©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(2) 61 Clinical Management Issues cause di scompenso cardiaco ed è correlato a prognosi infausta. Fattori neuroumorali e fattori trofici locali modulano un equi- IntroduzIone La disfunzione sistolica ventricolare sini- stra è caratterizzata da rimodellamento ven- tricolare, causato dal sovraccarico di volume o di pressione, dal deficit delle proprietà con- trattili dei miociti conseguente a coronaro- sclerosi determinante stenosi significative o a infarto del miocardio, ad anomalie genetica- mente determinate delle proteine contrattili del sarcomero ad agenti cardiotossici. Il “ri- modellamento ventricolare sinistro” descri- ve un processo dinamico caratterizzato da progressiva dilatazione ventricolare sinistra, deterioramento della funzione contrattile del ventricolo e distorsione della forma della cavità ventricolare sinistra e della geometria dell’apparato sottovalvolare mitralico con conseguente insufficienza mitralica. Il pro- cesso di rimodellamento ventricolare sinistro è lo stadio finale comune di tutte le possibili Perché descriviamo questo caso Il caso clinico permette di analizzare i possibili fattori determinanti la rispo- sta alla terapia di resincronizzazione biventricolare in pazienti affetti da scompenso cardiaco. Apre nuove ipotesi circa i meccanismi molecolari e genetici potenzialmente in grado di influenzare il rimodellamento inverso ventricolare sinistro. Permette di indagare la varia- bilità nella risposta alla CRT. Offre un possibile futuro scenario di individua- lizzazione terapeutica geneticamente determinata Corresponding author Dott.ssa Natalia Pezzali c/o Cardiologia, Spedali Civili di Brescia Piazzale Spedali Civili 1 25123 Brescia npezzali@hotmail.com Caso clinico Abstract This report presents a case of a patient with idiopathic dilated cardiomyopathy and severe left ventricular systolic dysfunction who underwent cardiac resynchronisation therapy (CRT). During the follow-up a progressive increase in left ventricular ejection fraction was observed, as well as clinical improvement. No cardiovascular events occurred during the follow-up, except for appropriate Implantable Cardioverter Defibrillator (ICD) bursts for fast ventricular tachycardia. Genotyping for adrenoceptor gene polymorphisms detected that the patient was Glu27Glu homozygous carrier. There’s a large interindividual variability in response to CRT. Despite attempts to identify factors having an impact on this therapy, only QRS duration is accepted according to guidelines. Beta-adrenoceptors polymorphisms, modulating sympathetic drive in heart failure and left ventricular remodelling, may have a role in identifying patients with a better response to CRT, in order to target and individualise the patients’ treatment. Keywords: heart failure, cardiac resynchronisation therapy, genetic polymorphisms Possible genetic implications in the response to cardiac resynchronisation therapy in a patient affected by heart failure CMI 2011; 5(2): 61-68 1 Cardiologia, Dipartimento di Medicina Sperimentale e Applicata, Università e Spedali Civili di Brescia Natalia Pezzali 1, Marco Metra 1, Livio Dei Cas 1 Possibili implicanze genetiche nella risposta alla terapia di resincronizzazione biventricolare in un paziente affetto da scompenso cardiaco ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(2)62 Possibili implicanze genetiche nella risposta alla terapia di resincronizzazione biventricolare to ventricolare sinistro. La CRT determina una riduzione delle dimensioni ventricolari sinistre, misurate come volume telediastoli- co e telesistolico o come volumi ventricolari sinistri rispetto a pazienti di controllo dopo un mese [3-5]. Nello studio CARE-HF le differenze di volume rimanevano significative anche a 18 mesi [3]. Lo studio MIRACLE ha poi dimostrato il miglioramento dei parametri ecocardio- grafici dopo CRT in modo controllato, di- mostrando una significativa riduzione dei volumi telediastolici e telesistolici a 3 e a 6 mesi nel gruppo trattato con CRT rispetto al gruppo di controllo. Tale riduzione ha determinato un parallelo decremento dello stress parietale, che stimola una riduzione dell’ipertrofia ventricolare sinistra e una migliorata funzione contrattile [6]. La pro- gressiva riduzione nel tempo della massa ventricolare sinistra e dei volumi associata alla CRT è caratterizzata da un vantaggio meccanico delle alterazioni della struttura ventricolare sinistra, soprattutto tramite la riduzione delle dimensioni dell’anulus mi- tralico e il ritorno alla normalità dell’appa- rato sottovalvolare mitralico. Nello studio MIRACLE è stata osservata una riduzione dell’entità dell’insufficienza mitralica a 3, 6 e 12 mesi. Anche il ripristino della coordina- zione temporale dell’attivazione meccanica delle inserzioni dei muscoli papillari è un meccanismo implicato nella riduzione del librio dinamico tra forze che determinano una dilatazione ventricolare sinistra e forze determinanti un pattern di tipo restrittivo, correlato al collagene presente nella matrice extracellulare. Tali forze rappresentano un potenziale target terapeutico per attenuare la progressione del rimodellamento verso lo scompenso cardiaco [1]. Il concetto di “rimodellamento inverso” è stato coniato per caratterizzare un mecca- nismo per il quale il rimodellamento non soltanto viene arrestato, ma presenta, almeno in parte, una regressione. La terapia di resincronizzazione cardiaca (CRT), accanto alla terapia farmacologica, è ormai considerata una terapia per una po- polazione selezionata di soggetti affetti da scompenso cardiaco, in base alle indicazioni poste dalle linee guida [2]. L’obiettivo della CRT nei pazienti affetti da scompenso car- diaco con dissincronia ventricolare sinistra è l’ottimizzazione della conduzione atrio- ventricolare e del riempimento ventricolare sinistro, la coordinazione della contrazione ventricolare destra e sinistra minimizzando il ritardo meccanico inter- e intraventrico- lare e il miglioramento della coordinazione interventricolare. È ormai dimostrato come tale terapia determini un miglioramento della soprav- vivenza, della capacità funzionale e della qualità di vita. Alcuni recenti studi hanno poi valutato l’impatto di tale terapia sul rimodellamen- Definizioni di base di genetica Codice genetico. Il codice genetico è la corrispondenza tra triplette di sequenze geniche e aminoacidi da esse codificate nel processo di espressione proteica. È universale, in quanto seguito dalla maggior parte degli esseri viventi, degenerato perché a ogni tripletta (64 in tutto) può corrispondere più di un aminoacido (20 in tutto) Allele. È la variante della sequenza di un gene. Gli alleli dei due cromosomi omologhi si dicono omozigoti se sono uguali, eterozigoti se diversi fra loro Wild-type. L’allele wild-type è quello giudicato più frequente nella popolazione Esone. Regione codificante del DNA, che viene trascritta nell ’RNA messaggero maturo. In un gene gli esoni sono inframezzati da introni Introne. Regione non codificante del DNA, che viene trascritta nell’RNA messaggero imma- turo e poi tagliata tramite il processo di splicing per generare l ’RNA messaggero maturo Promotore. È la regione del DNA situata a monte del gene alla quale si lega l ’RNA-po- limerasi per la trascrizione 5' UTR. È la regione del DNA a monte rispetto alla sequenza codificante che viene tra- scritta nell ’RNA messaggero, ma non tradotta in sequenza proteiche. Vi si legano elementi regolatori dell ’espressione genica 3' UTR. È la regione del DNA a valle rispetto alla sequenza codificante che viene tra- scritta nell ’RNA messaggero ma non tradotta. Vi si legano elementi regolatori dell ’espres- sione genica ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(2) 63 N. Pezzali, M. Metra, L. Dei Cas resincronizzazione cardiaca. Inoltre, Van- derheyden e colleghi hanno dimostrato che i pazienti che non rispondono a terapia di resincronizzazione cardiaca hanno un di- verso pattern molecolare e β2 rispetto ai responders [12]. Le risposte fisiologiche, l’espressione e la funzione dei recettori adrenergici, così come la loro risposta ad agonisti e antagonisti, presentano una marcata variabilità interin- dividuale. Recenti studi hanno dimostrato che i recettori adrenergici sono polimorfici. Si definisce polimorfismo una variabilità in una sequenza di DNA che si verifica con frequenza allelica > 1% (Tabella I). Le mu- tazioni sono invece varianti rare e possono rappresentare la singola base di una pato- logia ereditata (come per la fibrosi cistica, la leucemia mieloide cronica). In tali casi la mutazione è necessaria e sufficiente a deter- minare la patologia. I polimorfismi, invece, possono non avere alcun effetto, presentare effetti clinicamente silenti ma evidenziabili tramite test di stimolazione, presentare una bassa prevalenza in alcune patologie e per- tanto agire come fattori di rischio di basso livello, possono modificare il decorso della malattia o alterare la risposta alla terapia. I più comuni polimorfismi constano di singole sostituzioni nucleotidiche (Single Nucleotide Polymorphisms, SNP). Nell’ambito di regioni geniche codificanti, i polimorfismi possono codificare per aminoacidi differenti (poli- morfismi non sinonimi) oppure non avere alcun effetto sull’aminoacido codificato, grado di insufficienza mitralica, poiché per- mette un aumento dell’area di coaptazione dei lembi valvolari [7]. Sempre nello studio MIRACLE, parallelamente alla riduzione dei volumi e diametri ventricolari sinistri, alla regressione dell’ipertrofia miocardica e a una riduzione dell’entità dell’insufficien- za mitralica, si è osservato un incremento della frazione di eiezione rispetto al basale, rilievo riscontrato anche in altri trial, come il CARE-HF [3]. Il rimodellamento inverso è mantenuto nel tempo dopo la CRT, come dimostrato dallo studio MUSTIC [4]. È stata dimostrata la necessità di una CRT continua e non intermittente [7], poiché la sospensione della CRT determina un peg- gioramento del rimodellamento. Tuttavia, la risposta alla CRT è altamente variabile: può essere di entità assente oppu- re lieve, media o elevata. Molti studi hanno focalizzato l’attenzione su fattori anatomici, strutturali e meccanici potenzialmente in grado di influenzare la risposta alla CRT [8-10]. Recentemente, Chakir e colleghi hanno dimostrato che vi è una depressione della regolazione dei recettori β1 e β2 adrenergici (AR) in modelli canini di cuori con dissin- cronia, dovuta a una depressione dell’espres- sione genetica per i sottotipi recettoriali, con un miglioramento dopo terapia di resin- cronizzazione biventricolare, con aumento del rapporto β1/β2 [11]. Si osservava infatti soprattutto un incremento dell’espressione dei recettori β1 adrenergici dopo terapia di tabella I Il polimorfismo genetico Che cos’è È una variabilità nella sequenza di DNA rispetto al wild-type che si verifica con frequenza allelica > 1% da che cosa si differenzia È diversa dalla mutazione, che si presenta con frequenza < 1% Come si indica Si indica scrivendo la forma abbreviata dell’aminoacido che nel wild-type si trova in quella posizione, seguito da un numero che indica la posizione rispetto all’inizio della catena aminoacidica, e infine dall’abbreviazione dell’aminoacido variato. Se la mutazione è presente in omozigosi, si indicano prima e dopo il numero lo stesso aminoacido variato rispetto al wild-type. Può anche essere indicata in termini di nucleotidi: in questo caso il numero centrale si riferirà alla posizione rispetto all’inizio della sequenza nucleotidica Quali regioni può colpire e quali conseguenze può avere Può colpire qualsiasi regione, dando origine a variazioni che possono o meno avere una ricaduta sulla proteina finale: troncandola se generano uno stop codon; y modificandone un aminoacido se cambiano una base generando un codone y che codifica per un aminoacido diverso; possono non comportare problemi se il cambiamento del nucleotide y genera un codone che codifica per lo stesso aminoacido o se la variazione avviene su un introne; se colpisce le regioni regolatorie, quali quella promotore, il 5'UTR o il y 3'UTR, può avere o meno delle conseguenze in termini, ad esempio, di trascrizione, perché la RNA-polimerasi e i fattori di trascrizione potrebbero non riuscire ad attaccarsi correttamente alle sequenza di DNA ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(2)64 Possibili implicanze genetiche nella risposta alla terapia di resincronizzazione biventricolare È stato poi dimostrato che la prognosi di pazienti affetti da insufficienza cardiaca con polimorfismo Ile164 (Thr→ Ile a livel- lo dell’aminoacido 164, con riduzione del segnale β2 mediato) è significativamente peggiore (rischio di morte o di trapianto cardiaco = 4,81, p < 0,001, sopravvivenza a 1 anno pari a 42% rispetto al 76% dei pazienti wild-type) [19]. Un altro studio ha poi evidenziato che i pazienti Ile164 presentano valori di VO2 picco e di percentuale di VO2 picco rispetto al massimo teorico predetto significativamente inferiori rispetto ai pazienti Thr164. Il cateterismo cardiaco ha rilevato depresse variazioni di indice cardiaco, resistenze vascolari sistemiche, stroke volume dopo esercizio negli omozigoti Ile164. Nel medesimo studio l’analisi dei polimorfismi in posizione 16 e 27 e degli aplotipi ha evidenziato quanto segue: maggior picco di consumo di ossigeno negli omozigoti Arg16 rispetto ai Gly16 e nei pazienti con aplotipo Arg16Glu27, peggior capacità funzionale nei soggetti Gly16Gln27 [18]. Metra e colleghi hanno dimostrato che, in pazienti affetti da scompenso cardiaco, i polimorfismi adrenergici β1 Arg389Gly e β2 Arg16Gly non sono correlati alla risposta alla terapia con carvedilolo, mentre gli omo- zigoti β2 Glu27Glu presentano un maggior incremento della frazione di eiezione rispet- to agli altri pazienti, oltre che una maggiore riduzione della pressione polmonare wedge a riposo e al picco dell’esercizio [20]. Il po- limorfismo genetico Glu27Glu manteneva significatività statistica quale determinante del miglioramento della frazione di eiezio- ne anche all’analisi multivariata, unitamente alla causa della cardiomiopatia, alla pres- sione arteriosa sistolica basale e alla dose di carvedilolo. Poiché i recettori adrenergici β1 e β2 sono altamente polimorfici, dato il loro ruolo nella modulazione della risposta alla stimolazio- ne adrenergica potrebbero modulare anche il meccanismo di rimodellamento inverso ventricolare sinistro dopo terapia di resin- cronizzazione cardiaca (Tabella II). CAso ClInICo Analizziamo il caso di un paziente di sesso maschile di 50 anni, sovrappeso, dislipide- mico, con intolleranza glucidica e nessuna altra comorbilità di rilievo, affetto da cardio- miopatia dilatativa idiopatica, diagnosticata dopo un primo ricovero per scompenso car- data la degenerazione del codice genetico (polimorfismi sinonimi). Possono verificar- si anche a livello della regione 5' (5' U TR, UnTranslated Region), del gene promotore, della regione 3' (3' UTR), degli introni. Que- sti sono in genere più frequenti rispetto ai polimorfismi codificanti [13]. Per quanto riguarda il polimorfismo Arg389Gly del recettore β1 adrenergico, i portatori dell’allele Arg389 presentano una maggiore risposta all’agonista in vitro, con una maggior sensibilità alla stimolazione simpatica [14]. Gli studi in vivo relativi ai polimorfismi dei recettori β1 si sono incentrati sull’insuffi- cienza cardiaca. Studi caso-controllo hanno analizzato il ruolo dei recettori β1 polimorfici nella progressione di tale patologia. Tesson e collaboratori non hanno rileva- to alcuna differenza nella frequenza allelica dei polimorfismi in posizione 49 o 389 tra il gruppo controllo e i pazienti affetti da car- diomiopatia dilatativa idiopatica [15]. Covolo e colleghi non hanno rilevato al- cuna associazione tra il polimorfismo del recettore β1 Arg389Gly e il rischio di in- sufficienza cardiaca [16]. Small e collaboratori hanno dimostrato che l’associazione del recettore polimorfico disfunzionante α2C Del322-325, localizzato a livello presinaptico e responsabile dell’in- crementato rilascio basale di noradrenalina, e del polimorfismo Arg389Gly, che presenta un aumentato accoppiamento con le protei- ne G, identifica una condizione di maggior rischio di insufficienza cardiaca [17]. Si tratta di un effetto sinergico, non semplice- mente additivo. Wagoner e colleghi hanno dimostrato che i recettori β1 sono importanti determi- nanti della capacità di esercizio di pazienti affetti da insufficienza cardiaca [18]. È sta- to osservato un decremento statisticamente significativo della VO2 picco (consumo di ossigeno al picco) negli omozigoti Gly389, che hanno un ridotto accoppiamento del β1 recettore, rispetto ai soggetti Arg389 (VO2 = 14,5 ± 0,6 versus 17,7 ± 0,4 ml/kg/min rispettivamente, p = 0,006). Gli eterozigoti presentavano livelli intermedi di VO2. I polimorfismi del recettore β2 adrenergi- co influenzano invece la densità recettoriale. Considerando il polimorfismo Gln27Glu del recettore β2 adrenergico, i portatori dell’allele Glu27 hanno una ridotta down- regulation in vitro con una conseguente maggior densità recettoriale, così come i portatori dell’allele Arg16 del polimorfismo β2 Arg16Gly [13]. ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(2) 65 N. Pezzali, M. Metra, L. Dei Cas diopolmonare eseguito prima dell’impianto rilevava lieve compromissione della capacità funzionale. Il test risultava sottomassima- le (53% della frequenza cardiaca massima teorica per età), in terapia beta-bloccante. Veniva interrotto al carico di 140 watt x 2’ per esaurimento muscolare. Il picco del consumo di ossigeno era pari a 17,6 ml/kg/ min (60% del massimo teorico per età) e la soglia anaerobica = 10,3 ml/kg/min, pari al 33% del massimo teorico. Il paziente veniva successivamente sottoposto a regolari con- trolli clinici e strumentali, durante i quali si rilevava un iniziale miglioramento clinico e della funzione sistolica ventricolare sinistra e una stabilità della capacità funzionale. A una valutazione a 6 mesi dall’impianto, infatti, si osservava buon compenso clinico ed emodinamico, classe NYHA II, disfun- zione sistolica di grado medio all’ecocardio- gramma (FE = 35%). Non vi erano segni clinici né ecocardiografici di congestione polmonare e/o sistemica e vi era una mo- diaco, durante il quale veniva eseguita coro- narografia con rilievo di coronarie indenni. Il paziente presentava disfunzione sistolica ventricolare sinistra di grado severo (frazio- ne di eiezione, FE = 25%), QRS ≥ 150 msec e blocco di branca sinistro completo; era in ritmo sinusale, classe NYHA II-III. Era in terapia medica ottimizzata con enalapril, carvedilolo, antialdosteronico, furosemide, digitale e terapia anticoagulante (per preven- zione del rischio di trombosi endocavitaria in presenza di marcata dilatazione ventricolare sinistra). Veniva sottoposto a impianto di pacemaker biventricolare nel 2003. L’ecocardiogramma pre-impianto eviden- ziava ventricolo sinistro dilatato (diametro telediastolico = 74 mm), con asincronia set- tale da blocco di branca sinistro, ipocinesia della parete inferiore e dell’apice, severa di- sfunzione sistolica ventricolare sinistra (FE = 25%), riempimento ventricolare sinistro da alterato rilasciamento diastolico, insufficien- za mitralica moderata. Il test da sforzo car- tabella II I polimorfismi dei recettori β adrenergici: schema riassuntivo dei risultati degli studi citati recettore β 1 adrenergico Arg389Gly Xiao, 2003 [14] Arg389 presentano maggior sensibilità alla stimolazione sinaptica rispetto ai Gly389 Tesson, 1999 [15] Rilevata l’assenza di differenze nella frequenza allelica tra il gruppo di controllo e gli affetti da cardiomiopatia dilatativa idiopatica Covolo, 2004 [16] Rilevata l’assenza di associazione con il rischio di insufficienza cardiaca Small, 2002 [17] L’associazione con Del322-325 del recettore polimorfico disfunzionante α 2 C comporta un maggior rischio di insufficienza cardiaca Wagoner, 2000 [18] Gli omozigoti Gly389 presentano un decremento della VO 2 picco rispetto ai soggetti Arg389, mentre gli eterozigoti hanno livelli intermedi di VO 2 . Inoltre gli omozigoti Gly389 hanno un ridotto accoppiamento del β 1 recettore Metra, 2010 [20] Nei pazienti con scompenso cardiaco questo polimorfismo non è correlato alla risposta alla terapia con carvedilolo Posizione 49 Tesson, 1999 [15] Rilevata l’assenza di differenze nella frequenza allelica tra il gruppo di controllo e gli affetti da cardiomiopatia dilatativa idiopatica recettore β 2 adrenergico Gln27Glu Liggett, 2001 [13] I portatori dell’allele Glu27 hanno minor downregolazione in vitro e quindi maggior densità recettoriale Metra, 2010 [20] Gli omozigoti Glu27Glu con scompenso cardiaco hanno un maggior incremento della frazione di eiezione e una maggiore riduzione della pressione polmonare wedge a riposo e al picco dell’esercizio rispetto ai pazienti wild-type Arg16Gly Liggett, 2001 [13] I portatori dell’allele Arg16 hanno minor downregolazione in vitro e quindi maggior densità recettoriale Wagoner, 2000 [18] Gli omozigoti Arg16 presentano un maggior picco di consumo di ossigeno rispetto ai Gly16. Inoltre i soggetti con aplotipo Arg16Glu27 hanno un maggior picco di consumo di ossigeno mentre i soggetti Gly16Glu27 hanno peggior capacità funzionale Metra, 2010 [20] Nei pazienti con scompenso cardiaco questo polimorfismo non è correlato alla risposta alla terapia con carvedilolo Thr164Ile Liggett, 1998 [19] I soggetti Ile164 affetti da insufficienza cardiaca hanno prognosi peggiore rispetto ai pazienti wild-type. Inoltre i soggetti Ile164 presentano un ridotto segnale β 2 -mediato Wagoner, 2000 [18] I pazienti Ile164 presentano valori di VO 2 picco e di percentuale di VO 2 picco rispetto al massimo teorico predetto inferiori rispetto ai pazienti Thr164. Inoltre gli omozigoti Ile164 hanno depresse variazioni di indice cardiaco, resistenze vascolari sistemiche e stroke volume dopo l’esercizio ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(2)66 Possibili implicanze genetiche nella risposta alla terapia di resincronizzazione biventricolare del sistema adrenergico mediata dai poli- morfismi dei recettori β, possa condizionare la risposta alla terapia di resincronizzazione cardiaca. Dopo terapia di resincronizzazione ventricolare, il beneficio in termini di so- pravvivenza è stato accertato tramite i dati derivanti da trial multicentrici e da rianalisi di registri e casistiche di singoli centri. Tuttavia il grado di miglioramento e di risposta alla terapia di resincronizzazione biventricolare presenta un’ampia variabilità. Il DECREASE-HF Study, ad esempio, ha mostrato che il 34% dei pazienti ha un in- cremento marcato della frazione di eiezione entro 6 mesi (≥ 10 unità) [21]. Quali fattori permettano di discriminare i soggetti con potenziale miglior risposta alla CRT è argomento non ancora del tut- to chiarito. La causa della cardiomiopatia è correlata al grado di miglioramento del rimodellamento inverso. Un precedente studio evidenzia come il miglioramento sia maggiore nelle forme idiopatiche rispetto a quelle ischemiche. Tuttavia l’impatto sulla mortalità riguarda l’avvenuto rimodella- mento inverso per sé, al di là del grado di aumento della frazione di eiezione. Infatti una variazione di frazione di eiezione ≥ 6 dopo terapia di resincronizzazione si cor- relava a un minor tasso di eventi [22]. Il rimodellamento non appariva quindi essere direttamente causato dall’eziologia della car- diomiopatia. Potrebbe anche essere correla- to a intrinseche caratteristiche del soggetto, come anche evidenziato da recenti dati sulla presenza di aree cicatriziali nel contesto di cuori esenti da coronaropatia, la cui presenza ha un impatto prognostico [23]. Sono stati proposti molti parametri quali possibili predittori della riposta alla CRT, soprattutto correlati alla dissincronia ven- tricolare sinistra, valutati con metodica di imaging [24,25]. Questi non hanno però dimostrato nessun valore predittivo in trial prospettici [26]. L’unico parametro accettato e indicato nelle linee guida è la durata del QRS [27,28]. Tuttavia la risposta alla tera- pia di resincronizzazione potrebbe essere in- fluenzata da meccanismi diversi, correlati al rimodellamento ventricolare sinistro, come l’attivazione neuroormonale. È stato poi dimostrato che la terapia di resincronizzazione cardiaca riduce il rimo- dellamento ventricolare sinistro, l’espressione di TNFα e l’apoptosi. Questo contribuisce all’impatto favorevole della CRT sulla pro- gressione dell’insufficienza cardiaca e sulla sopravvivenza [29]. Poiché l’iperattivazione derata riduzione della capacità funzionale (VO2 picco = 16,1 ml/kg/min al test da sfor- zo cardiopolmonare). Data la persistenza di disfunzione sistolica ventricolare sinistra di grado medio-severo in controlli successivi, il paziente veniva sottoposto a upgrading da pacemaker bi- ventricolare a defibrillatore biventricolare dopo circa 3 anni dal primo impianto, in base alle emergenti evidenze scientifiche e all’aggiornamento delle linee guida. Veniva progressivamente incrementato il dosaggio di carvedilolo data la possibilità di una titola- zione ulteriore di tale farmaco in presenza di ritmo elettroindotto. Da una dose di carve- dilolo pre-impianto di 50 mg/die, il farmaco veniva infatti titolato sino a una dose di 62,5 mg/die, massima dose tollerata. Nel follow-up, a un controllo del defi- brillatore, si rilevavano due episodi di ta- chicardia ventricolare sostenuta, corretta- mente riconosciuta e interrotta dal device con burst. Veniva pertanto associata terapia con amiodarone. In controlli successivi eseguiti nell’arco di 7 anni dopo il primo impianto, si evidenziava un progressivo miglioramento della funzione sistolica ventricolare sinistra e della geome- tria di camera e una riduzione dell’entità del rigurgito mitralico. A 7 anni dall’impianto, all’ecocardiogram- ma, si osservava infatti una riduzione della dimensione del ventricolo sinistro (DTD = 74 mm pre-impianto → 60 mm), un mi- glioramento della funzione sistolica ventri- colare sinistra (FE = 25% pre-impianto → 45%) e un’insufficienza mitralica lieve. Ve- niva pertanto sospesa la terapia con digitale e anticoagulante. Durante il follow-up il paziente è sem- pre stato in buon compenso emodinamico. Non sono stati registrati ricoveri per causa cardiovascolare, in particolare non si è veri- ficata nessuna ospedalizzazione per insuffi- cienza cardiaca. Il paziente, previo consenso informato, è stato sottoposto a prelievo di sangue veno- so per la genotipizzazione, per i polimor- fismi genetici del recettore β1 adrenergico Arg389Gly e del β2 recettore Arg16Gly e Gln27Glu. È stata evidenziata omozigosi β2 Glu27Glu. dIsCussIone Il caso clinico riportato evidenzia come fattori genetici, in particolare la modulazione ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(2) 67 N. Pezzali, M. Metra, L. Dei Cas α-miosina e per la SERCA e la riduzione dei livelli di mRNA per il BNP, l’incremento del rapporto α/βMHC [30,31]. La genotipizzazione per il polimorfismo Gln27Glu del recettore β2 adrenergico po- trebbe dunque essere utile per discriminare i pazienti con potenziale maggior beneficio dopo terapia di resincronizzazione biven- tricolare, in termini di maggior incremento della frazione di eiezione e ridotto numero di eventi cardiovascolari nel follow-up, cor- relati a una maggior entità del rimodella- mento inverso. Potrebbe dunque contribuire a un’individualizzazione della terapia. Il dato dovrà tuttavia essere validato su una adeguata popolazione di pazienti e non può attualmente essere utilizzato nella pra- tica clinica. dIsClosure Gli Autori dichiarano di non avere conflit- ti di interesse di natura finanziaria in merito ai temi trattati nel presente articolo. simpatica ha un ruolo determinante nel pro- cesso di rimodellamento ventricolare sinistro ed è fattore determinante la prognosi nello scompenso cardiaco, è ipotizzabile che la modulazione del sistema adrenergico me- diante i polimorfismi del recettore β possa influenzare la variabilità interindividuale nella risposta alla CRT. Metra e colleghi hanno dimostrato che, in pazienti affetti da scompenso cardiaco, gli omozigoti β2 Glu27Glu presentato un maggior incremento della frazione di eiezio- ne rispetto agli altri pazienti, oltre che una maggiore riduzione della pressione polmo- nare wedge a riposo e al picco dell’esercizio, dopo terapia con carvedilolo [20]. È interes- sante notare come lo stesso polimorfismo sia associato a un miglioramento significativo anche dopo terapia di resincronizzazione cardiaca, in un contesto in cui il rimodel- lamento inverso si associa a meccanismi molecolari simili a quelli indotti dalla tera- pia beta-bloccante, quali l’incremento dei livelli di mRNA per la catena pesante della BIBlIogrAfIA St John Sutton M, Keane MG. Reverse remodelling in heart failure with cardiac resynchronisation 1. therapy. Heart 2007; 93: 167-71 Dickstein K, Vardas PE, Auricchio A, Daubert JC, Linde C, McMurray J et al; and the ESC 2. Committee for Practice Guidelines. 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Clinical and 10. echocardiographic predictors of nonresponse to CRT. Am Heart J 2011; 161: 552-7 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(2)68 Possibili implicanze genetiche nella risposta alla terapia di resincronizzazione biventricolare Chakir K, Daya SK, Aina T, Tunin RS, Dimaano VL, Abraham TP et al. Mechanisms of 11. enhanced beta-adrenergic reserve from cardiac resynchronization therapy. Circulation 2009; 119: 1231-40 Vanderheyden M, Mullens W, Delrue L, Goethals M, de Bruyne B, Wijns W et al. Myocardial 12. gene expression in heart failure patients treated with cardiac resynchronization therapy responders versus nonresponders. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 129-36 Liggett SB. Beta-adrenergic receptors in the failing heart: the good, the bad and the unknown. 13. J Clin Invest 2001; 107: 947-8 Xiao RP, Zhang SJ, Chakir K, Avdonin P, Zhu W, Bond RA et al. 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Myocardial 31. gene expression in dilated cardiomyopathy treated with beta-blocking agents. N Engl J Med 2002; 346: 1357-65 Prescrizione off-label: un’assunzione di responsabilità Maria Rosa Luppino 1 Sifilide congenita in una bambina di due mesi Daniele Serranti 1, Danilo Buonsenso 1, Piero Valentini 1 Un caso di iperinflazione polmonare nello scompenso cardiaco cronico: il ruolo della terapia diuretica e della riabilitazione cardiorespiratoria Claudio Di Gioia 1, Giuseppe De Simone 1, Antonio Di Sorbo 1, Gabriele Borzillo 1, Giovanni D’Addio 1, Alessandro Ciarimboli 1, Ilernando Meoli 2, Massimo Romano 3, Andrea Bianco 4 Possibili implicanze genetiche nella risposta alla terapia di resincronizzazione biventricolare in un paziente affetto da scompenso cardiaco Natalia Pezzali 1, Marco Metra 1, Livio Dei Cas 1 Sindrome di Hopkins Maria Roberta Longo 1, Raffaele Falsaperla 1, Catia Romano 1, Eleonora Passaniti 1, Piero Pavone 1