©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(3) 117 Clinical Management Issues Caso ClInICo Si presenta il caso clinico di un paziente di 70 anni, con familiarità negativa per osteo- porosi e positiva per malattia di Alzheimer, ex-forte fumatore, con storia di potus fino al 2008. L’anamnesi patologica remota met- teva in evidenza: infezione cronica da HBV (verosimilmente carrier sano), sindrome an- sioso-depressiva, BPCO (non in terapia con corticosteroidi) e frattura ileo-ischio-pubica dopo trauma efficiente. Nel febbraio 2008 per la comparsa di disturbi ingravescenti alla deambulazione, associati a paraparesi e completa immobilizzazione a letto con gra- vi algie diffuse localizzate a livello dorsale, veniva sottoposto a una RMN rachide che evidenziava crolli vertebrali a livello di D5, D6 e D11. Perché descriviamo questo caso Perché l ’osteoporosi maschile è un feno- meno più diffuso di quanto si possa pen- sare, la consapevolezza del problema è ancora scarsa, anche nei casi conclamati e la percentuale dei pazienti che ricevono un trattamento adeguato è marcatamen- te minore rispetto alla popolazione fem- minile. Il tasso di mortalità dopo frattura d ’anca o di femore nell ’uomo risulta più elevato rispetto alle donne; questi tipi di fratture, unitamente a quelle vertebra- li, sono responsabili dell ’aumento della mortalità a lungo termine, di deformità e algie alla colonna vertebrale, del de- clino funzionale e peggioramento della qualità della vita Corresponding author Prof. Mario Barbagallo mabar@unipa.it Caso clinico abstract Osteoporosis in men is frequently not considered, underdiagnosed and often undertreated. In contrast with osteoporosis occurring in women, the genesis is frequently secondary (30-60%) with a complex diagnostic approach. A careful anamnesis and physical examination associated with laboratory and instrumental evaluation are necessary for an accurate diagnosis. The clinical case presented concerns a 70-year-old man with negative family history for osteoporosis and a personal history of depression, HBV carrier, and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in a heavy ex-smoker with history of alcoholism. The comprehensive geriatric evaluation allowed us to diagnose a multifactorially secondary osteoporosis associated to osteomalacia probably generated by the combination of alcohol abuse with consequent severe malnutrition, heavy smoking and COPD, physical inactivity and rapid weight loss. Keywords: male osteoporosis, alcohol abuse, osteomalacia, malnutrition, chronic obstructive pulmonary disease Osteoporosis in men: a case report CMI 2010; 4(3): 117-123 1 Cattedra di Geriatria, Università degli Studi di Palermo Ligia J. Dominguez 1, Simona Miraglia 1, Mario Barbagallo 1 osteoporosi maschile: un caso clinico ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(3)118 Osteoporosi maschile: un caso clinico L’esame obiettivo all’ingresso mostrava: tachicardia; y emitoraci ipoespansibili agli atti del re- y spiro; suono aspro diffuso; y MV e FVT lievemente ridotti ai campi y medio-apicali; cifoscoliosi severa; y addome trattabile alla palpazione super- y ficiale e profonda; organi ipocondriaci nei limiti; y lieve ginecomastia maggiore a destra. y Alla mobilizzazione presentava segno di Lasegue positivo bilateralmente, ROT 2/4 a destra, 3/4 a sinistra agli arti inferiori, sim- metrici invece agli arti superiori. La valutazione funzionale iniziale evi- denziava: quasi totale perdita delle abilità per lo y svolgimento delle attività basilari della vita quotidiana: Activities of Daily Living (ADL) = 1/6 [1]; totale perdita delle abilità strumentali: y Instrumental Activities of Daily Living (IADL) = 0/8 [2]; elevato rischio di caduta: test di Tinetti y = 6/28 [3]; presenza di una depressione di grado se- y vero: Geriatric Depression Scale (GDS) = 12/15 [4]; cattivo stato nutrizionale: y Mini-Nutritio- nal Assessment (MNA) = 13/30 [5]; nessun deterioramento cognitivo: y Mini Mental State Examination (MMSE) = 30/30 [6]. Il paziente lamentava inoltre intensa ra- chialgia misurata tramite scala visiva (Visual Analogic Scale [VAS] = 8/10). Gli esami strumentali mostravano bassi livelli densitometrici ossei sia a livello ver- tebrale (T-score = -4,6 DS; BMD, Bone Mi- neral Density = 0,694 g/cm2) che femorale (T-score = -4,1 DS; BMD = 0,541 g/cm2), e la radiografia della colonna dorso-lombare evidenziava diverse fratture vertebrali (a li- vello di D5, D6, D11) di grado moderato e severo secondo la classificazione di Genant. Il rischio di f rattura osteoporotica a 10 anni secondo l’indice FRAX (Fracture Risk Assessment Tool) [7] era del 46% e il rischio di frattura femorale a 10 anni era del 40%. L’ecografia epatica era normale. Gli esiti degli esami ematochimici di primo e di secondo livello sono riportati in Tabella I. Il paziente veniva quindi ricoverato in neurochirurgia e sottoposto a un intervento di spinosectomia e laminectomia di D5 e D6 (marzo 2008); l’esame istologico dei fram- menti ossei prelevati escludeva il sospetto di lesioni neoplastiche ripetitive. Il paziente veniva dimesso con diagnosi di «paraparesi conseguente a mielopatia dorsale da vero- simile crollo di D5 e di D6 conseguente a patologia osteoporotica». Nell’agosto 2008 per il persistere della sintomatologia esegui- va un secondo intervento di fissazione dei segmenti superiori al crollo (D4) e dei tre segmenti al di sotto del crollo stesso (D7, D8, D9) con lieve miglioramento della sin- tomatologia a carico degli arti inferiori. Nel settembre 2008 perveniva presso la nostra unità operativa per una valutazione completa del quadro osteoporotico. Parametro Valori riscontrati Valori normali Emocromo Nella norma assetto epatico ALT 11 UI < 40 UI AST 8 UI < 40 UI GGT 20 UI 8-61 UI assetto renale Azotemia 29 mg/dl 10-50 mg/dl Creatinina 0,77 mg/dl 0,6-1,5 mg/dl Elettroliti sierici Sodio 136 mEq/l 132-148 mEq/l Potassio 4,1 mEq/l 4,1-5,6 mEq/l Calcio 8,8 mg/dl 8,1-10,4 mg/dl Calcio corretto 9,3 mg/dl 8,1-10,4 mg/dl Fosforo 3,4 mg/dl 2,5-5 mg/dl Testosterone totale 4,94 ng/ml 3-10 ng/ml Testosterone libero 4,4 pg/ml 0,3-3,2 pg/ml Cortisoluria 44 µg/24 h 10-100 µg/24 h ACTH 62 pg/ml 20-100 pg/ml Funzionalità tiroidea TSH 0,96 µUI/ml 0,25-5 µUI/ml FT3 6,15 pmol/l 4-8,30 pmol/l FT4 14,99 pmol/l 9-20 pmol/l Indici di flogosi VES 67 mm PCR 11,07 mg/l altri Albuminemia 3,4 g/dl 3,4-4,8 g/dl Fosfatasi alcalina 199 UI 25-132 UI Magnesemia 1,6 mg/dl 1,7-2,1 mg/dl Calciuria 20 mg/24h 50-400 mg/24h Paratormone 76 pg/ml 15-65 pg/ml Osteocalcina N-MID 137,9 ng/ml 3,8-25 ng/ml Beta-CrossLaps 1,14 ng/ml 0,115-0,748 ng/ml 25-OH vitamina D3 6,3 ng/ml > 30 ng/ml Tabella I Esiti degli esami eseguiti dal paziente ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(3) 119 L. J. Dominguez, S. Miraglia, M. Barbagallo Pratica sport? Cammina tutti i giorni? Si espone al sole? Qual è la sua terapia farmacologica (por- y re attenzione all ’uso di glucocorticoidi, anti-convulsivanti, levotiroxina a dosi soppressive, eparina, immunosoppressori, antiretrovirali, sali di litio, agonisti del GnRH, inibitori dell ’aromatasi, chemio- e radioterapia)? Da che patologie è affetto? y Ha riscontrato calo della libido? Disfun- y zione erettile? Ha avuto figli? Ha avuto sintomi più generali come la diminuzione della forza muscolare (in modo da esclu- dere l ’ipogonadismo)? Ha mai fatto uno screening per l ’osteopo- y rosi e dosato la vitamina D? DIsCussIonE Nella normale pratica clinica, l’osteoporosi maschile è una patologia spesso poco consi- derata, nonostante anche nell’uomo anziano sia evidente una continua perdita di tessuto osseo con conseguente fragilità e aumen- to del rischio fratturativo. Inoltre, durante l’invecchiamento si osserva una maggiore prevalenza di comorbilità, deterioramento delle funzioni neuromuscolari, e una mag- giore incidenza di cadute, tutti fattori che contribuiscono a un aumento esponenziale dell’incidenza di f ratture osteoporotiche [8,9]. L’importanza dell’osteoporosi ma- schile è confermata da studi epidemiologici, i quali mostrano che un terzo delle fratture da osteoporosi si verificano nell’uomo [10]. Il tasso di mortalità dopo frattura di femo- re nell’uomo risulta più elevato rispetto alle donne [11]; si riscontra una mortalità quat- tro volte superiore nei primi tre mesi e del 20% a un anno [12]. In generale nell’uomo il declino funzionale e il peggioramento del- la qualità della vita in seguito alle fratture da osteoporosi è più consistente che nella donna [13,14]. A differenza dell’osteoporosi femminile, la genesi di quella maschile è nel 30-60% dei casi di natura secondaria, per cui il percor- so diagnostico può risultare più complesso [9,15]. Nell’uomo con osteoporosi è impor- tante escludere la presenza di ipogonadismo, alcolismo, mieloma multiplo, iperparatiroi- dismo, malassorbimento e uso di corticoste- roidi (Tabella II). Nel caso clinico che abbiamo presen- tato, almeno quattro fattori possono aver contribuito alla genesi della osteoporo- La valutazione multidimensionale ha indi- rizzato la nostra diagnosi per un’osteoporosi secondaria associata a osteomalacia; nel caso descritto queste due patologie sembrano ri- conoscere una genesi multifattoriale: il taba- gismo, l’alcolismo e la malnutrizione severa che ne deriva, l’assenza di attività fisica e la rapida perdita di peso (oltre 15 kg) che il paziente aveva subìto dalla comparsa della paraparesi e la depressione. Il primo approccio terapeutico è stato la supplementazione orale di calcio (1 g/die), di magnesio (400 mg/die di Mg pidolato) e di vitamina D per via parenterale (ergo- calciferolo 400.000 UI, 2 fiale im, una fiala ogni 15 giorni). Dopo circa un mese è stato osservato un aumento dei valori di vitami- na D3 (27,1 ng/ml), un rientro nel range di normalità del paratormone, della calciuria e della magnesemia; è stato quindi prescritto al paziente trattamento con teriparatide (20 µg/die sc) associato alla somministrazione di calcio (1g/die) e vitamina D (800 UI/die ) per os. È stata iniziata terapia antidepressi- va con escitalopram 10 mg/die, successiva- mente – dopo 6 mesi – ridotta a 5 mg/die. Durante un controllo a giugno 2009 il pa- ziente aveva ormai ripreso la deambulazione, inizialmente con l’ausilio delle stampelle e successivamente senza, aveva riacquistato circa 8 kg di peso corporeo, riferiva una netta diminuzione della rachialgia (VAS = 2/10) e anche un miglioramento dello stato umorale. Durante un controllo nell’ottobre 2009, dopo un anno di terapia, la rivaluta- zione funzionale ha mostrato un importante recupero dell’autonomia, dell’autosufficienza e dell’equilibrio e ha confermato il miglio- ramento dello stato umorale (ADL = 5/6; IADL = 6/8; Test di Tinetti = 18/28; GDS = 4/15; MNA = 24/30). Il paziente è inoltre stato sottoposto a una radiografia della co- lonna dorso-lombare che non ha mostrato l’insorgenza di nuove fratture vertebrali; gli esami ematochimici di controllo risultavano nella norma. Domande da porre al paziente Ha familiarità per fratture di femore o y di Colles? Durante la sua vita ha subito fratture? Quale sono le sue abitudini alimentari e y il suo stile di vita? Beve il latte? Consu- ma anche altri latticini (yogurt, formag- gi, gelati)? Con che frequenza e in che quantità li consuma? Con che frequenze e in che quantità beve alcol e caffè? Fuma? ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(3)120 Osteoporosi maschile: un caso clinico e/o sistemica (non utilizzati nel caso del no- stro paziente), da un ipogonadismo relativo, dal basso indice di massa corporea tipico di questi soggetti (cachessia), dalla carenza di vitamina D e dalla vita sedentaria [17]. Nel caso da noi esaminato era evidente una grave carenza di vitamina D. Un ultimo, ma non meno importante, fat- tore contribuente è la depressione. I meccani- smi biologici ed endocrini responsabili della perdita di massa ossea nei soggetti depressi non sono stati del tutto chiariti, ma sembra rilevante il ruolo dell’eccesso di cortisolo pla- smatico a sua volta dovuto a una attivazione dei neuroni ipotalamici CRH-secernenti (Corticotropin Releasing Hormone) [18]. Inol- tre, recentemente è stata segnalata la possibi- lità che la terapia con antidepressivi inibitori del reuptake di serotonina (SSRI) possa au- mentare il rischio di fratture [19]. In 5.008 soggetti di età superiore ai 50 anni, seguiti per 5 anni, l’uso giornaliero di antidepressivi SSRI è stato documentato in 137 soggetti (114 donne) ed è risultato associato a un ri- schio circa doppio di fratture e, in maniera dose-dipendente, a un aumento del rischio di cadute, anche dopo correzione per diverse variabili confondenti. Una recente revisione della letteratura, che ha preso in esame studi pubblicati dal 1970 al 2008, conferma questa possibile associazione e segnala la necessità di effettuare trials controllati, randomizzati e prospettici con un numero adeguato di parte- cipanti per verificare questi risultati [20]. Diagnosi Nell’osteoporosi maschile un’approfondita anamnesi è indispensabile al fine di valutare la presenza di familiarità per osteoporosi e di fratture pregresse, incluse quelle vertebrali e/o di femore, oltre che indagare sull’assun- zione di calcio con la dieta, sulla terapia far- macologica, sul consumo eccessivo di alcol e sull’uso di tabacco. L’esame obiettivo deve essere completo e deve considerare i segni di ipogonadismo, di abuso di alcol o da effetto di glucocorticoidi. Le indagini strumentali si avvalgono della radiologia classica, della densitometria ossea e dell’ultrasonografia e, solamente in casi selezionati, della tomogra- fia computerizzata e della risonanza magne- tica. Tutti questi esami sono stati spesso inte- grati dalla valutazione del rischio di frattura a 10 anni con algoritmi quali il Fracture Risk Assessment Tool (FRAX) [7]. Al fine di escludere un’osteoporosi secon- daria vengono utilizzati esami biochimici di primo livello (emocromo, funzionalità re- si e dell’osteomalacia, due condizioni che nell’anziano spesso coesistono: l’abuso di alcol, con la malnutrizione che ne deriva, il fumo e la depressione. L’alcol può deter- minare l’insorgenza di osteoporosi tramite diversi meccanismi: deficit nutrizionale, alterazione del metabolismo della vitami- na D, anomala secrezione di paratormone, incremento dell’escrezione renale di calcio, ipogonadismo e ridotta proliferazione de- gli osteoblasti [16]. I deficit nutrizionali più frequentemente associati all’abuso di alcol comprendono quelli delle vitamine D, C, B12 e K, così come il deficit proteico/ calorico, di selenio, calcio, magnesio, fosfo- ro e zinco. Anche il fumo può determinare osteoporosi sia direttamente, provocando un rallentamento del metabolismo osseo probabilmente agendo sul recettore nico- tinico per l’acetilcolina, sia indirettamen- te favorendo patologie polmonari come la BPCO. Inoltre l’osteoporosi associata a BPCO severa può anche dipendere dall’uso cronico di glucocorticoidi per via inalatoria Disordini endocrini Diabete mellito y Iperparatiroidismo y Ipertiroidismo y Ipogonadismo y Sindrome di Cushing y Malattie gastrointestinali Cirrosi biliare primitiva y Gastrectomia y Intervento di chirurgia bariatrica y Malattia celiaca y Malattie infiammatorie intestinali y Sindrome da malassorbimento y Osteoporosi iatrogena Analoghi del GnRH y Anticonvulsivanti y Antiretrovirali y Chemioterapia y Glitazoni y Glucocorticoidi y Ormoni tiroidei in eccesso y Altre Alcolismo y Anemia perniciosa y Artrite reumatoide y Emocromatosi y Fibrosi cistica y Immobilizzazione y Insufficienza renale y Ipercalciuria y Iperomocisteinemia y Malattia polmonare cronica ostruttiva y Malnutrizione severa y Mastocitosi sistemica y Neoplasie y Omocistinuria y Post-trapianto y Tabella II Possibili cause di osteoporosi secondaria ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(3) 121 L. J. Dominguez, S. Miraglia, M. Barbagallo di frattura rispetto al gruppo placebo dopo circa 2 anni [26]. Altri studi inoltre hanno confermato l’effetto favorevole di zoledro- nato sulla massa minerale ossea in uomini con carcinoma prostatico in deprivazione androgenica per terapia con analoghi del GnRH [27,28], ma ancora senza evidenza di riduzione di fratture. Teriparatide rappresenta la frazione bio- logicamente attiva dell’ormone paratiroideo umano prodotto con la metodologia del DNA ricombinante. Il trattamento di 18 mesi con teriparatide, oltre a determinare l’incre- mento della densità minerale ossea [29], ridu- ce in maniera significativa il rischio di nuove fratture vertebrali e non vertebrali. Il farma- co si è inoltre dimostrato efficace nella cura dell’osteoporosi cortisonica nei maschi [30], e il suo impiego è consigliato negli uomini con una notevole riduzione della formazione ossea e con fratture severe multiple [31]. Nell’osteoporosi secondaria a ipogonadi- smo può essere presa in considerazione una terapia sostitutiva con testosterone, utile nel contrastare i sintomi generali e specifici dell’ipogonadismo; la sostituzione ormonale con testosterone ha dimostrato di incremen- tare la densità minerale ossea, ma non ci sono ancora evidenze di una riduzione del rischio di fratture [32]. ConClusIonI L’osteoporosi maschile è una malattia cro- nica associata a elevata mortalità, disabilità e rilevanti costi economici. Nonostante ciò è una patologia ancora sottostimata e si- curamente sottotrattata. La progressione dell’osteoporosi con l’età impone un ap- proccio preventivo precoce basato su rego- le di igiene di vita. È fondamentale, specie nell’osteoporosi maschile, una diagnosi accu- rata e la scelta di un trattamento personaliz- zato e sicuro. Risulta importante infine porre l’accento sulla terapia non farmacologica spesso poco presa in considerazione: basti infatti pensare che usata correttamente può avere effetti paragonabili a quelli della tera- pia farmacologica. Il sinergismo e i possibili effetti positivi delle due terapie in combina- zione è quindi facilmente immaginabile. DIsClosurE Gli Autori dichiarano di non avere conflit- ti di interesse di natura finanziaria. nale, funzionalità epatica, fosfatasi alcalina, elettroforesi siero-proteica, calcio e fosforo sierico e urinario, albuminemia, VES) e di secondo livello (es. paratormone, vitamina D, anticorpi anti-transglutaminasi, ormoni tiroidei, gonadotropine e ormoni sessuali, cortisolo urinario, ferritina e marcatori del turnover osseo). Terapia L’obiettivo primario della terapia dell’osteo- porosi maschile, analogamente a quanto acca- de per quella femminile, è la prevenzione delle fratture. L’approccio ideale interessa fattori nutrizionali, riabilitativi e farmacologici. Il trattamento non farmacologico include una corretta alimentazione, ricca di calcio, ma- gnesio, vitamina D e antiossidanti, e un ade- guato apporto proteico, evitando gli eccessi di sale. Al paziente devono essere consigliati lo svolgimento di un’attività fisica moderata e l’esposizione alla luce solare. È inoltre ne- cessario attuare degli opportuni interventi sul rischio di caduta ed eliminare i fattori di rischio modificabili come il fumo e l’alcol. Fondamentale risulta un’adeguata integra- zione di calcio e vitamina D. L’assunzione giornaliera raccomandata è di 1.000-1.500 mg di calcio e 800 UI di vitamina D, con uso di supplementazione qualora l’apporto dietetico non risulti sufficiente. In Italia i farmaci indicati nell’osteoporosi maschile e rimborsati (secondo le indicazio- ni della Nota 79 AIFA) sono alendronato, risedronato, zoledronato e teriparatide. In assenza di studi specifici che abbiano valutato gli effetti della terapia con ranelato di stronzio negli uomini non vi è ad oggi l’indicazione per l’uso di questo farmaco nell’uomo. Alendronato, risedronato e zoledronato appartengono alla classe dei bisfosfonati, il cui meccanismo di azione si esplica tramite una riduzione del rimodellamento osseo. Alcuni trials clinici controllati e rando- mizzati hanno dimostrato l’efficacia di alen- dronato [21,22] e risedronato [23-25] nel ridurre in modo significativo l’incidenza di fratture nell’osteoporosi maschile sia idiopa- tica sia indotta da glucocorticoidi. Anche zoledronato si e dimostrato efficace nel ridurre il rischio di frattura osteoporotica nel sesso maschile: uno studio, condotto su circa 1.000 pazienti dei quali circa ¼ maschi, ha evidenziato l’efficacia di un’infusione di 5 mg di zoledronato una volta all’anno dopo il trattamento chirurgico per frattura di fe- more nel ridurre del 35% il rischio relativo ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2010; 4(3)122 Osteoporosi maschile: un caso clinico Punti chiave L’osteoporosi è una patologia più frequente di quanto si possa credere e anche l ’uomo può y esserne affetto Il valore densitometrico non è l ’unico parametro da considerare nella valutazione del y rischio fratturativo, ma va integrato per esempio con algoritmi di rischio come il FRAX [7] che include altri fattori di rischio come l ’età, la familiarità, la storia di fratture, l ’uso di farmaci, ecc. Non limitarsi a porre attenzione al calcio assunto con la dieta poiché i parametri nutri- y zionali che incidono sono svariati È raccomandabile effettuare il dosaggio della vitamina D (prima di intraprendere qual- y siasi terapia è necessario raggiungere un valore adeguato della stessa) La terapia non farmacologica può avere un’azione simile a quella farmacologica; è neces- y sario quindi abbinare sempre le due terapie È importante porre attenzione alle controindicazioni dei farmaci, ad esempio storia di y ulcera peptica o esofagite per i bisfosfonati orali o fibrillazione atriale per zoledronato ev. Bisogna quindi raccogliere un’attenta anamnesi patologica prima di scegliere il tratta- mento farmacologico più idoneo È fondamentale per una buona compliance del paziente alla terapia instaurare un buon y rapporto medico-paziente e spiegare in modo preciso modalità e tempi di assunzione della stessa. Si devono valutare via e modo di somministrazione più adatti al singolo caso (per es. consigliare l ’infusione annuale di zoledronato nei pazienti anziani con demenza o con diverse comorbilità e polifarmacoterapia) Per assicurare la corretta assunzione della terapia prescritta bisogna verificare che le abi- y lità cognitive del paziente siano sufficienti o, in caso contrario, sincerarsi della disponi- bilità di un caregiver BIBlIograFIa Katz S. Assessing self-maintenance: activities of daily living, mobility, and instrumental activities 1. of daily living. J Am Geriatr Soc 1983; 31: 721-7 Lawton MP, Brody EM. Assessment of older people: self-maintaining and instrumental activities 2. of daily living. Gerontologist 1969; 9: 179-86 Tinetti ME. Performance-oriented assessment of mobility problems in elderly patients. 3. J Am Geriatr Soc 1986; 34: 119-26 Yesavage JA, Brink TL, Rose TL, Lum O, Huang V, Adey M et al. 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