Clinical Management Issues 2010; 4(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 77 Clinical Management Issues l’interessamento del sistema nervoso in cor- so di patologia neoplastica può avvenire con meccanismo immunomediato, come nel caso delle sindromi paraneoplastiche [1-7]. CoMplICanze neurologIChe deI trattaMentI antItuMoralI Le complicanze neurologiche dei tratta- menti antitumorali rappresentano una sfida per la terapia dei pazienti oncologici; infatti, la neurotossicità è uno dei fattori che limita- no l’utilizzo di chemioterapici a dosi elevate e può alterare la qualità di vita dei pazienti lungo-sopravviventi. Si distinguono una neurotossicità sul siste- ma nervoso periferico (SNP) e una tossicità sul sistema nervoso centrale (SNC). neuropatie periferiche La tossicità sul sistema nervoso periferi- co di alcuni farmaci antitumorali è nota da tempo ma i meccanismi di azione sul nervo periferico dei diversi farmaci non sono anco- ra ben determinati. Principalmente potrem- Andrea Pace 1, Cherubino Di Lorenzo 1, Lara Guariglia 1, Massimo Zaratti 1 IntroduzIone Le competenze neurologiche sono chia- mate in causa molto più spesso di quanto non si pensi nella gestione del paziente on- cologico. Spesso le problematiche neuro- logiche costituiscono il fattore limitante al prosieguo dei trattamenti radio- e chemio- terapici, o rappresentano la causa di maggior disabilità residua nel paziente lungo-soprav- vivente; altre volte sono il principale sintomo d’esordio (precedendo anche di anni l’esordio della neoplasia), o quello più invalidante, nei pazienti non ancora trattati. In questa revisione ripercorriamo i qua- dri clinici più diffusi, affrontando le ipotesi patogenetiche e i possibili trattamenti, tra le complicanze neurologiche in oncologia, legate ai trattamenti chemioterapici o alle sindromi paraneoplastiche. La compromissione del sistema nervo- so centrale e periferico è un’evenienza non rara nel corso di malattie oncologiche. Il coinvolgimento del tessuto nervoso si veri- fica sia per tossicità diretta dei trattamenti antitumorali sia per coinvolgimento delle strutture nervose da parte del tumore. Inoltre Complicanze neurologiche in oncologia abstract Neurologic side effects related to cancer therapy are a common problem in oncology practice. These complications can negatively affect the management of the patient, because they can inhibit treatment and diminish quality of life. Therefore specific skills are required to recognise symptoms and clinical manifestations. This review focuses on the most common neurologic complications to improve physician’s familiarity in determining the aetiology of these symptoms. Keywords: neurologic complications, cancer therapy, side effects, neurotoxicity Neurologic complications in oncology CMI 2010; 4(2): 77-84 1 Dipartimento di Neuroscienze, Istituto Nazionale Tumori “Regina Elena”, Roma Corresponding author Dott. Andrea Pace, Dipartimento di Neuroscienze, Istituto Nazionale Tumori “Regina Elena” Via Chianesi, 53 00144 Roma pace@ifo.it gestione clinica Clinical Management Issues 2010; 4(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 78 Complicanze neurologiche in oncologia mo distinguere le neuropatie in sottogruppi sintomatologici: le neuropatie sensitive pure (tipiche dei composti del platino), le sensori- motorie (praticamente tutti gli altri farmaci antiblastici), quelle a carico dei nervi cra- nici (principalmente vincristina, citarabina e tacrolimus) e quelle disautonomiche (di pertinenza pressoché esclusiva dei derivati della vinca). Il profilo clinico della neurotossicità in- dotta dai derivati della vinca (vincristina, vindesina, vinblastina) e dai taxani (paclita- xel e docetaxel) è quello di una polineuro- patia sensori-motoria assonale distale, pre- valente agli arti inferiori, dose-dipendente e solitamente reversibile dopo la sospensio- ne del trattamento [8,9]. L’attività antitu- morale di questi farmaci si esercita su una proteina del citoscheletro, la tubulina, che orienta il fuso mitotico nella divisione cel- lulare, inibendone la polimerizzazione o la de-polimerizzazione. La neurotossicità pe- riferica di questa classe di farmaci è legata all’importante ruolo che la tubulina svolge nell’orientare il flusso assonale nel nervo. È da segnalare che, per gli alcaloidi della vinca, è riportata anche una neurotossicità disauto- nomica, caratterizzata da atonia intestinale, impotenza, ipotensione ortostatica, oltre che la paralisi del nervo abducente e una più rara tossicità encefalica [10]. Un diverso meccanismo sembra invece es- sere responsabile della neurotossicità indotta da cisplatino e da altri composti del platino (carboplatino, oxaliplatino). I derivati del platino si concentrano nel ganglio delle ra- dici dorsali inducendo una neuronopatia con sofferenza secondaria delle fibre sensitive di grosso calibro e un quadro di polineuropatia sensitiva cronica che insorge tardivamente, dopo una dose cumulativa totale superiore ai 300 mg/m2 [11]. La neuronopatia indot- ta dai derivati del platino è considerata non completamente reversibile. Meno chiaro è l’inquadramento della neu- ropatia indotta da oxaliplatino che mostra un andamento bifasico con precoce sofferenza acuta delle fibre sensitive di piccolo calibro associata a una sofferenza cronica tardiva analoga a quella indotta dagli altri composti del platino anche se meno severa [12]. La peculiare sintomatologia clinica che com- pare acutamente in corso di chemioterapia con oxaliplatino, caratterizzata da crampi muscolari, disestesie in regione buccale e la- ringea scatenate dal freddo e spasmi tetanici distali, sembra essere legata a una peculiare alterazione dei canali Na+ indotta dal far- maco con conseguente ipereccitabilità della fibra nervosa. Infine, tra le neuropatie indotte da farmaci antitumorali, va segnalata la neuropatia in- dotta dai composti da poco entrati nell’uso clinico. Va quindi segnalata la tossicità da talidomide, e dal suo derivato lenalido- mide, farmaci ad azione antiangiogeneti- ca utilizzati nel trattamento del mieloma multiplo, inducenti nei pazienti trattati una neurotossicità periferica caratterizzata da una polineuropatia sensitiva distale con un meccanismo ancora non sufficientemente chiarito. Dati recenti sembrano suggerire che la neurotossicità periferica di talidomide sia dovuta a una neuronopatia da sofferenza del ganglio delle radici dorsali, non reversibile e dipendente dalla dose di farmaco sommi- nistrata [13,14]. In ultimo, merita una menzione anche la tossicità indotta da bortezomib, capostipite di una nuova classe di farmaci, gli inibitori del proteasoma. Esso esercita un’inibizione reversibile su tale complesso enzimatico pro- teolitico e si è mostrato efficace in trial di fase I e II nel trattamento del mieloma recidivan- te o farmaco-resistente. Per questo motivo, dal 2003 la Food and Drug Administration ne ha autorizzato la commercializzazione negli Stati Uniti per tale indicazione. La neurotossicità periferica, sebbene par- zialmente reversibile, rappresenta un fattore limitante nell’utilizzo del farmaco. La neu- ropatia periferica è principalmente di tipo sensitivo, si manifesta secondo un gradiente disto-prossimale e si esercita principalmente per un’azione proapoptotica e per un danno diretto a carico degli organuli citoplasmatici (soprattutto mitocondrio e reticolo endopla- smatico) delle cellule di Schwann e di quelle satellite [15,16]. encefalopatie La tossicità dei farmaci antitumorali sul SNC è un evento non raro e alcuni farmaci sembrano possedere uno spiccato tropismo per il tessuto nervoso. La sofferenza della so- stanza bianca (leucoencefalopatia) si osserva più frequentemente in corso di trattamento con metotrexato (MTX) ma è stata anche riportata quella con la bis-cloroetilnitrosurea (BCNU). La somministrazione intratecale o endovenosa di MTX si associa nel 3-15% dei casi a quadri di encefalopatia di varia gravità, fino alle forme più severe, caratte- rizzate da: demielinizzazione, necrosi della sostanza bianca, perdita di oligodendroglia, rigonfiamento assonale, encefalomalacia Clinical Management Issues 2010; 4(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 79 A. Pace, C. Di Lorenzo, L. Guariglia, M. Zaratti microcistica e atrofia della sostanza bianca. Il meccanismo attraverso cui si realizza tale tossicità è probabilmente dovuto all’inibizio- ne dell’attività dell’acido folico, a sua volta responsabile dell’accumularsi di omocistei- na, tossica per i piccoli vasi, e di adenosina, inibente l’attività neuronale, agendo sia a livello pre- sia post-sinaptico. L’associazione di chemioterapia e radio- terapia aumenta l’incidenza di leucoence- falopatia e può portare a quadri di leucoen- cefalopatia disseminata necrotizzante, una condizione potenzialmente letale [17,18]. Da questo quadro anatomopatologico può scaturire una lunga serie di sintomi, come le crisi epilettiche, i disturbi cognitivi, la sinto- matologia psichiatrica, e altro ancora. Se la tossicità si eserciterà a carico dei gangli della base si svilupperanno sintomi tipici dei di- sturbi extrapiramidali, mentre per i farmaci con un effetto tossico a carico del cervelletto si assisterà alla comparsa di instabilità, atas- sia, disartria, dismetria e tremori intenziona- li. La neurotossicità si realizza più facilmente nei pazienti sottoposti a un concomitante trattamento radioterapico. MTX agisce sulla replicazione cellulare inibendo l’enzima diidrofolato-reduttasi, responsabile della conversione dell’acido fo- lico in tetraidrofolato. Spesso, per limitare il danno neuronale si rinuncia ad associare la terapia radiante a quella farmacologica, ma il risultato non sempre è soddisfacente in ter- mini di prevenzione delle complicanze neu- rologiche. La sospensione del trattamento può far regredire il quadro, e il retrattamen- to si associa a una ripresa dell’encefalopatia solo nel 10-56% dei pazienti. Il trattamento con aminofillina, un antagonista adenosini- co, leucovorin, e acido folico sembrerebbe essere protettivo sulla recidiva dell’encefa- lopatia [19,20]. Anche 5-fluorouracile (5-FU), come il suo precursore capecitabina, si può associare a encefalopatie, soprattutto se assunto ad alte dosi. Ciò si verifica probabilmente per un effetto tossico esercitato sul ciclo di Krebs e/o sulla mielina da parte dei suoi cataboli- ti, il cui accumulo potrebbe essere dovuto a un deficit enzimatico della diidropirimidina deidrogenasi [21-23]. In particolare, 5-FU e affini sembrano avere un effetto tossico Farmaco eventi avversi più comuni eventi avversi rari Cisplatino Neuropatia periferica, segno di Lhermitte, neuropatia autonomica, ototossicità Encefelopatia, neurite ottica, cecità corticale Carboplatino Neuropatia periferica Neurite ottica Oxaliplatino Neuropatia periferica Neurite ottica, deficit della visione Ifosfamide Encefalopatia, convulsioni, coma Neuropatia periferica, sintomi extrapiramidali Citarabina Aracnoidite, disfunzione cerebellare, tossicità corneale, crisi epilettiche, encefalopatia Neuropatia periferica Carmustina Encefalopatia, ischemia retinica Metotrexato Meningite asettica, encefalopatia, mielopatia, sindrome simile a ictus, leucoencefalopatia, crisi epilettiche, demenza 5-fluorouracile Sindrome cerebellare acuta Paclitaxel Neuropatia periferica, artralgia/mialgia, scotoma transitorio Docetaxel Neuropatia periferica Vincristina Neuropatia periferica, neuropatia autonomica, visione confusa, diplopia, atassia, dolore alla mandibola, cefalea Atrofia ottica, cecità corticale, epilessia Vinblastina Neuropatia periferica, atassia, diplopia L-asparaginasi Encefalopatia, convulsioni Eventi trombotici/emorragici Talidomide Sonnolenza, neuropatia periferica Cefalea, tremore Corticosteroidi Miopatia, sintomi neuropsichiatrici, tremore, insonnia, visione confusa Tamoxifene Ictus, tromboembolismo, perdita della visione dei colori, trombosi della vena retinica, retinopatia tabella I Principali eventi avversi neurologici dei più comuni farmaci oncologici [6] Clinical Management Issues 2010; 4(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 80 Complicanze neurologiche in oncologia selettivo esercitato a carico del cervelletto [24,25]. I farmaci contenenti platino possono esercitare una tossicità sul sistema nervo- so centrale, oltre che sul periferico, come abbiamo avuto modo di vedere. Probabil- mente l’azione neurotossica è proprio do- vuta all’accumulo intraneuronale del platino inorganico [26,27]. Una delle caratteristiche dell’encefalopatia da cisplatino è la presenza di maculopatia retinica e di epilessia focale, principalmente temporale, e di stati epilettici non convulsivanti in generale [27]. Ifosfamide è un agente alchilante che può indurre quadri di encefalopatia acuta, soli- tamente reversibile, con sintomatologia cli- nica di entità variabile: confusione, disturbi visivi, mutismo, stati allucinatori paranoidei, convulsioni e crisi epilettiche non convulsi- vanti, sintomi extrapiramidali e coma. Tale tossicità si realizza, probabilmente, per l’ac- cumulo del suo metabolita 2-cloroacetaldei- de. L’interruzione del farmaco può portare giovamento al paziente, mentre è dibattuta l’utilità del blu di metilene [28]. Citarabina (o citosina arabinoside) è un inibitore della replicazione del DNA, che agisce antagonizzando la DNA polimera- si alfa. La somministrazione in alte dosi si associa a neurotossicità nel 7-28% dei casi, riconoscendo come principale organo bersa- glio il cervelletto e solo secondariamente le restanti porzioni dell’encefalo, determinando la comparsa di crisi epilettiche, leucoencefa- lopatia diffusa, necrosi dei gangli della base e paralisi pseudobulbare. Tale tossicità pare realizzarsi attraverso l’induzione apoptotica dei neuroni cerebellari [29-31]. Da segnala- re che la sua somministrazione intratecale si può associare a una mielite ascendente, con- dizione osservabile anche nell’instillazione di MTX attraverso la stessa via di sommi- nistrazione [32]. In Tabella I è riportato un riassunto dei principali eventi avversi neurologici – comu- ni e rari – degli antitumorali più diffusi. SIndroMI paraneoplaStIChe Con il termine di sindromi paraneopla- stiche neurologiche (SPN) s’intende l’insie- me di sintomi a carico del sistema nervoso (centrale, autonomico o periferico, fino alla giunzione neuromuscolare e al muscolo) che un tumore è in grado di dare ma che non sono dovuti a fenomeni compressivi, vascolari, metabolici o infettivi conseguenti alla presenza di una neoplasia (primitiva o metastatica). Si tratta di patologie rare, manifestandosi in meno dello 0,01% dei casi di tumore, ma possono presentarsi anche in associazione tra di loro o con altre sindromi paraneo- plastiche non neurologiche. La forma più frequente è la sindrome di Lambert-Eaton, che si manifesta nell’1% dei pazienti con tumore polmonare a piccole cellule (micro- citoma) [33]. Nel 60% circa dei casi, tali sintomi insor- gono prima ancora che il paziente sappia di avere un tumore: ciò rende molto complicato e lungo l’iter per riuscire a porre diagnosi di SPN [34]. Infatti, sebbene la maggior parte dei tumori si palesi entro l’anno dalla com- Spn Manifestazioni Definita Sindrome classicamente paraneoplastica (encefalite limbica, degenerazione cerebellare y subacuta, neuropatia sensitiva, retinopatie, pseudostruzione gastrointestinale cronica, encefalomielite, sindrome dello stiff-man – o della “persona rigida” –, opsoclono-mioclono, sindrome miasteniforme di Lambert-Eaton, dermatomiosite). Il tumore si manifesta entro i 5 anni successivi Sintomatologia neurologica non tipicamente paraneoplastica che scompare (o si y riduce significativamente) dopo la cura della neoplasia, in assenza di un trattamento immunoterapico Sintomatologia neurologica non tipicamente paraneoplastica in concomitanza alla presenza y di anticorpi onconeurali. Il tumore si manifesta entro i 5 anni successivi Sindrome classicamente paraneoplastica concomitantemente alla presenza di anticorpi y onconeurali, in assenza dello sviluppo di un tumore Possibile Sindrome classicamente paraneoplastica in assenza di anticorpi onconeurali e dell’evidenza y di un tumore, ma c’è il sospetto/la possibilità della presenza di un tumore sottostante Sindrome neurologica (classicamente paraneoplastica o non), in presenza di anticorpi y onconeurali parzialmente caratterizzati, ma in assenza del tumore Sindrome non classicamente paraneoplastica, in assenza di anticorpi onconeurali, ma con il y tumore che si manifesta entro i 2 anni successivi tabella II Caratteristiche della sindrome paraneoplastica (SPN) definita o possibile [37] Clinical Management Issues 2010; 4(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 81 A. Pace, C. Di Lorenzo, L. Guariglia, M. Zaratti parsa dei sintomi neurologici, se la neoplasia non si manifesta entro i 5 anni successivi si tende a rigettare l’ipotesi che possa trattarsi di una sindrome paraneoplastica. Negli ultimi anni si è scoperto che circa il 50% delle SPN è associato ad anticorpi di- retti contro epitopi condivisi dal tumore e da parti del sistema nervoso [35-38]. Si tratta di anticorpi onconeurali (anti-Hu, Yo, CV2, Ri, Ma2, VGCC, Zic4, recoverina o anfifi- sina), talvolta preferenzialmente associati a specifiche SPN o più probabili primitivi. La scoperta di tali anticorpi ha fatto ipotizza- re un’origine immunomediata per i sintomi neurologici [39,40]. Marcatori infiammatori e bande oligoclonali possono essere presenti anche nel liquor [41]. Per quanto affermato, oltre al fatto che alcuni sintomi sono classicamente (ma non esclusivamente) paraneoplastici e all’osser- vazione che queste sindromi tendono a mi- gliorare con la cura del tumore (e assai meno con l’uso di immunosoppressori), sono stati recentemente proposti nuovi criteri diagno- stici, per cui una SPN può essere detta “defi- nita” o “possibile” (Tabella II) [37]. L’assenza di specifici anticorpi onconeurali rende difficile la diagnosi di SPN, e quindi la diagnosi precoce del tumore e l’instaurarsi di terapie idonee. In tali casi occorre prestare la dovuta attenzione all’esecuzione di screening tumorali molto stringenti, che tengano con- to dei fattori di rischio del paziente di aver sviluppato un certo tipo di tumore. Il trattamento delle sindromi paraneopla- stiche si basa principalmente sulla cura del tumore primitivo o sulla terapia immuno- soppressiva con immunoglobuline endovena, steroidi e plasmaferesi. L’efficacia di tali trat- tamenti è tuttavia relativa [39,40,42]. Quadri clinici encefalite limbica L’encefalite limbica è caratterizzata dall’insorgenza di alterazioni cognitive e sintomi neuropsichiatrici. Il tumore cui è più spesso associata è il microcitoma polmona- re, ma sono descritti spesso casi in presenza di tumori testicolari o della mammella. Gli autoanticorpi onconeurali più spesso asso- ciati a tale disturbo sono gli anti-Hu, CV2, anfifisine e Ma2 (soprattutto per i tumori testicolari) [43,44]. degenerazione cerebellare subacuta La degenerazione cerebellare paraneopla- stica è dovuta a una progressiva perdita delle cellule di Purkinje, che determina una lenta atrofia cerebellare, clinicamente associata a una precoce sindrome cerebellare. In circa la metà dei casi questa sintomatologia si associa a una sindrome miasteniforme di Lambert- Eaton. I tumori cui generalmente si associa l’atassia sono quello ovarico, mammario, il linfoma di Hodgkin, i tumori polmonari e altre neoplasie ginecologiche. Gli autoan- ticorpi cui spesso questa sindrome parane- oplastica si associa sono gli anticorpi anti- Yo (che tendono a permanere anche dopo l’eradicazione della neoplasia), Tr (spesso associati al linfoma), Hu, CV2, Zic4, Ma2 e VGCC (gli ultimi 5 tipi sono generalmente associati a neoplasie polmonari) [33]. neuropatia sensitiva Il quadro clinico più diffuso nelle forme paraneoplastiche è la cosiddetta sindrome di Denny-Brown, caratterizzata dall’insorgen- za subacuta e asimmetrica di parestesie, di- sestesie dolorose talora a poussée, ipoestesie, atassia sensitiva e pseudo atetosi degli arti, prevalentemente a carico di quelli superiori, con riflessi tendinei ridotti o assenti e segni di sofferenza sensoriale all’elettroneurogra- fia, in assenza di segni di denervazione e con velocità di conduzione motorie conservate. Anatomopatologicamente si assiste alla di- struzione dei neuroni sensitivi delle radici del ganglio dorsale. Tipicamente tale quadro si associa al microcitoma e i pazienti sono positivi alla ricerca di autoanticorpi anti Hu, CV2 e anfifisina [45]. encefalomielite Si tratta di una sindrome ad esordio su- bacuto, caratterizzata da un interessamento polidistrettuale del sistema nervoso. Nel 75% dei casi l’encefalomielite paraneopla- stica viene sviluppata da soggetti affetti da microcitoma polmonare. Gli autoanticorpi onconeurali principalmente coinvolti in que- sta SPN sono gli anti-Hu, CV2 e anfifisi- na. Sul piano anatomopatologico si osserva una perdita di neuroni, proliferazione della microglia, e infiltrati infiammatori a livello multifocale. Generalmente la sintomato- logia esordisce in maniera focale, di solito con segni e sintomi indicativi dell’interes- samento dell’area encefalica primariamente/ maggiormente colpita dal processo dege- nerativo/infiammatorio. Le aree coinvolte includono [33]: i lobi temporali: encefalite limbica; y il tronco encefalico: encefalite del tronco; y il cervelletto: degenerazione cerebellare; y Clinical Management Issues 2010; 4(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 82 Complicanze neurologiche in oncologia il midollo spinale: mielite; y i gangli dorsali: neuropatia sensitiva su- y bacuta; il sistema autonomo: neuropatia auto- y nomica. Sindrome dello stiff man, o della “persona rigida” La forma più diffusa è caratterizzata da rigidità assiale e spasmi dolorosi, aggravati da stimoli sensoriali. La variante paraneo- plastica si conferma molto rara, interessando solo il 5% di tutti i casi di stiff man, con un profilo autoanticorpale molto eterogeneo e una prognosi ben peggiore delle forme non paraneoplastiche. Tipico delle SPN è il coin- volgimento degli arti superiori. Il tumore più frequentemente associato a questo tipo di sindrome è quello mammario, con anticorpi anti-anfifisina [46]. opsoclono-mioclono Il termine opsoclono indica movimenti in- volontari incontrollabili degli occhi, aritmici, caotici e multivettoriali (cioè ad orientamento orizzontale, verticale e diagonale). I movi- menti generalmente scompaiono durante il sonno e possono avere grande o piccola am- piezza (apparire cioè come minuscole devia- zioni rispetto alla posizione primaria). L’op- soclono è spesso associato al mioclono (breve e involontaria contrazione di un muscolo o di un gruppo di muscoli) degli arti e del tronco, a un disturbo atassico, e a volte, a quadri ence- falopatici. Generalmente si possono rinvenire autoanticorpi onconeurali anti-Ri in pazienti affette da neoplasia mammaria, e anti-Hu in casi sporadici di microcitoma (in cui gene- ralmente questa sindrome paraneoplastica si manifesta in assenza di autoanticorpi onco- neurali) e neuroblastoma [32]. Sindrome miasteniforme di lambert-eaton Si tratta di un raro disturbo autoimmu- ne a carico del versante presinaptico della giunzione neuromuscolare. La sintomato- logia è caratterizzata da facile affaticabilità, disturbi autonomici e un pattern di rispo- sta tipico all’elettromiografia: la genesi di potenziali decrescenti al protrarsi di uno stimolo di bassa frequenza, ma la risposta inversa alle alte. Generalmente tali disturbi precedono di alcuni anni l’insorgenza di un microcitoma polmonare, per cui in presenza di questo sospetto diagnostico occorre valu- tare attentamente il follow-up del paziente, al fine di giungere a una diagnosi quanto più precoce possibile. Generalmente, anti- corpi anti-VGCC sono di facile riscontro in questi pazienti, indipendentemente dalla natura paraneoplastica o meno della sin- drome [47]. ConCluSIonI L’incremento dell’aspettativa di vita dei pazienti affetti da malattie oncologiche sembra oggi comportare anche un aumen- to dell’incidenza di complicanze neurolo- giche legate ai trattamenti o direttamente alla malattia. La corretta diagnosi e la gestione delle molteplici complicanze a carico del Siste- ma Nervoso richiede una conoscenza dei meccanismi fisiopatologici e dei possibili trattamenti terapeutici anche da parte del medico non specialista. dISCloSure Gli Autori dichiarano di non avere con- flitti di interesse di natura finanziaria. BIBlIograFIa Abrahm JL, Banffy MB, Harris MB. Spinal cord compression in patients with advanced 1. metastatic cancer: “all I care about is walking and living my life”. JAMA 2008; 299: 937-46 Grewal J, Grewal HK, Forman AD. Seizures and epilepsy in cancer: etiologies, evaluation, and 2. management. Curr Oncol Rep 2008; 10: 63-71 Chamberlain MC. Neoplastic meningitis. 3. Neurologist 2006; 12: 179-87 Aiken RD. Neurologic complications of head and neck cancers. 4. Semin Oncol 2006; 33: 348-51 Glass J. Neurologic complications of lymphoma and leukemia. 5. Semin Oncol 2006; 33: 342-7 Sul JK, Deangelis LM. Neurologic complications of cancer chemotherapy. 6. Semin Oncol 2006; 33: 324-32 Clinical Management Issues 2010; 4(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 83 A. Pace, C. Di Lorenzo, L. Guariglia, M. Zaratti Darnell RB, Posner JB. Paraneoplastic syndromes affecting the nervous system. 7. Semin Oncol 2006; 33: 270-98 Pace A, Bove L, Nistico C, Ranuzzi M, Innocenti P, Pietrangeli A et al. Vinorelbine neurotoxicity: 8. clinical and neurophysiological findings in 23 patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 61: 409-11 Hilkens PH, Verweij J, Stoter G, Vecht CJ, van Putten WL, van den Bent MJ. Peripheral 9. neurotoxicity induced by docetaxel. Neurology 1996; 46: 104-8 Riga M, Psarommatis I, Korres S, Varvutsi M, Giotakis I, Apostolopoulos N et al. Neurotoxicity of 10. vincristine on the medial olivocochlear bundle. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2007; 71: 63-9 Guchelaar HJ, ten Napel CH, de Vries EG, and Mulder NH. Clinical, toxicological and 11. pharmaceutical aspects of the antineoplastic drug taxol: a review. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1994; 6: 40-8 Raymond E, Chaney SG, Taamma A, Cvitcovic E. Oxaliplatin: a review of preclinical and 12. clinicals studies. Ann Oncol 1998; 9: 1053-71 Cavaletti G, Beronio A, Reni L, Ghiglione E, Schenone A, Briani C et al. Thalidomide sensory 13. neurotoxicity: a clinical and neurophysiologic study. Neurology 2004; 62: 2291-3 Armoiry X, Aulagner G, Facon T. Lenalidomide in the treatment of multiple myeloma: a review. 14. J Clin Pharm Ther 2008; 33: 219-26 Badros A, Goloubeva O, Dalal JS, Can I, Thompson J, Rapoport AP et al. Neurotoxicity of 15. bortezomib therapy in multiple myeloma: a single-center experience and review of the literature. Cancer 2007; 110: 1042-9 Cavaletti G, Gilardini A, Canta A, Rigamonti L, Rodriguez-Menendez V, Ceresa C et al. 16. Bortezomib-induced peripheral neurotoxicity: a neurophysiological and pathological study in the rat. Exp Neurol 2007; 204: 317-25 Keime-Guibert F, Napolitano M, Delattre JY. Neurological complications of radiotherapy and 17. chemotherapy. J Neurol 1998; 245: 695-708 Gowan GM, Herrington JD, Simonetta AB. Methotrexate-induced toxic leukoencephalopathy. 18. Pharmacotherapy 2002; 22: 1183-7 Brugnoletti F, Morris EB, Laningham FH, Patay Z, Pauley JL, Pui CH et al. Recurrent intrathecal 19. methotrexate induced neurotoxicity in an adolescent with acute lymphoblastic leukemia: serial clinical and radiologic findings. Pediatr Blood Cancer 2009; 52: 293-5 Hamidah A, Raja Lope RJ, Abdul Latiff Z, Anuar ZM, Jamal R. Prevention of neurotoxicity 20. by high-dose folinic acid rescue after high-dose methotrexate and intrathecal methotrexate without compromising cure inspite of previous transient leukoencephalopathy after intrathecal methotrexate. Ann Acad Med Singapore 2009; 38: 743-4 Diasio RB, Beavers TL, Carpenter JT. Familial deficiency of dihydropyrimidine dehydrogenase. 21. Biochemical basis for familial pyrimidinemia and severe 5-fluorouracil-induced toxicity. J Clin Invest 1988; 81: 47-51 Koenig H, Patel A. Biochemical basis for fluorouracil neurotoxicity. The role of Krebs cycle 22. inhibition by fluoroacetate. Arch Neurol 1970; 23: 155-60 Okeda R, Karakama T, Kimura S, Toizumi S, Mitsushima T, Yokoyama Y. Neuropathologic study 23. on chronic neurotoxicity of 5-fluorouracil and its masked compounds in dogs. Acta Neuropathol 1984; 63: 334-43 Lam MS, Kaufman DA, Russin MP. Capecitabine-associated cerebellar ataxia. 24. Am J Health Syst Pharm 2008; 65: 2032-5 Pirzada NA, Ali II, Dafer RM. Fluorouracil-induced neurotoxicity. 25. Ann Pharmacother 2000; 34: 35-8 Sharief U, Perry DJ. Delayed reversible posterior encephalopathy syndrome following 26. chemotherapy with oxaliplatin. Clin Colorectal Cancer 2009; 8: 163-5 Steeghs N, de Jongh FE, Sillevis Smitt PA, van den Bent MJ. Cisplatin-induced encephalopathy 27. and seizures. Anticancer Drugs 2003; 14: 443-6 Sweiss KI, Beri R, Shord SS. Encephalopathy after high-dose Ifosfamide: a retrospective cohort 28. study and review of the literature. Drug Saf 2008; 31: 989-96 Lundquist DM, Holmes W. Documentation of neurotoxicity resulting from high-dose cytosine 29. arabinoside. Oncol Nurs Forum 1993; 20: 1409-13 Vaughn DJ, Jarvik JG, Hackney D, Peters S, Stadtmauer EA. High-dose cytarabine neurotoxicity: 30. MR findings during the acute phase. AJNR Am J Neuroradiol 1993; 14: 1014-6 Clinical Management Issues 2010; 4(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 84 Complicanze neurologiche in oncologia Dessi F, Pollard H, Moreau J, Ben-Ari Y, Charriaut-Marlangue C. Cytosine arabinoside induces 31. apoptosis in cerebellar neurons in culture. J Neurochem 1995; 64: 1980-7 Counsel P, Khangure M. Myelopathy due to intrathecal chemotherapy: magnetic resonance 32. imaging findings. Clin Radiol 2007; 62: 172-6 Honnorat J, Antoine JC. Paraneoplastic neurological syndromes. 33. Orphanet J Rare Dis 2007; 2: 22 Rudnicki SA, Dalmau J. Paraneoplastic syndromes of the spinal cord, nerve and muscle. 34. Muscle Nerve 2000; 23: 1800-18 Darnell RB, Posner JB. Paraneoplastic syndromes involving the nervous system. 35. N Engl J Med 2003; 349: 1543-54 Vianello M, Vitaliani R, Pezzani R, Nicolao P, Betterle C, Keir G et al. The spectrum of 36. antineuronal autoantibodies in a series of neurological patients. J Neurol Sci 2004; 220: 29-36 Graus F, Delattre JY, Antoine JC, Dalmau J, Giometto B, Grisold W et al. Recommended 37. diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 1135-40 Scheid R, Honnorat J, Delmont E, Urbach H, Biniek R. A new anti-neuronal antibody in a case 38. of paraneoplastic limbic encephalitis associated with breast cancer. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 338-40 Keime-Guibert F, Graus F, Fleury A, Rene R, Honnorat J, Broet P et al. Treatment of 39. paraneoplastic neurological syndromes with antineuronal antibodies (anti-Hu, anti-Yo) with a combination of immunoglobulins, cyclophosphamide, and methylprednisolone. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 68: 479-82 Vernino S, O’Neill BP, Marks RS, O’Fallon JR, Kimmel DW. Immunomodulatory treatment 40. trial for paraneoplastic neurological disorders. Neuro Oncol 2004; 6: 55-62 Stich O, Graus F, Rasiah C, Rauer S. Qualitative evidence of anti-Yo-specific intrathecal 41. antibody synthesis in patients with paraneoplastic cerebellar degeneration. J Neuroimmunol 2003; 141: 165-9 Widdess-Walsh P, Tavee JO, Schuele S, Stevens GH. Response to intravenous immunoglobulin 42. in anti-Yo associated paraneoplastic cerebellar degeneration: case report and review of the literature. J Neurooncol 2003; 63: 187-90 Foster AR, Caplan JP. Paraneoplastic limbic encephalitis. 43. Psychosomatics 2009; 50: 108-13 Dalmau J, Graus F, Villarejo A, Posner JB, Blumenthal D, Thiessen B et al. Clinical analysis of 44. anti-Ma2-associated encephalitis. Brain 2004; 127: 1831-44 Antoine JC; PNS Euronet group. Paraneoplastic peripheral neuropathies. 45. Rev Neurol (Paris) 2008; 164: 1068-72 Duddy ME, Baker MR. Stiff person syndrome. 46. Front Neurol Neurosci 2009; 26: 147-65 Pourmand R. Lambert-Eaton myasthenic syndrome. 47. Front Neurol Neurosci 2009; 26: 120-5