Clinical Management Issues 2010; 4(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 71 Clinical Management Issues furono eseguite esofagogastroduodenoscopia (EGDS), endoscopia del tenue, colonscopia con endoscopio flessibile, e proctosigmoido- Stefano Palomba 1, Morena Rocca 1, Angela Falbo 1 DesCrIzIone Del Caso Paziente Donna di 57 anni, normopeso [indice di massa corporea (IMC) = 24 kg/m2], in post- menopausa spontanea affetta da osteoporosi. La diagnosi di osteoporosi era stata in pre- cedenza stabilita, presso un diverso Centro di riferimento, in base al riscontro di una densità minerale ossea (DMO) di almeno 2,5 deviazioni standard (DS) al di sotto della media di un soggetto normale giova- ne (T-score < -2,5) dopo aver effettuato una DEXA della colonna lombare in scansione postero-anteriore. La paziente era affetta, inoltre, da malattia infiammatoria intestinale (MII) da circa 30 anni in remissione da oltre sei mesi. Dall’esa- me delle precedenti cartelle cliniche era emer- so come, a seguito di visita gastroenterologi- ca, sulla base di un sospetto clinico per MII, lo specialista avesse indirizzato la paziente all’esecuzione di un clisma del tenue e di in- dagini endoscopiche accurate. In particolare, efficacia di risedronato in una donna in post-menopausa affetta da osteoporosi e malattia infiammatoria intestinale abstract Post-menopausal osteoporosis is a skeletal disease that can be asymptomatic and is sometimes underdiagnosed and undertreated. Post-menopausal osteoporosis can be associated with fractures and consequent impaired quality of life and increase of health care costs. Bisphosphonates are a therapeutic choice, because they proved to be effective in preventing bone loss. The current case report shows the efficacy of six-month risedronate administration in a post-menopausal woman affected by osteoporosis and inflammatory bowel disease in reducing biochemical bone turnover markers and increasing bone mineral density. Keywords: inflammatory bowel disease, menopause, osteoporosis, risedronate Efficacy of risedronate in a post-menopausal woman affected by osteoporosis and inflammatory bowel disease CMI 2010; 4(2): 71-76 1 Cattedra di Ginecologia e Ostetricia. Università degli Studi di Catanzaro “Magna Graecia” Corresponding author Dott. Stefano Palomba stefanopalomba@tin.it Caso clinico Perché descriviamo questo caso? L’osteoporosi post-menopausale ha in- genti ripercussioni cliniche ed elevati costi diretti e indiretti. Nella stessa epoca della vita, un fattore di rischio aggiuntivo è oggi rappresentato dalla coesistenza di malattie intestinali infiammatorie (MII), per le quali la som- ministrazione a lungo termine di glucocor- ticoidi induce un ulteriore incremento del rischio di osteoporosi e quindi di frattura patologica. Il caso clinico qui descritto mette in luce gli specifici aspetti diagnostici e te- rapeutici evidenziando l ’efficacia e la sicu- rezza della somministrazione di un bisfo- sfonato di terza generazione, risedronato, in una paziente in post-menopausa affetta da osteoporosi e MII in remissione Clinical Management Issues 2010; 4(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 72 Efficacia di risedronato in una donna in post-menopausa affetta da osteoporosi e malattia infiammatoria intestinale scopia con endoscopio rigido. Durante ogni esame sono state eseguite biopsie multiple. Il referto del clisma del tenue con doppio con- trasto riportava: «Attraverso una sonda con punta nella terza porzione duodenale si iniet- tano i mezzi di contrasto. La terza porzione duodenale riceve evidente impronta aortica. Anse digiunali e anse ileali regolari fino alla fossa iliaca destra. L’ultima ansa ileale, che è plastica, appare dilatata per una lunghezza di circa 10 cm fino alla valvola ileociecale che è stenotica e ha calibro di 2 mm. Sulla superficie mucosa dell’ultima ansa ileale sono presenti numerose ulcere aftoidi». Al fine di valutare l’estensione della malattia ileale, la paziente era stata successivamente sottoposta a Rx te- nue, il cui referto riportava «la regolare pro- gressione della sospensione baritata attraverso le anse del tenue digiunale e ileale. Rappresen- tata l’ultima ansa del tenue ileale rivolta verso la valvola ileo-ciecale. Cieco e porzione pros- simale del colon ascendente in sede pelvica e medializzato». Dalla lettura della documen- tazione portata dalla paziente non era emerso alcun ulteriore reperto rilevante a carico degli altri segmenti gastrointestinali. La paziente aveva, inoltre, portato alla no- stra attenzione i risultati degli esami istolo- gici. In particolare, a livello duodenale erano stati rinvenuti frammenti di mucosa duode- nale con minima flogosi linfomonocitaria del chorion e lieve e focale aumento dei linfociti intraepiteliali. A livello del grosso intestino, l’esame bioptico aveva riportato la presenza di frammenti di mucosa ileale con discreta flogosi linfomonocitaria estesa in profondità, con emperipolesi e distorsione ghiandolare; era stato inoltre rilevato un frammento ne- crotico flogistico. La diagnosi definitiva posta era, pertanto, di malattia di Crohn (valvola ileo-cecale). anamnesi ed esame obiettivo Attraverso la raccolta dell’anamnesi e dopo accurato esame obiettivo sono state escluse ar- trite reumatoide attiva, malattie epatiche, pa- tologie metaboliche, neoplastiche o endocrine. Nella paziente, inoltre, non sono state riscon- trate altre possibili concause di osteoporosi come iperparatiroidismo, osteomalacia, morbo di Paget delle ossa, osteodistrofia renale. In anamnesi familiare veniva riportata fa- miliarità materna per frattura di femore non traumatica. Per quanto riguarda l’anamnesi farmacologica, la paziente riferisce che, a se- guito di diagnosi di MII, è stata sottoposta a terapia con mesalazina ad alte dosi (4 g/ die). A causa, però, della mancata risposta al trattamento, lo specialista le ha successiva- mente prescritto prednisolone 40 mg/die, la cui dose è stata ridotta gradualmente dopo 8 settimane di trattamento. Durante la valutazione clinica iniziale, la paziente non riferiva uso di diuretici tiazidici o di altri farmaci interferenti con il metabo- lismo osseo. Negava, inoltre, l’assunzione di glucocorticoidi e/o farmaci antiosteoporotici (bisfosfonati, calcitonina, estroprogestinici, steroidi anabolizzanti) negli ultimi 12 mesi. Allo stesso modo, non riferiva l’utilizzo di farmaci ad azione lesiva sul tratto gastrointe- stinale e/o inibenti la secrezione gastrica. Per quanto riguarda le abitudini di vita, la donna riferiva di essere una fumatrice (cir- ca tre sigarette/die) e di assumere modiche quantità giornaliere di alcol (meno di due bicchieri di vino al giorno). Durante la stessa visita è stato nuova- mente calcolato il valore di Crohn’s Disea- se Activity Index (CDAI), che è risultato < 120, confermando lo stato di quiescenza di malattia [1]. Indagini di laboratorio In corso di valutazione basale è stato effet- tuato un prelievo ematico per confermare lo stato di post-menopausa della paziente, per escludere patologie endocrino-metaboliche a impatto osseo e per valutare i principali marker del metabolismo osseo. Gli esiti delle rilevazioni dei principali parametri di labo- ratorio sono riportati in Tabella I. Per quanto concerne i marker biochimici di turnover osseo, sono stati dosati i livelli Parametro livelli rilevati nella paziente livelli normali Ormone follicolo-stimolante (FSH) 55 mUI/ml 5-20 mUI/ml Estradiolo 15 pg/ml 20-400 pg/ml Calcio 2,4 mmol/l 2,2-2,6 mmol/l Fosforo 1,1 mmol/l 1,0-1,4 mmol/l Paratormone 42,3 ng/l 10-65 ng/l Vitamina D attivata 3,7 ng/ml 2-5 ng/ml Tabella I Principali parametri di laboratorio Clinical Management Issues 2010; 4(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 73 S. Palomba, M. Rocca, A. Falbo plasmatici di osteocalcina e le concentrazio- ni urinarie di deossipiridinolina, espressione rispettivamente di deposizione e riassorbi- mento osseo. esami strumentali Al fine di confermare la remissione di ma- lattia, al momento della valutazione basale sono state ripetute una EGDS e una panco- lonscopia. Dalle indagini è stata evidenziata l’assenza di lesioni caratteristiche di malattia di Crohn. In particolare, la EGDS ha esclu- so la presenza di lesioni infiammatorie della mucosa esofagea, reperto importante per la successiva programmazione del trattamen- to con risedronato. È stata, inoltre, esegui- ta un’indagine radiografica della colonna dorso-lombare con lo scopo di escludere la presenza di deformità vertebrali. Prima dell’inizio del trattamento la DMO è stata nuovamente valutata mediante DEXA (Hologic QDR 1000, Waltham, MA) a livello della colonna lombare ante- ro-posteriore (vertebre L2-4) e dell’ anca. Il coefficiente di variazione (CV ) del densi- tometro per determinazioni ripetute della DMO è risultato dello 0,42% su fantoccio, mentre in vivo è risultato di 1,1% e 1,0% per la colonna lombare e il collo femorale, rispet- tivamente. Il T-score della nostra paziente valutato a livello della colonna lombare e del collo del femore è risultato di -3,2 e -2,9 DS, rispettivamente. Il rischio assoluto di frattura stimato a 10 anni secondo l’algoritmo FRAX [2] risultava pertanto del 14% per le principali fratture e del 3,6% per la frattura di femore, superando a tale livello la cosiddetta soglia di intervento farmacologico. Terapia La paziente è stata trattata con risedrona- to alla dose di 35 mg settimanali per dodici mesi. Le è stato consigliato di assumere il farmaco per os, al mattino a digiuno, con abbondante acqua, con successivo manteni- mento del digiuno e della stazione eretta per almeno i trenta minuti successivi. Non sono state fornite alla paziente restri- zioni dietetiche, ma le è stata prescritta una supplementazione con 1.500 mg/die di cal- cio e 800 UI/die di colecalciferolo (vitamina D3). È stato, inoltre, suggerito alla donna di smettere di fumare, di praticare una regolare attività fisica quotidiana e di segnalare l’in- sorgenza di ogni evento avverso potenzial- mente correlato al trattamento. Decorso clinico A dodici mesi di follow-up non è stata evidenziata alcuna riacutizzazione della ma- lattia del Crohn. Al momento della rivalu- tazione, infatti, il CDAI è risultato < 120, a conferma dello stato quiescenza della MII. La paziente ha ridotto il numero di siga- rette fumate giornalmente, non assume più alcolici, sebbene non sia riuscita a incremen- tare e regolarizzare la propria attività fisica quotidiana. La compliance al trattamento è risultata ottimale. La paziente non ha presentato alcun effetto collaterale relativo all’assunzione del farmaco. Dopo dodici mesi di trattamento, è stata rilevata una riduzione dei valori di osteo- calcina sierica (1,18 nmol/l vs 1,79 nmol/l al basale) e delle concentrazioni urinarie di deossipiridinolina (4,17 nmol/mmol vs 6,02 nmol/mmol al basale). I controlli DEXA sono stati eseguiti con lo stesso strumento da parte dello stesso tec- nico di radiologia. Le variazioni di DMO dopo dodici mesi di trattamento sono state espresse come percentuale rispetto ai valori registrati al basale in g/cm2. In particolare, è stata riscontrata una DMO significativa- mente più alta rispetto al valore basale, sia a livello della colonna lombare (0,579 vs 0,563 al basale), sia a livello del collo femorale (0,521 vs 0,483 al basale). Il T-score della colonna lombare e del collo femorale è risul- tato, rispettivamente, di -2,9 e -2,7 DS. Il rischio assoluto di frattura stimato a 10 anni secondo l’algoritmo FRAX [2] è risul- tato quindi del 13% per le principali fratture e del 2,9% per la frattura di femore. Complessivamente, a dodici mesi di trat- tamento la DMO ha subito un incremento del 7% rispetto ai valori basali; tale trend positivo è stato successivamente conferma- to dall’esecuzione di una DEXA dopo 48 mesi di terapia, in cui è stato evidenziato un aumento di DMO dell’11% rispetto al basale. Non sono state riportate fratture patolo- giche durante il periodo di follow-up. Conclusioni diagnostiche La somministrazione di risedronato alla dose di 35 mg settimanali è risultata efficace nella riduzione dei marker di turnover osseo e nel miglioramento della densità ossea in una donna in post-menopausa con osteopo- rosi e MII in remissione. La paziente non ha subito fratture da fragilità e il trattamento non ha causato alcun effetto collaterale. Clinical Management Issues 2010; 4(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 74 Efficacia di risedronato in una donna in post-menopausa affetta da osteoporosi e malattia infiammatoria intestinale Domande da porsi Quali sono i rischi della terapia steroidea y a lungo termine? Qual è il rischio di frattura in una pa- y ziente con MII? Possono i bisfosfonati ridurre la probabi- y lità di frattura in post-menopausa? Vi sono potenziali controindicazioni y all ’uso dei bisfosfonati? Come deve essere monitorizzata nel tempo y la paziente? DIsCussIone Il caso clinico qui esposto evidenzia l’ef- ficacia dei bisfosfonati e in particolare di risedronato nel trattamento della perdita di massa ossea in una paziente in post-meno- pausa con osteoporosi e con MII in remis- sione da più di sei mesi. La menopausa ha un impatto negativo sul metabolismo osseo secondario alle mo- difiche dell’assetto endocrinologico, carat- terizzato da uno stato di fisiologico ipogo- nadismo [3]. La ridotta concentrazione di estrogeni circolanti, infatti, determina una mancata inibizione dell’azione degli oste- oclasti, che a livello osseo inducono quindi un elevato turnover, determinando una ri- duzione totale della DMO. Numerosi dati in letteratura dimostrano come le pazienti affette da MII abbiano, a parità di età, una minore DMO rispetto alla popolazione generale [4-6], con conseguente maggiore rischio di frattura [7-9]. Le ipote- Raccomandazioni Diagnosi È necessario, prima di intraprendere un qualsiasi intervento per osteoporosi, attuare una diagnosi corretta della pa- y tologia attraverso la densitometria ossea con tecnica DEXA, anamnesi ed esame obiettivo accurati, l ’esclusione dei più importanti fattori di rischio e l ’esecuzione di esami ematochimici di I ed eventualmente di II livello volti a escludere le principali cause di osteoporosi secondaria. La diagnosi di MII e di osteoporosi deve essere formulata esclusivamente secondo i criteri diagnostici approvati y dall ’OMS, garantendo una valutazione combinata clinica, biochimica e strumentale. In particolare, la diagnosi di osteoporosi viene posta a seguito del rilievo di un T-score di almeno 2,5 DS al di sotto del valore medio dei giovani adulti sani dello stesso sesso e della stessa razza, mentre la diagnosi di MII deve essere posta dopo un esame clinico approfondito, seguito da indagine endoscopica con esame istologico da biopsia. Terapia È importante prestare molta cautela nell ’impiego prolungato dei corticosteroidi in menopausa. Tali farmaci, infatti, y influiscono negativamente sul turnover osseo, aggravando ulteriormente la riduzione di densità minerale ossea in- dotta dal deficit di estrogeni. In un qualsiasi programma terapeutico, le modifiche dello stile di vita con riduzione o eliminazione di fattori di y rischio, quali sedentarietà, fumo di sigaretta e uso di alcolici, assumono un ruolo fondamentale in associazione alla terapia farmacologica. Le indicazioni a una terapia farmacologica dell ’osteoporosi devono essere poste in base a un profilo globale di rischio y di frattura. In caso di utilizzo di un bisfosfonato orale, per favorirne il transito esofageo è bene assumerlo con un bicchiere di ac- y qua semplice (≥ 120 ml) mantenendo il busto in posizione eretta. Una volta ingerita la compressa, è necessario che i pazienti evitino di coricarsi per 30 minuti (al fine di prevenire il reflusso gastroesofageo). La supplementazione di calcio e vitamina D deve essere presa in considerazione in caso di un loro apporto dietetico inadeguato. Risedronato, se somministrato nella paziente priva di patologia gastroesofagea, è associato a un bassissimo tasso di y effetti collaterali. Nonostante ciò, i bisfosfonati in generale sono stati associati ad esofagiti, gastriti, ulcere esofagee e ulcere gastroduodenali. Si deve quindi prestare cautela: nei pazienti con anamnesi positiva per disturbi all ’esofago che provocano un ritardo del transito esofageo o dello y svuotamento gastrico, come restringimento o acalasia; nei pazienti incapaci di mantenere il busto eretto per almeno 30 minuti dal momento in cui assumono la com- y pressa; se risedronato viene somministrato a pazienti con disturbi in corso, o di recente insorgenza, a carico dell ’esofago o y dell ’apparato gastrointestinale superiore. Controindicazioni: ipocalcemia; gravidanza e allattamento; grave compromissione della funzionalità renale (clea- y rance della creatinina < 30 ml/min). Clinical Management Issues 2010; 4(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 75 S. Palomba, M. Rocca, A. Falbo si più accreditate sostengono l’intervento di fattori sia dipendenti sia indipendenti nella patogenesi di tale riduzione di massa ossea, in particolare vengono annoverati l’elevata attività infiammatoria presente in corso di patologia intestinale [10] e la somministra- zione abituale di glucocorticoidi [5,6]; in aggiunta, vengono considerati numerosi altri fattori, tra cui si ricordano malassorbimen- to, malnutrizione e deficit vitaminici (calcio, vitamina D, fosfato) [7,8,11-13]. Per i suddetti motivi, la MII viene oggi considerata un fattore di rischio aggiunti- vo di frattura osteoporotica nelle donne in post-menopausa [6]. Diverse terapie hanno dimostrato un cer- to grado di efficacia nel miglioramento della massa ossea nelle pazienti affette da MII in post-menopausa [14-17]. A tale riguardo, i bisfosfonati [17-20] rappresentano farmaci alquanto efficaci nell’indurre un incremento della massa ossea in questa tipologia di pa- zienti. Dalla letteratura è emersa, in partico- lare, la capacità di risedronato, bisfosfonato di terza generazione, di ridurre il reclutamento degli osteoclasti e di aumentarne l’apoptosi [19], ricostituendo l’integrità istologica del tessuto osseo. Tali effetti biologici si riper- cuotono positivamente sulla qualità ossea e sulla densità minerale, con successiva dimi- nuzione del rischio di frattura [20-23]. A conferma dei dati riportati in letteratura, il presente caso clinico descrive gli effetti bene- fici della somministrazione di 35 mg settima- nali di risedronato nell’indurre un incremento significativo della DMO lombare, oltre che un considerevole miglioramento in termini di ri- duzione dei marker di turnover osseo. Di importanza fondamentale per tali trattamenti di lunga durata è la compliance del paziente alla terapia stessa. Risedronato, infatti, presenta un tasso di effetti collaterali significativamente inferiore rispetto ai bisfo- sfonati di prima generazioni, quali clodro- nato ed etidronato. In accordo con la scheda tecnica, si consiglia la somministrazione con abbondante acqua e a stazione eretta, ma il rischio della comparsa di effetti collaterali a livello gastrico è risultato comunque basso, anche dopo un follow-up di tre anni [20]. Nonostante l’elevata maneggevolezza del farmaco, è sempre necessario prima di in- traprendere il trattamento escludere, clinica- mente o eventualmente endoscopicamente, la presenza di esofagite, controindicazione assoluta al suo impiego. DIsClosure Gli Autori dichiarano di non avere con- flitti di interesse di natura finanziaria. algorITMo DIagnosTICo-TeraPeuTICo [24] Valutazione fattori di rischio Familiarità y Età y Profilo ormonale y Stile di vita y Fratture pregresse y Farmaci y Patologie endocrino-metaboliche associate y Valutazione densità minerale ossea (DMO*) mediante DEXA Indicazioni al trattamento farmacologico Precedenti fratture femorali e vertebrali (cliniche o morfometriche) Donne in post-menopausa e uomini di età ≥ 50 anni Altre fratture prevalenti e una bassa DMO* (T-score tra -1 e -2,5) DMO* T-score < -2,5 Bassa DMO* (T-score tra -1 e -2,5; osteopenia) se in presenza di rischio di frattura osteoporotica ≥ 20% a 10 anni e/o di frattura femorale > 3% a 10 anni * DMO a livello della testa del femore, anca o colonna mediante DEXA. Rischio di frattura calcolato sulla popolazione italiana (o di provenienza del paziente) mediante l’algoritmo WHO (http://www.shef.ac.uk/FRAX) Clinical Management Issues 2010; 4(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 76 Efficacia di risedronato in una donna in post-menopausa affetta da osteoporosi e malattia infiammatoria intestinale BIBlIografIa Best WR, Becktel JM, Singleton JW, Kern F. Development of a Crohn’s disease activity index: 1. National Cooperative Crohn’s Disease Study. Gastroenterology 1976; 70: 439-44 Kanis JA, Johnell O, Oden A, Johansson H, McCloskey E. FRAX™ and the assessment of 2. fracture probability in men and women from the UK. Osteoporos Int 2008; 19: 385-97 Seeman E. Pathogenesis of bone fragility in women and man. 3. Lancet 2002; 359: 1841-50 Bischoff SC, Herrmann A, Goke M, Manns MP, von zur Muhlen A, Brabant G. Altered bone 4. metabolism in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 1997; 92: 1157-63 Vestergaard P. 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