©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(3) 91 Clinical Management Issues Troppo spesso la presenza dei disturbi de- pressivi in pazienti oncologici, specialmente negli anziani, è sottostimata [10] e, anche quando vengono riconosciuti, solo una parte dei pazienti riceve un trattamento adeguato, sia che si tratti di una psicoterapia di soste- gno oppure un farmaco antidepressivo. Attualmente sono presenti 11 studi ran- domizzati-controllati [11] che confrontano l’efficacia della terapia con antidepressivi vs placebo in pazienti oncologici che presen- tano sintomi depressivi e d’ansia. Una delle possibili spiegazioni a tale carenza di studi controllati è la mancata aderenza di questo sottogruppo di pazienti e dei loro familiari ai trial che utilizzano placebo. A sua volta la scarsità di trial pubblicati potrebbe essere una delle cause dell’inadeguato e mancato tratta- mento farmacologico dei disturbi depressivi nei pazienti oncologici. La scelta della mo- lecola antidepressiva da somministrare non INTRODUZIONE La prevalenza dei disturbi depressivi in pazienti affetti da patologie neoplastiche varia tra il 40% e il 60% [1-4]. L’esperienza della malattia neoplastica è associata a elevati livelli di distress psicologico in grado di pro- vocare o aggravare alcuni sintomi frequente- mente descritti da questi pazienti. Tra questi si annoverano l’insonnia, la cui prevalenza varia dal 30% al 50% [5], la perdita di appe- tito, la nausea, il vomito e l’astenia [6], con prevalenza fino all’80% in alcune patologie oncologiche [7] e numerosi sintomi algici [8,9]. Identificare l’eziologia di tali sintomi non sempre risulta agevole: questi possono derivare dalla patologia neoplastica primaria, possono rappresentare sintomi di disturbi dell’umore e d’ansia oppure possono essere secondari all’eventuale trattamento chemio- terapico o radioterapico in atto. Corresponding author Dott. Massimo Pasquini massimo.pasquini@ uniroma1.it Gestione clinica Abstract The rate of depression in the general population is estimated as high as 15% and is at least two to three times more common in patients with cancer. Due to the complexity and constraints of cancer care, depression is often under-recognised and under-treated. Antidepressants are the most commonly used medications, however among cancer patients there are few randomised trials comparing antidepressants to placebo. Mirtazapine is an effective antidepressant with unique and special mechanism of action characterised by high response and remission rates, relatively early onset of action and favourable side-effect profile. Several studies reported that mirtazapine has a receptor-binding profile that may be suitable for use in controlling appetite loss and nausea of cancer patients. We conducted a review of the literature on the use of mirtazapine in cancer patients. We evaluated the effectiveness of mirtazapine for the management of depressive and anxiety symptoms and for several distressing symptoms such as pain, nausea, appetite loss, and sleep disturbances. Keywords: depression, cancer care, distressing symptoms, mirtazapine Usefulness of mirtazapine in cancer patients CMI 2010; 4(3): 91-95 1 Dipartimento di Scienze Psichiatriche e Medicina Psicologica, Sapienza Università di Roma Massimo Pasquini 1, Isabella Berardelli 1, Ambra Craba 1 Impiego di mirtazapina in pazienti oncologici ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(3)92 Impiego di mirtazapina in pazienti oncologici macologiche dipendono dalla modulazione operata sia sulla trasmissione noradrenergica che su quella serotoninergica senza interfe- rire con i meccanismi di ricaptazione delle monoamine [12]. L’azione di controllo sul rilascio di noradrenalina è mediata dal bloc- co a livello degli auto- ed etero-recettori α2 mentre l’azione sul sistema serotoninergico è in parte correlata alla modulazione del sistema noradrenergico e in parte mediata dall’elevata affinità per i recettori serotoni- nergici 5HT2 e 5HT3. L’interazione con tali sistemi recettoriali è responsabile dell’effetto antidepressivo primario del farmaco e di al- cuni effetti secondari quali le proprietà anti- dolorifiche e antiemetiche [13]. In aggiunta il farmaco presenta una notevole affinità per i recettori istaminergici H, responsabili di alcune caratteristiche farmacologiche quali l’effetto sedativo, l’incremento dell’appetito e l’incremento ponderale [14,15]. Le suddette caratteristiche farmacologiche giustificano l’impiego di tale molecola nei pazienti on- cologici [16] che frequentemente presentano complessi quadri psicopatologici. EFFICACIA E TOLLERABILITÀ DI MIRTAZAPINA NEI PAZIENTI ONCOLOGICI Mirtazapina, al pari di diversi farmaci an- tiemetici [17], agisce come antagonista dei sempre risulta agevole: alcune variabili, quali l’effetto anticolinergico degli antidepressivi triciclici (TCA), l’effetto pro-emetico de- gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), le potenziali interazioni farmacocinetiche con altri farmaci, rendono difficile la scelta del farmaco che deve essere prescritto. Pertanto in questi casi viene at- tuata la strategia della tailored therapy, ovve- ro della terapia personalizzata. Questa stra- tegia prescrittiva tiene conto non solo delle dimensioni psicopatologiche prevalenti, ma anche delle interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche, e tende a trarre vantaggio da alcuni effetti collaterali dei farmaci. Un farmaco che ben si presta a questo tipo di strategia terapeutica è mirtazapina. Scopo di questa rassegna è quello di fornire al clinico le più recenti informazioni sull’impiego di mirtazapina in questo gruppo di pazienti. CARATTERISTICHE FARMACOLOGICHE DI MIRTAZAPINA Mirtazapina, introdotta in commercio alla fine degli anni Novanta per il tratta- mento dei disturbi depressivi, è un farmaco appartenente alla classe degli antidepressivi noradrenergici e serotoninergici specifici (Noradrenergic and Specif ic Serotoninergic Antidepressant, NaSSA), le cui proprietà far- Autore n. pazienti Tipo di studio Misure di esito Outcome primario Outcome secondari Kim et al, 2008 [20] 42 Studio in aperto Clinical Global Impression (CGI) scale for nausea/vomiting (N/V), Chonnam National University Hospital-Leeds Sleep Evaluation Questionnaire (C-LSEQ) Miglioramento significativo della nausea e dell’insonnia Miglioramento della sintomatologia algica, sulla qualità di vita e sui sintomi depressivi Cankurtaran et al, 2008 [21] 20 Studio mirtazapina vs imipramina Hospital Anxiety Depression Scale (HADS) Miglioramento significativo HADS gruppo mirtazapina Miglioramento dell’insonnia nel gruppo mirtazapina Ersoy et al, 2008 [22] 21 Studio in aperto Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D-17) Miglioramento significativo sintomi depressivi anche nel tempo Theobald et al, 2002 [23] 20 Studio in aperto Zung self-rating Depression Scale, the Functional Assessment of Cancer Therapy – General Measure, Memorial Pain Assessment Card Miglioramento significativo sintomi depressivi Miglioramento sintomatologia algica riferita, insonnia, perdita di appetito e nausea Biglia et al, 2007 [24] 40 (neoplasia mammella) Studio in aperto Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), the Menopause Rating Scale (MRS) and the SF-36 Health Survey Miglioramento frequenza e intensità vampate di calore Miglioramento insonnia Perez et al, 2004 [25] 16 (neoplasia mammella) Studio pilota Miglioramento frequenza e intensità vampate di calore Miglioramento insonnia e qualità di vita Tabella I Studi sull ’efficacia di mirtazapina su depressione e sintomi accessori ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(3) 93 M. Pasquini, I. Berardelli, A. Craba della concentrazione ematica del metabolita attivo endoxifen, che ha come conseguenza una diminuzione dell’efficacia sulla preven- zione delle recidive [32]. Risultati incoraggianti sembrano emer- gere per il trattamento della nausea, della perdita di appetito e dell’insonnia [33,34]. Mirtazapina è stata impiegata con successo anche per la disassuefazione da benzodiaze- pine [35], frequentemente usate in eccesso da questi pazienti. L’effetto collaterale più comune riportato di mirtazapina è la son- nolenza mattutina nei primi giorni di assun- zione del farmaco, meno frequente è la pia- strinopenia (> 1/10.000), mentre sono stati riportati alcuni casi di iponatriemia [36,37] e peggioramento della sindrome delle gambe senza riposo in pazienti anziani [38]. Va ricordato che, se si impiega tale farmaco avendo come obiettivo primario l’insonnia, la dose da utilizzare è di 15 mg; incremen- tando la dose generalmente si riduce l’effetto ipnoinducente ma si potenzia l’effetto anti- depressivo. La latenza di efficacia di mirta- zapina sui diversi sintomi target è illustrata nella Figura 1. In conclusione, tra i vari antidepressivi utilizzati in ambito oncologico, mirtazapina, oltre all’effetto sull’umore, ha dimostrato di avere notevoli vantaggi su altri sintomi quali nausea, dolore e insonnia. DISCLOSURE Gli Autori dichiarano di non avere con- flitti di interesse di natura finanziaria. recettori serotoninergici 5HT3 e può essere utilizzata per le sue proprietà antiemetiche in pazienti affetti da patologia neoplastica; tuttavia pochi sono i trial che indagano l’effi- cacia di tale strategia terapeutica [18,19]. Alcuni studi hanno valutato l’efficacia di mirtazapina (Tabella I) in pazienti affetti da patologia neoplastica maligna che presen- tavano sintomi depressivi, nausea, vomito, perdita dell’appetito, insonnia e numerosi sintomi algici [20-22]. Tre studi in aperto e uno di confronto con imipramina hanno evidenziato una buona efficacia sui sintomi depressivi, anche se al momento ancora mancano studi rando- mizzati controllati vs placebo. Tra i sintomi frequentemente associati alla patologia ne- oplastica si evidenziano, inoltre, l’anoressia e la cachessia. Questa sindrome colpisce l’87% circa dei pazienti affetti da patologia neopla- stica ospedalizzati causando un significativo peggioramento della qualità della vita, una minor risposta alle terapie farmacologiche e un aumento degli effetti collaterali da ra- dioterapia e da chemioterapia. L’utilità di mirtazapina nei pazienti affetti da patolo- gia neoplastica avanzata che presentavano cachessia e anoressia è stato valutato positi- vamente da quattro lavori [26-29]. Circa il 30-40% di tutti i pazienti onco- logici presenta sintomi algici in grado di interferire con la percezione della qualità di vita dei pazienti stessi. L’efficacia del trat- tamento del dolore da cancro rimane uno tra i più importanti e pressanti problemi medici. Pochi sono gli studi randomizzati controllati che hanno dimostrato l’efficacia di mirtazapina nella riduzione dei sintomi algici (Tabella I). Tre trial condotti su pazienti affette da neoplasia mammaria hanno valutato l’effi- cacia di mirtazapina sulle vampate di calore [24,30,31]. Lo studio condotto da Perez e collaboratori ha dimostrato una riduzione significativa della frequenza e della severità delle vampate di calore in pazienti affette da patologia neoplastica [25]. A questo propo- sito va ricordato che l’utilizzo di alcuni SSRI è sconsigliato in pazienti che assumono ta- moxifene, a causa dell’induzione enzimatica citocromiale che determina una riduzione Figura 1 Latenza di efficacia di mirtazapina per i singoli sintomi target Abuso di benzodiazepine (7 giorni circa) Sintomi d’ansia (7 giorni circa) Insonnia (1 giorno circa) Iporessia ( 2 settimane circa) Sintomi depressivi (2-3 settimane) ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(3)94 Impiego di mirtazapina in pazienti oncologici BIBLIOGRAFIA 1. Massie MJ. Prevalence of depression in patients with cancer. Natl Cancer Inst Monogr 2004; 32: 57-71 2. Payne DK, Hoffman RG, Theodoulou M, Dosik M, Massie MJ. Screening for anxiety and depression in women with breast cancer. Psychiatry and medical oncology gear up for managed care. Psychosomatics 1999; 40: 64-9 3. Pasquini M, Biondi M. Depression in cancer patients: a critical review. 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