©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(1) 7 Clinical Management Issues nel luglio 2008 emicolectomia sinistra y con anastomosi colon-rettale transanale (esame istologico: adenocarcinoma mo- deratamente differenziato del grosso in- testino con metastasi in 3/16 linfonodi, Caso ClInICo I parte Il signor VE, di anni 66, si presenta nel Di- partimento di Emergenza del nostro ospe- dale, inviato da un nosocomio francese, per la prosecuzione delle indagini diagnostiche relative al riscontro di ipertensione portale di natura da determinare. In anamnesi emergono: ipertensione arteriosa in terapia farmaco- y logica con ACE-inibitori e calcio-antago- nisti da circa 5 anni; alcuni episodi di bronchite asmatica trat- y tati con broncodilatatori; Perché descriviamo questo caso Questo caso clinico analizza le proble- matiche legate alla trombosi venosa pro- fonda e pone l ’accento sull ’importanza di effettuare una diagnosi precoce di pol- monite nosocomiale, in grado di ridurre considerevolmente la mortalità Corresponding authorDott.ssa Elena Cerutti elenacerutti@ymail.com Caso clinico abstract We report a case of a patient with deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary thromboembolism (PTE) associated to portal vein thrombosis (PVT), complicated by hospital-acquired pneumonia (HAP). The pathogenesis of DVT is multifactorial; among risk factors we can list: transitory situations (surgical interventions, infectious diseases with fever, traumas), acquired conditions (neoplasms, antiphospholipid syndrome) or genetically determined situations (thrombophilia). PVT of the sovrahepatic veins is responsible for 5-10% of portal hypertension cases in adults and can be associated to local or systemic infections. PVT is present in 10% of patients with cirrhosis and often associated to cancers. It can also complicate a surgery abdominal intervention. HAP is defined as pneumonia that appears for the first time within 48 h of hospital admission. In Internal Medicine Departments the incidence is 7-10 cases/1.000 of hospital admissions, with an important impact in terms of both mortality and morbility. An early diagnosis, together with a correct identification of microbiologic agents in cause, allows a suitable antibiotic therapy with consequent improvement of clinical prognosis and a meaningful reduction of mortality. Main risk factors are: age, hospital and department. An important variable to be considered is the onset of pneumonia. The later is the onset of HAP (5 or more days from the admission to hospital), the more often is associated to multidrug resistant (MRD) microorganisms, poorly responsive to antibiotic. Keywords: deep veins thrombosis, pulmonary thromboembolism, portal vein thrombosis, hospital-acquired pneumonia, multidrug resistant microorganisms A complicated case of deep vein thrombosis CMI 2011; 5(1): 7-13 1 Divisione Medicina Interna A (Direttore Dott. Massimo Giusti). Ospedale S. Giovanni Bosco, Torino Elena Cerutti 1, Paola Colagrande 1, Edoardo Provera 1, Massimo Giusti 1 Un complicato caso di trombosi venosa profonda ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(1)8 Un complicato caso di trombosi venosa profonda Martinica. Durante il soggiorno si verifica un episodio di ematemesi e melena massiva che richiede il ricovero presso il nosocomio francese dell’isola dove si rileva una grave anemizzazione (Hb = 5 g/dl), per cui viene sottoposto a emotrasfusione. Si evidenzia la presenza di edema in toto dell’arto inferiore destro. Inoltre, durante la degenza, vi è com- parsa di fibrillazione atriale (FA) e di modifi- cazioni elettrocardiografiche compatibili con sindrome coronarica acuta con movimento degli enzimi cardiaci (picco di creatina fo- sfochinasi (CPK) = 1.372 U/l). Il paziente viene sottoposto a esofagogastroduodeno- scopia con riscontro di varici esofagee, sot- toposte a legatura elastica, e di gastropatia congestizia, come si osserva nei quadri di ipertensione portale. La coronarografia evi- denzia una malattia trivasale, meritevole di rivascolarizzazione chirurgica; l’ecodoppler venoso agli arti inferiori conferma il sospetto clinico di trombosi venosa profonda (TVP) della vena femorale comune, poplitea, soleale e tibiale posteriore dell’arto di destra. Il pa- ziente comincia il trattamento con digossina, beta-bloccanti, furosemide, spironolattone, gastroprotettori, ossigeno ed eparine a basso peso molecolare (EBPM). A quadro clini- co stabilizzato, nel mese di febbraio 2009, il soggetto rientra in Italia con trasporto me- dico assistito. All’ingresso nel nostro DEA si presenta sofferente, con mucose disidratate, pressione arteriosa omerale (PAO) = 100/60 mmHg; frequenza cardiaca (FC) = 104 bpm e frequenza respiratoria (FR) = 30 atti/mi- nuto. Viene sottoposto a diversi esami, i cui esiti sono riassunti in Tabella I. In considerazione dell’elevato rischio emorragico si decide di posizionare fil- tro cavale e di somministrare al pazien- te EBPM a dosi profilattiche e non te- rapeutiche. Il paziente viene ricoverato nel nostro Reparto di Medicina Interna. All’ingresso vengono affrontate le seguenti problematiche: controllo dell’estensione della TVP (ri- y schio embolico); controllo delle varici esofagee (rischio y emorragico); valutazione del rischio cardiovascolare; y eziopatogenesi dell’ipertensione portale; y ristadiazione della malattia neoplastica; y scelta del trattamento anticoagulante. y Durante la degenza vengono eseguiti ul- teriori accertamenti, i cui esiti sono riassunti in Tabella II. G2pT2N1, stadio III A secondo TNM, Tumor Node Metastasis); successivo impianto di catetere venoso y centrale (CVC) per chemioterapia, ese- guita secondo schema Fluorfox (dall’8 no- vembre 2008 fino a 30 dicembre 2008). A inizio gennaio 2009 vi è comparsa di modesti edemi asimmetrici degli arti infe- Esame Esito Emoglobina (Hb) 11,3 g/dl Creatinina 2,5 mg/dl Azotemia 108 mg/dl Enzimi di citolisi e di colestasi epatica Nn Indici di sintesi epatica Lievemente ridotti D-dimero 3,23 µg/ml Sideremia 35 µg/dl Emogasanalisi (EGA) Quadro di alcalosi respiratoria Ecografia (ECT) Addome fegato con struttura densitometrica priva di lesioni focali, VB non dilatate, asse portale pervio con flusso epatopeto, vena cava inferiore, superiore e vene sovraepatiche di aspetto regolare, milza regolare TC torace + addome con mezzo di contrasto Quadro di tromboembolia polmonare con grossolani difetti di riempimento già nei rami principali, in particolare a destra; assenti linfonodi ingranditi Tabella I Esiti degli esami eseguiti dal paziente all ’ingresso in DEA Esame Esito Ecodoppler venoso arti inferiori Conferma di TVP dell’asse popliteo-femorale destro con coinvolgimento della vena iliaca esterna Esofagogastroduodenoscopia Varici esofagee F1 con esiti di legatura senza segni di sanguinamento Elettrocardiogramma RS e FC 84/min Ecocardiogramma Cinesi globale e segmentaria ventricolare sinistra nella norma con frazione di eiezione (EF) = 54% Marker epatici Negativi Ecodoppler arterioso arti inferiori e tronchi sovra- aortici (TSA) (eseguiti per approfondire il quadro vascolare sistemico) Non stenosi emodinamicamente significative Ecodoppler del circolo venoso portale-sovraepatico Segni di trombosi portale con parziale ricanalizzazione e iniziale formazione di cavernoma (reperto confermato a un successivo controllo ecodoppler, Figura 1) Colonscopia Senza segni di recidiva neoplastica Marker tumorali Negativi Tabella II Esiti degli accertamenti eseguiti durante la degenza riori trattati con diuretici; nell’occasione non vengono eseguiti accertamenti strumentali. Sempre in gennaio il paziente si reca a scopo turistico nelle Antille Francesi nell’isola di ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(1) 9 E. Cerutti, P. Colagrande, E. Provera, M. Giusti con levofloxacina, imipenem e vancomicina. Gli esami colturali e il dosaggio dell’antige- ne urinario dello Streptococcus pneumoniae e della Legionella risultano negativi. Dopo circa una settimana le condizioni cliniche Si decide quindi di intraprendere terapia con EBPM a dosi scoagulanti, corrette in funzione della velocità di filtrazione glome- rulare (VFG); non si pongono, nell’imme- diato, indicazioni a terapia anticoagulante orale (TAO) in previsione di rivascolariz- zazione miocardica in elezione, secondo indicazione cardiochirurgica, per intervento a cuore battente. Dallo screening emocoagulativo emerge una mutazione del gene G1619A del fatto- re V di Leiden, che conforta le nostre scelte terapeutiche. Viene quindi programmata la rimozione del filtro cavale dopo l’intervento cardiochirurgico. II parte Nei primi giorni di marzo si verifica l’im- provvisa comparsa di dispnea ingravescen- te con grave desaturazione, stato febbrile e importante rialzo pressorio. Le ipotesi considerate sono diverse, tra queste: edema polmonare acuto (EPA) iperteso, polmonite a focolai multipli, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), peggioramento dell’em- bolia polmonare o comparsa di pneumotora- ce [1,2]. I parametri vitali rilevati al momen- to sono di seguito elencati: PAO = 200/110 mmHg; FC = 120 bpm; aritmico; FR = 32 atti/min; temperatura = 38 °C, saturazione di ossigeno in aria ambiente = 83%. La cute appare cianotica. Vengono prelevati campioni di sangue venoso e arterioso. Il radiogramma stan- dard, eseguito all’esordio della suddetta sin- tomatologia, non permette di evidenziare con sicurezza focolai broncopneumonici, per cui si decide di sottoporre il paziente a TC toracica. In essa si osserva la comparsa di un’estesa consolidazione degli spazi aerei peribronchiali con netta prevalenza del pol- mone destro e con reperto simile ma meno evidente a sinistra (Figura 2). I risultati degli esami ematochimici mostrano leucocitosi neutrofila e piastrinopenia con incremento della PCR. L’ECG evidenzia la comparsa di FA a lembi. L’EGA mostra una severa acido- si mista con importante ipossiemia, per cui il paziente, essendo presenti i criteri per l’in- dicazione alla ventilazione assistita secondo le linee guida IDSA/ATS (American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America), in accordo con l’anestesista, viene sottoposto a intubazione orotracheale e trasferito in ria- nimazione [3]. Si pone diagnosi di polmo- nite a focolai multipli nosocomiale tardiva grave. Il paziente inizia antibioticoterapia Figura 1 Esiti del controllo ecodoppler eseguito sul paziente Figura 2 TC toracica del paziente del paziente migliorano sensibilmente con conseguente estubazione. Viene quindi in- viato in Medicina d’Urgenza ove le sue con- dizioni emodinamiche si mantengono stabili mentre il quadro emogasanalitico documen- ta scambi respiratori ancora discretamente compromessi. Dopo circa due settimane dall’inizio del trattamento, il radiogramma del torace mo- stra un lieve sovraccarico del piccolo circolo con la pressoché totale scomparsa dei focolai ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(1)10 Un complicato caso di trombosi venosa profonda I disordini trombofilici ereditari possono essere classificati in due gruppi; il primo comprende alterazioni rare ma con alto ri- schio relativo di trombosi: deficit di proteina C, deficit di proteina S, deficit di antitrom- bina. Il secondo comprende alterazioni più comuni ma associate a minore rischio rela- tivo di TEV: mutazione del gene G1691A del fattore V di Leiden, del gene G29210A per il fattore II e del gene C677T per la me- tilentetraidrofolato reduttasi. La trombosi della vena porta (TP) o delle vene sovraepatiche è responsabile del 5-10% dei casi di ipertensione portale nell’adulto. L’eziologia può essere identificata in meno del 50% dei pazienti. La TP può essere asso- ciata a infezioni locali o sistemiche (pilefle- bite suppurativa, colangite, linfoadenite sup- purativa dei linfonodi adiacenti, pancreatiti, ascesso epatico). La TP si verifica nel 10% dei pazienti con cirrosi e spesso si associa a un carcinoma epatocellulare; anche l’esten- sione di neoplasie gastriche, pancreatiche o di altro tipo può condurre alla TP. La TP può verificarsi in presenza di trombofilia. Può, infine, essere una complicanza della chirurgia epato-biliare o di una splenectomia ed è segnalata come secondaria a interventi laparoscopici addominali. L’occlusione della vena porta può provocare ematemesi mas- siva da varici gastroesofagee, ma si riscon- tra ascite solo quando è associata a cirrosi epatica [4,5]. Nell’ambito della diagnostica della trom- bosi venosa portale, l’uso dell’angio-TC, nonché dell’angio-RMN, trova specifica indicazione, quale esame di completamento dell’iter diagnostico di imaging radiologico che prevede l’ecocolordoppler quale meto- dica di primo impiego per il basso costo e la praticità d’uso, nonché per la specificità e sensibilità. L’ecodoppler portale trova inoltre una spe- cifica indicazione nel monitoraggio clinico della malattia. Nella TEV del paziente con patologia neoplastica è raccomandato il trattamento con EBPM per i primi 3-6 mesi [1] dalle raccomandazioni dell’ACCP del 2008 [6]; (grado A) International Consensus Statement 2006 [7]. L’impiego delle EBPM nel paziente on- cologico rappresenta un’operazione van- taggiosa sia sotto il profilo gestionale sia dell’efficacia e sicurezza; si associano a un tasso di emorragie maggiori, sostanzialmen- te sovrapponibile a quelle osservate con la TAO (studi CLOT [8] e LITE [9]) o deci- flogistici polmonari. Gli scambi respiratori risultano nettamente migliorati. Il paziente viene, dunque, ritrasferito nel nostro reparto di Medicina Interna. Il decorso è caratteriz- zato da un progressivo miglioramento delle condizioni cliniche del paziente con nor- malizzazione dei parametri emodinamici ed emogasanalitici. L’emocromo alla dimissione mostra Hb stabile sui 10 g/dl e un conteg- gio piastrinico normalizzato. Si decide di ripetere una colonscopia, che non rileva la presenza di recidive neoplastiche. Le condizioni cliniche del paziente si stabilizzano per cui viene dimesso con dia- gnosi di TEP in TVP arto inferiore destro, ipertensione portale da trombosi della vena porta, anemizzazione in emorragia dige- stiva da sanguinamento di varici esofagee e successiva sindrome coronarica acuta da discrepanza, decorso complicato da polmo- nite nosocomiale a focolai multipli tardiva grave con insufficienza respiratoria acuta. Alle dimissioni si pone l’indicazione all’ese- cuzione di intervento di rivascolarizzazione miocardica chirurgica a condizioni cliniche stabilizzate. DIsCUssIonE Tromboembolismo venoso La TVP e la TEP, accumunate dal termi- ne tromboembolismo venoso (TEV ), sono patologie maggiori con esiti potenzialmente seri anche fatali. La TVP nel Nord America e in Europa ha un’incidenza annuale di circa 160 casi per 100.000 individui. La patogenesi della TEV è multifattoriale; tra i fattori di rischio ricordiamo situazioni transitorie (interventi chirurgici, patologie infettive altamente febbrili, traumi), con- dizioni acquisite (neoplasie, sindrome anti- corpi anti-fosfolipidi), o situazioni genetica- mente determinate (stati trombofilici). La reale incidenza della TEV nel paziente oncologico non è nota con precisione, ma può essere stimata tra il 5-6% con un rischio di 4-6 volte superiore rispetto alla popola- zione generale. La chirurgia oncologica ad- dominale e pelvica è gravata da un rischio di tromboembolismo venoso post-operatorio significativamente superiore rispetto a quel- la non oncologica (37% vs 20%). Anche i trattamenti chemioterapici, secondo quanto riportato dagli studi pubblicati negli ultimi anni, risultano gravati da una incidenza di TEV dell’ordine del 10% annuo circa. ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(1) 11 E. Cerutti, P. Colagrande, E. Provera, M. Giusti avviene nella gran parte dei pazienti critici entro pochi giorni dall’ingresso. La colo- nizzazione orofaringea e gastrica e la con- seguente aspirazione dei loro contenuti nei polmoni in pazienti con alterazioni delle di- fese meccaniche, cellulari e umorali portano a un possibile sviluppo della polmonite no- socomiale. Nel caso specifico preso in esame un ulteriore meccanismo patogenetico può essere l’aspirazione di materiale gastrico co- lonizzato conseguente alle ripetute endosco- pie digestive. Per ciò che concerne i fattori di rischio per prognosi negativa il nostro paziente aveva almeno 4 criteri presenti: la necessità di compenso respiratorio, la rapida compromissione radiologica, la comorbilità e la compromissione multi-organo. Questi 4 criteri rappresentano i presupposti non solo per lo sviluppo di polmonite, ma anche per il significativo aumento del rischio di mor- talità per polmonite [17-20]. Gli elementi diagnostici a nostra disposizione ci permet- tevano solo una diagnosi di presunzione ma non di certezza, in quanto il radiogramma del torace risultava, almeno inizialmente, negativo per lesioni pleuro-parenchimali acute e solo una successiva TC toracica è risultata dirimente [21,22]. Le emocolture risultavano negative, ma anche in letteratura è segnalata una positività soltanto nel 10- 20% dei casi [23,24]. Elementi suggestivi erano quelli relativi al forte sospetto clini- co. I patogeni più frequentemente implicati nelle polmoniti nosocomiali sono i bacilli aerobici Gram-negativi e lo Staphylococcus aureus [25]. La scelta di una corretta antibioticoterapia empirica nelle HAP deve basarsi principal- mente sul rischio di infezione da patogeni MDR e se si suppone che i pazienti siano infettati da patogeni MDR deve essere usa- ta una terapia combinata, mentre una mo- noterapia può essere utilizzata anche nelle polmoniti gravi in assenza di questi fattori di rischio. Una breve durata della terapia (per esempio 7 giorni) può essere consi- derata appropriata, a patto che il paziente abbia una buona risposta clinica e non sia coinvolto come agente eziologico lo P. ae- ruginosa [26]. Nell’approccio antibiotico- terapeutico abbiamo preso in considera- zione la verosimile presenza di MDR e ci siamo avvalsi delle linee guida dell’ATS del 2005 [3] (non avendo ancora a disposizione quelle più recenti dell’ottobre 2009), per cui abbiamo somministrato empiricamente le- vofloxacina a un dosaggio di 500 mg/die ev, imipenem-cilastatina 500 mg/die 1 flacone samente inferiori (studio CANTHANOX [10]). L’incidenza di recidive trombotiche risulta inferiore a quanto evidenziato con la TAO (studio CLOT [8]). Nel paziente oncologico si è configurata la necessità di trovare alternative al trattamento anticoa- gulante a lungo termine. L’alimentazione ir- regolare o la necessità di procedure invasive, che impongono l’interruzione temporanea della terapia, determinano una gestione e un monitoraggio difficoltoso dell’anticoa- gulante. Uno studio prospettico di Prandoni e collaboratori ha dimostrato che i pazienti oncologici presentano una supposta resi- stenza all’anticoagulante orale e un aumento delle incidenze trombotiche, nonché delle complicanze emorragiche [11]. Lo studio CLOT, in cui erano arruolati 650 pazienti, ha documentato una riduzio- ne del rischio di recidive di TEV, più elevato nel gruppo trattato con EBPM, mentre gli eventi emorragici risultavano sostanzialmen- te sovrapponibili [8]. Nella trombosi portale la terapia anticoa- gulante orale è usualmente la terapia di scelta e pare non essere gravata da un incremento del rischio di sanguinamento gastroenteri- co [12]. Polmonite nosocomiale Una revisione critica del caso clinico qui descritto ci fa desumere che il nostro pazien- te avesse una polmonite nosocomiale a esor- dio tardivo grave, tardiva in quanto insorta dopo più di 5 giorni dall’ospedalizzazione e grave in quanto presenti più di due cri- teri minori e un criterio maggiore, secondo le linee guida IDSA/ATS, elaborate per le polmoniti comunitarie ma applicabili anche alle nosocomiali [13-15]. Dobbiamo quindi prendere in considera- zione, fin dall’inizio, la presenza di batteri MDR nell’eziopatogenesi di questa polmo- nite [16]. La via di diffusione ematogena è stata inizialmente valutata, in relazione al fatto che al paziente era stato posizionato un filtro cavale ed era stato portatore di un CVC (Groshong) per l’infusione di farma- ci chemioterapici. Tuttavia le emocolture sono risultate negative. Nel caso specifico, dunque, la via di diffusione dell’infezione più verosimile è quella per micro-inala- zione o aspirazione di materiale orofarin- geo colonizzato. Infatti la colonizzazione dell’orofaringe da parte dei batteri enterici Gram-negativi aumenta con l’aumentare della gravità delle condizioni sottostanti e ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2011; 5(1)12 Un complicato caso di trombosi venosa profonda portante impatto in termini sia di mortalità sia di morbilità in ambito ospedaliero. Per- tanto una corretta antibioticoterapia a parti- re dalle fasi iniziali risulta essere associata a riduzione della mortalità e a miglioramento della prognosi [27]. DIsClosUrE Gli Autori dichiarano di non avere conflit- ti di interesse di natura finanziaria in merito ai temi trattati nel presente articolo. ev per quattro volte al giorno e vancomicina 1 g/bid ev, adeguando i dosaggi secondo i va- lori di clearance creatininica. L’obiettivo della terapia antibiotica in associazione prendeva in considerazione l’infezione da MDR e, in particolare da Legionella, da Stafilococ- co aureus meticillino-resistente (MRSA) e da Pseudomonas aeruginosa. In conclusione, comprendere, fin dall’inizio, se sono presenti fattori di rischio delle polmoniti nosocomiali è presupposto fondamentale per impostare una corretta terapia antibiotica empirica. Le polmoniti nosocomiali hanno, infatti, un im- BIBlIograFIa Katz DS, Leung AN. Radiology of pneumonia. 1. Clin Chest Med 1999; 20: 549-62 Basi SK, Marrie TJ, Huang JQ, Majumdar SR. Patients admitted to hospital with suspected 2. pneumonia and normal chest radiographs: epidemiology, microbiology, and outcomes. Am J Med 2004; 117: 305-11 American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the 3. management of adults with hospital-acquired, ventilator associated and healthcare-associated pneumonia. 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