono verificare nelle donne in gravidanza e in caso di infezioni virali, linfoma, tuberco- losi, malaria, endocardite, malattie del siste- ma connettivo o errori di laboratorio [2]. Così, la positività del VDRL o del RPR test deve essere confermata da successivi test treponemici. Questi test si positivizzano subito dopo l’infezione e rimangono gene- ralmente positivi per tutta la vita, anche a seguito di una terapia efficace. Se, quindi, il TPHA o gli altri test treponemici risultano persistentemente negativi, si può conside- rare il risultato del test non treponemico falsamente positivo, altrimenti il reperto è compatibile con un’infezione sifilitica (Fi- gura 1). nopenia (piastrine = 57.400/mm3), mentre la proteina C reattiva risulta essere lievemente aumentata (3,60 con un range di normalità compreso tra 0,00 e 1,00). Dal punto di vi- sta dei parametri ematochimici si evidenzia un lieve aumento sia dell’aspartato amino- trasferasi (AST) sia della gamma-glutamil- transpeptidasi (gamma-GT). I risultati degli esami sono indicati in Tabella I. Il test non treponemico VDRL dà esito positivo, come peraltro i test treponemici TPHA, FTA-ABS (Fluorescent Treponemal Antibody-Absorption) ed ELISA (Enzyme- Linked Immuno Sorbent Assay). Viene anche eseguita una radiografia dell’arto superiore sinistro, che dimostra epifisiolisi dell’omero distale. Confermato il sospetto di sifilide con- genita, la piccola viene sottoposta a ra- chicentesi per valutare anche l’eventuale coinvolgimento del sistema nervoso cen- trale (SNC). Poiché i risultati (Tabella II) permettono di escludere tale coinvolgi- mento, si decide di instaurare una terapia antibiotica specifica a base di penicillina G acquosa cristallina al dosaggio di 150.000 U/kg/die per via endovenosa suddivisa in 3 dosi giornaliere. Inoltre viene eseguito anche un esame ra- diografico completo dello scheletro al fine di identificare la presenza di altri focolai di osteocondrite o periostite, oltre all’area di epifisiolisi dell’omero distale di sinistra, che esclude la presenza di altre lesioni. Ai successivi controlli sierologici si osserva una riduzione progressiva dei valori quan- titativi dei test non treponemici, indicativa dell’efficacia della terapia. Domande da porsi di fronte a questo caso Quali sono le cause di un rash con queste y caratteristiche in un lattante? È un eventualità così rara trovarsi di y fronte a un caso di sifilide congenita? Come si dirime il sospetto di un’infezione y congenita da Treponema pallidum? Come vanno interpretate le sierologie di y una donna in gravidanza e del suo neo- nato in relazione al sospetto di lue? La madre è stata correttamente valu- y tata? Che cosa si sarebbe dovuto fare? y Qual è il giusto regime terapeutico per y un paziente pediatrico con sifilide con- genita? ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(2)48 Sifilide congenita in una bambina di due mesi quindi l’uso di questi farmaci comporta il successivo trattamento del bambino alla nascita. Infine, è essenziale che vengano trattati anche i partner al fine di evitare le reinfezioni [7]. Manifestazioni cliniche della sifilide congenita Le manifestazioni cliniche della sifilide congenita possono essere distinte in preco- ci (si verificano durante i primi due anni di vita, Tabella III) e tardive (compaiono gra- dualmente durante i primi due decenni di vita, Tabella IV ). I segni e i sintomi precoci sono simili a quelli delle forme di sifilide secondaria dell’adulto e insorgono nell’arco di set- timane o mesi. Spesso il primo sintomo a comparire è la rinite persistente, che si osserva nel 4-22% dei neonati infetti [8]. Sintomi non specifici includono epato- megalia (51-56% dei casi) splenomegalia (49%) e linfadenopatia generalizzata (32%). Di fondamentale importanza nell’indurre il sospetto diagnostico è il rash che classi- camente si presenta con caratteristiche le- sioni vescicolo-bollose o maculo-papulari, che interessano tutta la superficie corporea compresi i palmi delle mani e le piante dei piedi (35-44%) [9,10]. Le lesioni possono presentarsi in stadi evolutivi variabili, non tendono alla confluenza e vanno incontro a desquamazione. Inoltre è possibile osser- vare anche lesioni di tipo condilomatoso (Condyloma lata). Dal punto di vista labo- Le madri che presentano un quadro siero- logico di questo tipo devono essere trattate con penicillina, come d’altronde vengono trattati i pazienti non in gravidanza, al do- saggio appropriato per lo stadio della ma- lattia prima delle ultime 4 settimane di gra- vidanza, al fine di impedire la trasmissione materno-fetale dell’infezione [4]. In caso di allergia della madre alla penicil- lina occorre intraprendere una desensibiliz- zazione [5], dato che trattamenti alternativi non sono risultati efficaci. Infatti azitromi- cina, utilizzata nell’adulto come alternativa, non è raccomandata nella donna gravida, a causa della scarsa capacità di penetrare la placenta [6]. Inoltre, sono stati osservati ceppi di Treponema resistenti ai macrolidi, Figura 1 Interpretazione dei test sierologici materni FTA-ABS = Fluorescent Treponemal Antibody Absorption test; RPR = Rapid Plasma Reagin test; TPHA = Treponema pallidum Hemagglutination Assay; TPPA = Treponema pallidum Particle Agglutination test; VDRL = Venereal Disease Research Laboratory Vdrl o rPr qualitativo all’inizio della gravidanza NegativoPositivo Infezione esclusa. È consigliato ripetere il test non treponemico al momento del parto Confermare il risultato con TPHA o TPPA o FTA-ABS NegativoPositivo Confermare il risultato ripetendo test non treponemico quantitativo Risultato dello screening falso positivo Precoci (entro i primi 2 anni di vita) Paziente asintomatico y Osteocondrite, periostite (con pseudoparalisi di Parrot) y Corizza, rinite emorragica y Condyloma lata y Lesioni bollose, rash plantare/palmare y Chiazze mucose y Epatomegalia, splenomegalia y Ittero y Idrope fetale non immune y Linfoadenopatia generalizzata y Segni a livello del SNC; aumento cellularità e proteine del LCS y Anemia emolitica, CID, trombocitopenia y Polmonite y Sindrome nefrosica y Ritardo di crescita intrauterina y tabella III Manifestazioni cliniche precoci di sifilide congenita CID = coagulazione intravascolare disseminata; LCS = liquido cerebro- spinale; SNC = sistema nervoso centrale ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(2) 49 D. Serranti, D. Buonsenso, P. Valentini soltanto all’immobilizzazione dell’arto, sen- za approfondire l’anamnesi su altre possibili cause della lesione osservata. La diagnosi differenziale di una lesione ossea da sifilide congenita va posta con le fratture dell’arto superiore e con le lesioni del plesso brachiale di tipo Erb-Duchenne, dovute all’esecuzione di manovre ostetriche a causa di un disimpegno difficile della spalla. In questo caso, però, l’arto è immobile e ad- dotto lungo il tronco fin dalla nascita. Inol- tre, anche un’osteomielite acuta dell’omero si presenta con pseudoparalisi e dolore alla mobilizzazione passiva, ma la presenza di febbre e i reperti radiografici indirizzano la diagnosi. La comparsa del rash, la concomitante epato-splenomegalia e i dati anamnestici hanno indotto all’esecuzione dei test siero- logici specifici per Treponema pallidum. Gestione del neonato con sospetta sifilide congenita I sintomi della sifilide congenita sono spesso subdoli e aspecifici; inoltre più del 60% dei neonati affetti è asintomatico alla nascita [15]. Così, i figli di madre con so- spetta sifilide in gravidanza devono essere sempre valutati, prima della dimissione. Presentiamo qui un elenco delle situazioni in cui è necessario avviare una valutazione complessiva del neonato per sospetto di si- filide congenita: il neonato è sintomatico; y si è verificato un aumento di almeno y quattro volte del titolo non treponemico materno; ratoristico si possono riscontrare anemia e piastrinopenia, quest’ultima spesso associa- ta a sequestro splenico. Inoltre è frequente l’innalzamento delle transaminasi e delle gamma-GT, a volte accompagnato da ittero. Non è infrequente anche un interessamento renale con sindrome nefrosica. Per quanto riguarda le manifestazioni radiografiche, queste comprendono localiz- zazioni multiple di osteocondrite a livello di polsi, gomiti, ginocchia e caviglie, e di periostite delle ossa lunghe. L’osteocondrite è estremamente dolorosa ed è responsabile sia dell’estrema irritabilità del paziente sia dell’impotenza funzionale del distretto inte- ressato (“pseudo-paralisi di Parrot”) [11]. Le manifestazioni tardive della sifilide congenita sono espressione dell’infiamma- zione cronica che affligge i distretti interes- sati e si manifestano principalmente durante la pubertà [12]. Innanzitutto, la periostite cronica porta alla deformazione e all’ispessimento osseo, con formazione delle bozze frontali, ispes- simento del terzo sternale della clavicola, deformazione della tibia “a sciabola” e una convessità del margine mediale della scapola. Si possono presentare lesioni dentarie, come i “denti di Hutchinson” (incisivi con forma cilindrica e intaccatura a mezzaluna), e de- pressione della radice del naso, che assume un aspetto “a sella” [13]. A livello articolare si può verificare una sinovite, unilaterale o bilaterale, con tume- fazione, più frequentemente a livello de- gli arti inferiori, definita “articolazione di Clutton”. L’interessamento del SNC si può pre- sentare sottoforma di paresi giovanile o di tabe giovanile (mielo-meningoradicolite che interessa i cordoni posteriori del mi- dollo spinale, con disturbi della sensibilità, atassia, assenza di riflessi, crisi dolorose, disturbi sfinterici, atrofia ottica e miosi), anche se sono manifestazioni abbastanza rare [14]. Infine è possibile riscontrare anche la presenza di una cheratite interstiziale e una progressiva ipoacusia neurosensoriale che, associate alle anomalie dentarie, configurano la “triade di Hutchinson”. Nel nostro caso la prima manifestazione dell’infezione congenita è stata la pseudo- paralisi di Parrot, comparsa all’inizio del secondo mese di vita, a livello dell’arto su- periore di sinistra. In prima battuta questo reperto è stato classificato come l’esito di un evento traumatico, tanto che si è proceduto tabella IV Manifestazioni cliniche tardive di sifilide congenita tardive (dopo i 2 anni di vita) Sporgenza ossea della fronte (fronte olimpica) y Ispessimento uni-bilaterale del terzo prossimale della clavicola (segno di y Higoumenaki) Tibia a sciabola y Convessità del margine mediale della scapola (scapola scafoide) y Incisivi superiori a botte con intaccatura a semiluna (denti di Hutchinson) y Molari inferiori con superficie masticatoria piccola e cuspidi in eccesso (molari y moriformi) Carie ripetute y Naso a sella (depressione della radice nasale) y Ragadi periorifiziali y Paresi giovanile y Tabe giovanile y Cheratite interstiziale uni-bilaterale y Sordità neurosensoriale uni-bilaterale y Sinovite uni-bilaterale del ginocchio (articolazione di Clutton) y Gomme luetiche dei tessuti molli y ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(2)50 Sifilide congenita in una bambina di due mesi toria l’esecuzione dei test treponemici, né la ricerca delle IgM specifiche per Treponema pallidum. Può essere utile esaminare la pla- centa e il cordone ombelicale tramite l’uso di anticorpi fluorescenti specifici e dimostrare la presenza della spirocheta su materiale pro- veniente da lesioni sospette o campioni di fluidi corporei (es. secrezione nasale) tramite la microscopia in campo oscuro [16]. I test non treponemici eseguiti sul bam- bino devono essere effettuati con la stessa metodica di quelli materni al fine di poter ef- fettuare un confronto dei valori ottenuti, per differenziare una reale infezione dal semplice passaggio degli anticorpi materni da madre a feto tramite la placenta [17]. Abbiamo realizzato una flow-chart, ba- sata sulle linee guida fornite dai Centers for Disease Control and Prevention – CDC [18], la madre non ha effettuato trattamento o y ha assunto terapia non adeguata; la madre ha una scarsa documentazione y sierologica; la madre è stata trattata con antibiotici y diversi dalla penicillina; la madre è stata trattata adeguatamente, y ma non si è verificato un decremento del valore quantitativo del test non trepone- mico; il trattamento materno è stato effettuato y meno di un mese prima del parto. È necessario effettuare test sierologici non treponemici quantitativi (VDRL o RPR) sul siero del neonato, perché il sangue ottenuto dal cordone ombelicale può essere conta- minato da quello materno, producendo un risultato falsamente positivo. Non è obbliga- Figura 2 Valutazione del neonato con sospetta sifilide congenita. Modificata da [18] ABR = Auditory Brainstem Response; CSF = liquor cefalo- rachidiano; RPR = Rapid Plasma Reagin test; VDRL = Venereal Disease Research Laboratory neonato figlio di madre con sospetta sifilide in gravidanza Test VDRL o RPR positivo Test VDRL o RPR negativo Esame fisico del bambino patologico y Il valore del test in termini quantitativi y almeno 4 volte superiore a quello materno Un risultato positivo per la ricerca di y T. pallidum sui fluidi corporei Esame fisico del bambino normale e valore del test in termini quantitativi 4 volte inferiore a quello materno scenario 1 Neonato con infezione y confermata o altamente probabile scenario 2 Madre non trattata y Madre trattata y inadeguatamente Madre con y insufficiente documentazione Madre trattata con y antibiotici diversi dalla penicillina Madre trattata < 4 y settimane dal parto scenario 3 Madre trattata y adeguatamente durante la gravidanza, prima delle ultime 4 settimane di gestazione, con dosaggio appropriato per l’epoca gestazionale S Senza evidenza di y reinfezione o ricaduta (aumento di quattro volte del titolo non treponemico) scenario 4 Madre trattata y adeguatamente Titoli non treponemici y bassi e stabili durante la gravidanza e il parto (VDRL < 1:2; RPR < 1:4) Valutazione del CSF y con test VDRL, conta cellulare e proteine Emocromo, con conta y piastrinica e formula leucocitaria Radiografie dello y scheletro, valutazione della funzionalità epatica, ecografia del cranio, valutazione oftalmologica e ABR Valutazione del CSF y con test VDRL, conta cellulare e proteine Emocromo con conta y piastrinica Radiografie delle ossa y lunghe Non sono richieste y ulteriori valutazioni ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(2) 51 D. Serranti, D. Buonsenso, P. Valentini G procaina, penicillina G benzatina). Que- sto è l’unico trattamento la cui efficacia nei pazienti affetti da sifilide congenita sia sta- ta comprovata. In Tabella V sono indicati i diversi tipi di regime terapeutico a seconda del profilo clinico e sierologico del neonato affetto [20]. Tutti i neonati che presentano una positi- vità al test non treponemico (o le cui madri presentavano positività al parto) dovrebbe- ro essere seguiti attentamente tramite un follow-up basato sulla valutazione clinica e sierologica. Generalmente viene eseguito un test non treponemico ogni 2-3 mesi fino a che il test non diventa negativo o il valore quantitativo non diminuisce di quattro vol- te. Se il neonato non è infetto e si è verifi- cato solamente il passaggio degli anticorpi materni oppure se il neonato infetto è stato adeguatamente trattato, il valore quantitativo del VDRL o del RPR dovrebbe diminuire entro il terzo mese di vita per diventare poi negativo al sesto mese. Se invece i valori rimangono stabili o aumentano dopo 6-12 mesi, il bambino deve essere rivalutato clini- camente e trattato con un ciclo di 10 giorni di penicillina G per via parenterale. I test treponemici non possono essere uti- lizzati nel follow-up del neonato trattato, rappresentativa delle situazioni che si pos- sono presentare in un neonato con sospetta sifilide congenita e le relative valutazioni strumentali, che devono essere effettuate nei differenti casi (Figura 2). I bambini che sono sintomatici e quel- li asintomatici che hanno presentato esito positivo dei test sierologici vengono sotto- posti a esami volti a identificare le altera- zioni patologiche correlabili alla malattia. Vengono eseguiti emocromo completo con formula leucocitaria, valutazione degli indici di funzionalità epatica e renale, esame delle urine, radiografia dell’intero scheletro, visita oculistica e rilevazione di potenziali acustici neuro-sensoriali (Auditory Brainstem Respon- se, ABR). Inoltre è necessario sempre esclu- dere l’eventuale coinvolgimento del SNC, valutando innanzitutto la cellularità e le proteine del liquor cefalorachidiano (CSF), che risulterebbero aumentate, e la positività o meno della VDRL sul CSF. Il risultato di quest’ultimo test va interpretato con cautela dato che la negatività non esclude la neuro- sifilide [19]. Per quanto riguarda il trattamento, come nell’adulto, è basato sulla somministrazio- ne di penicillina, in differenti formulazioni (penicillina G acquosa cristallina, penicillina tabella V Trattamento del neonato con sospetta sifilide congenita. Modificato da [18] RPR = Rapid Plasma Reagin test; VDRL = Venereal Disease Research Laboratory Condizione clinico-sierologica trattamento somministrato scenario 1 Neonato con infezione confermata o altamente y probabile Penicillina G acquosa cristallina: 100.000-150.000 U/kg/die, somministrata iv come 50.000 U/kg/dose ogni 12 ore durante i primi 7 giorni e ogni 8 ore successivamente fino a un totale di 10 giorni di terapia oppure Penicillina G procaina: 50.000 U/kg/dose im in dose singola giornaliera per 10 giorni scenario 2 Madre non trattata Madre trattata inadeguatamente Madre con insufficiente documentazione Madre trattata con antibiotici diversi dalla penicillina Madre trattata < 4 settimane dal parto Penicillina G acquosa cristallina: 100.000-150.000 U/kg/die, somministrata iv come 50.000 U/kg/dose ogni 12 ore durante i primi 7 giorni e ogni 8 ore successivamente fino a un totale di 10 giorni di terapia oppure Penicillina G procaina: 50.000 U/kg/dose im in dose singola giornaliera per 10 giorni oppure Penicillina G benzatina: 50.000 U/kg/dose im in dose singola scenario 3 Madre trattata adeguatamente durante la y gravidanza, prima delle ultime 4 settimane di gestazione, con dosaggio appropriato per l’epoca gestazionale S Senza evidenza di reinfezione o ricaduta (aumento y di quattro volte del titolo non treponemico) Penicillina G benzatina: 50.000 U/kg/dose im in dose singola scenario 4 Madre trattata adeguatamente y Titoli non treponemici bassi e stabili durante la y gravidanza e il parto (VDRL < 1:2; RPR < 1:4) Non è richiesto trattamento, anche se alcuni specialisti utilizzano lo stesso trattamento dello Scenario 3 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(2)52 Sifilide congenita in una bambina di due mesi Per quanto riguarda i Paesi europei e in particolare l’Italia, uno studio multicentrico recente ha dimostrato che attualmente l’inci- denza di sifilide congenita si attesta a 20 casi ogni 100.000 nati vivi. Negli altri Paesi euro- pei sono stati osservati tassi inferiori, anche se probabilmente sono sottostimati [18]. Fra i vari fattori implicati nell’aumento della diffusione di questa infezione sicura- mente un ruolo fondamentale è stato svolto dalla riduzione dell’attenzione riguardo ai rapporti sessuali non protetti [23] e dall’au- mento dei flussi migratori, soprattutto quelli provenienti dai paesi dell’ex Unione So- vietica, dove la disintegrazione del sistema sanitario nazionale ha determinato l’incre- mento dei casi di sifilide [24]: mentre nel 1991 l’incidenza era ancora molto bassa (inferiore a 10 casi/100.000/anno) con 0,9 casi di lue congenita/100.000 nati vivi, nel 1999 si registravano incidenze variabili fra 70-80 casi/100.000/anno in Estonia a quasi 300/100.000/anno nella Federazione Russa, con un consequenziale aumento delle forme congenite fino a 8,5 casi/100.000 nati vivi [25]. Molto probabilmente in relazione con i flussi migratori est-ovest, nei primi anni ’90 è stata rilevata una recrudescenza di casi di si- filide in numerosi Paesi dell’Europa occiden- tale: paradigmatico il caso del Regno Unito nel quale, nel 2008, sono stati notificati 36 casi di sifilide congenita, il dato più elevato registrato nel decennio precedente [26]. Tali modificazioni epidemiologiche sono già state osservate per altre patologie: non è, quindi, una novità che gli scenari nosologi- ci medici stiano cambiando parallelamente agli sconvolgimenti socio-politici che hanno coinvolto e coinvolgono Paesi anche molto lontani dal nostro. Quello che viene spon- taneo domandarsi è quanto siamo pronti ad affrontare tutto ciò. A giudicare da questa storia la risposta più ovvia è: poco. Ci sono alcuni aspetti c he è bene sottolineare: innanzitutto, abbiamo un caso di sifilide in un adulto in seguito al quale viene effettuata una valutazione sierologica sulla partner mediante una metodica che non è quella usualmente utilizzata per uno screening. I test di screening sono accomunati da una fondamentale caratteristica, l’elevata sensibilità e, quindi, la capacità di non far sfuggire i soggetti affetti. Anche test con tali caratteristiche, comunque, possono avere eccezioni, che vedremo in seguito. Dunque, il soggetto testato presenta una risposta negativa, ma l’elevato rischio d’infe- zione avrebbe richiesto una maggiore atten- ma possono essere utili per valutare i casi di positività dovuta a passaggio transplacentare degli anticorpi materni. Gli anticorpi trepo- nemici trasmessi passivamente dalla madre possono rimanere positivi fino al quindicesi- mo mese di età, così la positività del TPHA o degli altri test dopo 18 mesi è diagnostica di infezione congenita. I bambini che non presentano positività ai test non treponemici alla nascita non han- no bisogno di rivalutazioni o trattamento a distanza. Inoltre, quando si rileva la presenza di alterazioni del CSF, occorre ripetere una puntura lombare ogni 6 mesi fino a che non si hanno valori normalizzati e, soprattutto se persiste una positività del test VDRL su liquor o altre anormalità della cellularità o della proteinorrachia, non imputabili ad altre malattie, è necessario effettuare il trattamen- to nel sospetto di neurosifilide [16]. Modalità di trasmissione ed epidemiologia della sifilide La sifilide congenita è il risultato del pas- saggio di Treponema pallidum attraverso la placenta, che si può verificare durante qual- siasi fase della malattia materna e in ogni pe- riodo della gravidanza, anche se la maggior parte dei feti si infetta dopo il quarto mese di gestazione. La trasmissione dell’infezione può avvenire anche durante il passaggio nel canale del parto, a seguito del contatto con lesioni sifilitiche a livello genitale. Il tasso di trasmissione è estremamen- te alto ed è stato osservato che dal 70% al 100% dei figli di madre con sifilide ac- quisisce l’infezione [1]. Inoltre, il 40% dei soggetti affetti va incontro a morte fetale o perinatale [21]. La maggior parte dei casi di sifilide conge- nita viene osservata in Paesi in via di svilup- po, anche se nell’ultimo decennio l’incidenza di questa malattia è andata progressivamente aumentando, dopo un lungo periodo in cui se ne era osservata la diminuzione. Ciò è te- stimoniato dai dati dei CDC, che, sulla base delle notifiche effettuate tra 2005 e 2008, riportano un aumento del 23% del tasso di infetti fra i neonati di età inferiore all’anno (da 8,2 casi ogni 100.000 nati vivi nel 2005 a 10,1 nel 2008), dopo una fase di riduzione dei casi durata 14 anni. Questi dati sono il riflesso di una recrudescenza della sifilide, che è stata osservata nel periodo compreso tra il 2004 e il 2007 fra le donne di età su- periore a dieci anni [22]. ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(2) 53 D. Serranti, D. Buonsenso, P. Valentini toposta a una prima valutazione clinica per l’impotenza funzionale dell’arto superiore sinistro quando già presenta, unitamente alla madre, le lesioni cutanee caratteristiche della malattia, ma tale segno non viene pre- so in considerazione, non sappiamo se per distrazione o superficialità. Concludendo, la diagnosi è stata posta quando la piccola presentava un quadro con- clamato di malattia, mentre, con maggiore attenzione e accuratezza, si sarebbe potuto trattare l’infezione nella madre già durante la gravidanza o, al più tardi, sarebbe stato possibile gestire la bambina sin dal momento della nascita. Forse è bene riflettere attenta- mente sulle nostre capacità di affrontare la medicina del 2000: non manca il know-how, ma occorre metterlo in pratica. dIsClosure Gli Autori dichiarano di non avere conflit- ti di interesse di natura finanziaria in merito ai temi trattati nel presente articolo. zione nei suoi riguardi, cosa che avrebbero potuto avere, eventualmente, i servizi terri- toriali se fossero stati avvisati tempestiva- mente mediante la notifica che, ricordiamo, è obbligatoria per legge anche nel solo caso di sospetto di malattia infettiva. Riepilogan- do, test non adeguato, non ripetuto, mancata notifica alle autorità competenti o mancata attivazione delle stesse. Quando la donna partorisce il test di screening (VDRL) vie- ne effettuato, con esito negativo: tale rispo- sta è descritta come possibile, anche in un soggetto malato, in presenza di eccesso di antigene o di anticorpi (prozona) ed è facil- mente superabile l’errore d’interpretazione effettuando diluizioni seriate del siero [27]. La risposta corretta sarà già leggibile a dilu- izioni di 1/16-1/32; naturalmente, è impen- sabile che il microbiologo effettui tale lavoro con ogni siero a lui sottoposto, ma potrebbe farlo su campioni selezionati, se debitamente avvertito da chi è responsabile di effettua- re un’adeguata anamnesi gravidica che, nel caso in discussione, dobbiamo ritenere non sia stata fatta. Infine, la bambina viene sot- BIBlIoGraFIa Qolohle DC, Hoosen AA, Moodley J, Smith AN, Mlisana KP. Serological screening for sexually 1. transmitted infections in pregnancy: is there any value in re-screening for HIV and syphilis at the time of delivery? 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Arch Dis Child 2008; 93: 105-9 Prescrizione off-label: un’assunzione di responsabilità Maria Rosa Luppino 1 Sifilide congenita in una bambina di due mesi Daniele Serranti 1, Danilo Buonsenso 1, Piero Valentini 1 Un caso di iperinflazione polmonare nello scompenso cardiaco cronico: il ruolo della terapia diuretica e della riabilitazione cardiorespiratoria Claudio Di Gioia 1, Giuseppe De Simone 1, Antonio Di Sorbo 1, Gabriele Borzillo 1, Giovanni D’Addio 1, Alessandro Ciarimboli 1, Ilernando Meoli 2, Massimo Romano 3, Andrea Bianco 4 Possibili implicanze genetiche nella risposta alla terapia di resincronizzazione biventricolare in un paziente affetto da scompenso cardiaco Natalia Pezzali 1, Marco Metra 1, Livio Dei Cas 1 Sindrome di Hopkins Maria Roberta Longo 1, Raffaele Falsaperla 1, Catia Romano 1, Eleonora Passaniti 1, Piero Pavone 1