Clinical Management Issues 2010; 4(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 25 principalmente legate alla compromissione dell’abilità motoria. L’elevata incidenza di disturbi extrapiramidali causata dall’uso cro- nico degli antipsicotici tipici ha dato grande impulso alla ricerca di nuove molecole che, pur mantenendo la stessa efficacia dei com- posti già in uso, fossero dotate di un migliore profilo di sicurezza. I risultati scaturiti dallo sforzo congiunto della ricerca industriale e accademica hanno condotto, verso la fine del secolo scorso, alla “rivalutazione” di clo- zapina e alla scoperta di altri antipsicotici atipici. Le peculiari caratteristiche farma- cocinetiche e farmacodinamiche di questi ultimi hanno fatto di questi farmaci degli strumenti terapeutici di indubbia efficacia, con un profilo di effetti avversi decisamen- te favorevole e una tossicità comportamen- tale inferiore rispetto ai composti tipici, in particolare nell’impiego a lungo termine. Marco Orsetti 1, Fabio Di Brisco 1, Massimo Mauro 1, Dario Dallorto 2, Piera Ghi 2 IntroduzIone La commercializzazione dei primi farma- ci antidepressivi (triciclici e inibitori delle monoaminoossidasi) e antipsicotici (feno- tiazine e butirrofenoni) ha senza dubbio fornito un contribuito decisivo all’intenso sviluppo della psicofarmacologia avvenuto nella seconda metà del secolo scorso. In par- ticolare gli antipsicotici tipici, utilizzati con successo per oltre 50 anni nel trattamento di pazienti schizofrenici, bipolari psicotici o in stato di agitazione psicomotoria, sono risul- tati essenziali nella risoluzione dei casi più gravi, a elevato rischio di mortalità, e hanno consentito un miglioramento di quadri cli- nici un tempo ritenuti intrattabili. Tuttavia l’impiego terapeutico di antipsicotici a in- tensa azione antidopaminergica D2 genera sindromi neurologiche più o meno gravi, Quetiapina: recenti sviluppi della ricerca preclinica Abstract Quetiapine (QTP) is an atypical antipsychotic labelled for the treatment of patients with schizophrenia, bipolar mania and bipolar depression. Nevertheless, QTP has been tried across multiple diagnosis categories and seems to be used, among other atypical antipsychotics, in clinical practice for an expanding range of disorders such as major depression, substance abuse disorders, anxiety disorders, and borderline personality disorders. The present review focuses on papers which investigated the molecular mechanism(s) of QTP antidepressant effect. In particular, preclinical studies performed by coupling the chronic mild stress, an animal model of human depression with Affymetrix microarray technology, revealed that chronic QTP administration prevented the stress-induced up- or down-regulation of 42 genes involved in the central nervous system development or having a crucial role for viability of neural cells, like regulation of signal transduction, inorganic ion transport, membrane organisation, and neurite morphogenesis. Among these, Ptgs2, Hes5, Plcb1, Senp2, Gad1, and Marcks are presumably the effectors of the QTP clinical efficacy. Keywords: quetiapine, depression, gene regulation, chronic mild stress Quetiapine: recent developments in preclinical research CMI 2010; 4(1): 25-38 1 Dipartimento di Scienze Chimiche, Alimentari, Farmaceutiche e Farmacologiche (DiSCAFF), Università degli Studi del Piemonte Orientale “A. Avogadro” 2 Dipartimento di Anatomia, Farmacologia e Medicina Legale, Università degli Studi di Torino Corresponding author Dott. Orsetti Marco marco.orsetti@pharm.unipmn.it Gestione clinica Clinical Management Issues 2010; 4(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 26 Quetiapina: recenti sviluppi della ricerca preclinica Clozapina, il primo antipsicotico atipico, è stata sintetizzata in Svizzera nel 1959 dalla Sandoz-Wander. Nel 1975, a causa di alcuni decessi per agranulocitosi, è stata ritirata dal commercio nella maggior parte dei mercati mondiali per poi essere reintrodotta, a partire dagli Stati Uniti, nel 1990, limitatamente al trattamento di pazienti schizofrenici resi- stenti agli antipsicotici tipici. Lo sviluppo di analoghi con caratteristiche di atipicità simili a clozapina, ma dotati di un migliore profilo di sicurezza, ha portato, nel 1984, alla sintesi del composto ICI 204636, successivamente denominato quetiapina (QTP). Il presente articolo, pur fornendo una panoramica degli studi clinici, si focalizza principalmente sulla ricerca preclinica che ha recettori 5HT2A della serotonina rispetto ai recettori D2 dopaminergici [1]. Il profilo di affinità recettoriale di QTP è illustrato nella Tabella I e l’effetto del farmaco sui sistemi noradrenergico e serotoninergico è illustrato nella Figura 1. Nella Tabella I viene utilizzato come indi- catore di affinità la costante di dissociazio- ne Kd, che è la concentrazione molare alla quale si ha il 50% di legame tra farmaco e recettore. Tanto più grande è il valore del- la Kd, tanto più bassa è quindi l’affinità del farmaco per il recettore. Dai valori riportati in Tabella I si può rilevare come QTP abbia azione prevalente sui sistemi noradrenergi- co e serotoninergico e scarsa attività anti- dopaminergica, in quanto presenta affinità 25 volte maggiore per i recettori 5HT2A e addirittura 95 volte maggiore per i recettori α1-adrenergici rispetto ai D2 dopaminergici. Ciò implica una bassa frequenza di comparsa di effetti avversi di natura extrapiramidale e di iperprolattinemia nell’intervallo di dosi terapeutiche. Come si può vedere nella Figura 1, i recet- tori α2 sono localizzati sui terminali assonici noradrenergici dove, in qualità di autorecet- tori presinaptici, hanno funzione inibitoria sulla sintesi e liberazione di NA. Si trovano anche sui neuroni serotoninergici dove, in qualità di eterorecettori presinaptici, regolano negativamente la liberazione della 5HT. QTP, essendo un α2-antagonista, rimuove l’inibi- zione dei recettori α2 e determina quindi un potenziamento di entrambi i sistemi. Il po- tenziamento della trasmissione serotoniner- gica da parte di QTP è completato anche dall’attività agonista parziale del farmaco ai recettori somatodendritici 5HT1A, che riduce nei nuclei del rafe l’azione inibitoria di questi recettori nei confronti del firing dei neuroni serotoninergici, e dal blocco degli autorecet- tori presinaptici ad azione inibitoria 5HT1D. Il quadro complesso di interazione di QTP con i sistemi serotoninergico e noradrener- gico determina in ultima analisi un aumen- to delle risposte mediate da tutti i recettori post-sinaptici per la NA e la 5HT, ma non di quelle dei recettori 5HT2A e α1, in quanto questi recettori sono bloccati dalla presenza del farmaco. L’antagonismo nei confronti dei recettori α1-adrenergici può determinare ipo- tensione ortostatica mentre l’elevata affinità e il blocco dei recettori H1 conferisce a QTP blande proprietà sedative. Inoltre, la ridotta attività antimuscarinica è indicativa di un profilo non sfavorevole del farmaco nei con- fronti delle funzioni cognitive superiori. recettore K d (nM) α 1 -adrenergico 8,1 H 1 istaminergico 19 5HT 2A serotoninergico 31 α 2 -adrenergico 80 5HT 1A serotoninergico 300 5HT 1D serotoninergico 560 D 2 dopaminergico 770 Colinergico muscarinico 1.400 tabella I Affinità (inversamente proporzionale alla Kd) di QTP per vari tipi di recettore. Modificata da [1] Figura 1 Siti d ’azione della quetiapina nel sistema serotoninergico (rappresentato dal neurone giallo) e nel sistema noradrenergico (rappresentato dal neurone verde) consentito di mettere in luce il meccanismo molecolare del farmaco. MeCCAnIsMo d’AzIone QTP è una dibenzotiazepina che, al pari di altri atipici, ha un’affinità maggiore per i Clinical Management Issues 2010; 4(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 27 M. Orsetti, F. Di Brisco, M. Mauro, D. Dallorto, P. Ghi studI ClInICI efficacia clinica di QtP come antipsicotico QTP fumarato ha ricevuto l’approvazio- ne dalla FDA nel 1997 per il trattamento acuto della schizofrenia. L’efficacia come antipsicotico della QTP è ben documentata da numerosi studi clinici, i primi pubblicati oltre quindici anni fa [2-6]. Studi più recen- ti dimostrano l’efficacia di QTP anche nel trattamento dei pazienti bipolari affetti da mania acuta. McIntyre e colleghi [7] hanno effettuato uno studio controllato su 302 pa- zienti in fase maniacale acuta confrontando l’efficacia di QTP, aloperidolo e del placebo: la remissione della sintomatologia è risultata maggiore nei gruppi trattati con antipsico- tici rispetto al placebo dopo 3 settimane di trattamento. QTP ha dimostrato una buona efficacia clinica nei confronti degli episodi di mania anche in associazione con altri sta- bilizzanti dell’umore [8,9]. efficacia clinica di QtP come antidepressivo sintomi depressivi nel paziente schizofrenico La comparsa di una sindrome depressiva in pazienti schizofrenici può variare tra il 25% e il 60% [10-12] ed è associata a un’elevata frequenza di suicidio [13]. Alcuni studi cli- nici suggeriscono che il trattamento con an- tipsicotici atipici possa essere efficace in tali pazienti e, in particolare, Arvanitis e colleghi [14] hanno dimostrato che QTP (al contra- rio di aloperidolo) è in grado di alleviare i sin- tomi della depressione in pazienti schizofre- nici. Kasper [15], in un altro studio effettuato su 415 pazienti schizofrenici, riporta che l’efficacia di QTP nei confronti dei sintomi d’ansia e della depressione, rilevata durante la fase acuta (prime 6 settimane), è presente ancora dopo 3 anni di trattamento. depressione bipolare Anche la depressione bipolare è stata og- getto di interesse per quanto riguarda il pos- sibile impiego di QTP. Due studi controllati, conosciuti come BOLDER I e II, hanno va- lutato l’efficacia di QTP in pazienti depressi affetti da disturbo bipolare I e II, confrontan- do gli effetti prodotti dalla somministrazione giornaliera di 300 e 600 mg. In BOLDER I [16] sono stati coinvolti 542 pazienti bipolari I e II e QTP si è dimostrata efficace a partire dalla prima settimana di trattamento. Sia la percentuale di rispondenti, sia la percentuale di pazienti che hanno raggiunto la completa remissione dei sintomi depressivi è risulta- ta significativamente maggiore nei gruppi trattati con QTP rispetto al placebo. Anche il tempo di raggiungimento della completa remissione è stato significativamente più breve nei gruppi trattati con QTP rispet- to al placebo. Lo studio BOLDER II [17], condotto su 509 pazienti con uno schema sperimentale analogo e utilizzando le stesse dosi di QTP, ha confermato i risultati dello studio precedente. disturbo depressivo maggiore L’efficacia di QTP come terapia aggiuntiva per potenziare l’effetto dei farmaci antide- pressivi è stata dimostrata da alcuni Autori [18-20] in studi clinici nei quali sono stati confrontati gli effetti dell’associazione QTP + antidepressivo con gli effetti del solo anti- depressivo in pazienti affetti da disturbo de- pressivo maggiore. La completa remissione dei sintomi nel malato di depressione mag- giore è un obiettivo difficile da raggiungere: è stato stimato che circa il 50% dei pazienti non risponda alla terapia con gli antidepres- sivi attualmente in uso e che il 70% dei pa- zienti non raggiunga la guarigione definitiva con il trattamento a lungo termine [21,22]. Le possibili strategie di tipo farmacologico nei pazienti non-rispondenti prevedono la sostituzione o l’associazione del farmaco in uso con un altro antidepressivo a diverso meccanismo d’azione, oppure la terapia ag- giuntiva con un farmaco non appartenente alla classe degli antidepressivi. In questo caso le opzioni possibili comprendono il litio, le benzodiazepine o gli antipsicotici atipici. In uno studio della durata di 6 settimane effettuato da Olver e colleghi [18], QTP (200-600 mg/die) si è dimostrata efficace in pazienti affetti da depressione maggiore parzialmente rispondenti o non-rispondenti ad antidepressivi SSRI e SNRI (selettivi se- rotoninergici e ad azione mista sui sistemi di ricaptazione delle monoamine). La terapia aggiuntiva con QTP provoca un evidente miglioramento dei sintomi che compa- re nelle prime settimane e una guarigione completa nel 94% dei pazienti al termine del periodo. Questi risultati sono stati con- fermati successivamente da Bauer e colleghi [20] in uno studio multicentrico su 493 pa- zienti parzialmente rispondenti alla terapia con SSRI, SNRI, amitriptilina o bupropio- ne. I soggetti, suddivisi in modo casuale in tre gruppi, hanno ricevuto per 6 settimane Clinical Management Issues 2010; 4(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 28 Quetiapina: recenti sviluppi della ricerca preclinica il trattamento precedente più placebo, 150 o 300 mg/die di QTP. Il miglioramento dei sintomi depressivi è risultato statisticamente significativo nei gruppi trattati con QTP 150 o 300 mg/die rispetto al placebo già dopo una settimana di trattamento e si è mante- nuto tale fino al termine del periodo di spe- rimentazione. QTP sembra più efficace del placebo anche quando viene somministrata in associazione con una terapia cognitivo- comportamentale in pazienti resistenti sia al trattamento con antidepressivo, sia alla tera- pia combinata antidepressivo + litio [23]. Se l’associazione antidepressivo-antipsi- cotico atipico può essere giustificata dalla maggiore efficacia e, in parte, anche dalla più rapida comparsa dell’effetto, l’ulteriore som- ministrazione di un farmaco al paziente può comportare un maggiore rischio di comparsa di effetti indesiderati e la compromissione dell’esito finale della terapia. Da questo punto di vista, il trattamento del paziente depresso con il solo antipsicotico atipico in sostituzione dell’antidepressivo tradizionale rappresenta una nuova e interessante strategia terapeu- tica. Due recenti studi clinici hanno valutato l’efficacia della monoterapia con QTP fu- marato a rilascio prolungato nel trattamento di pazienti affetti da depressione unipolare. Weisler e colleghi [24] hanno reclutato 723 pazienti e li hanno suddivisi in 4 gruppi per il trattamento con placebo, 50,150 o 300 mg/ die di QTP. Dopo 6 settimane di terapia è stata riscontrata una significativa riduzione dei sintomi nei pazienti trattati con tutte le dosi di QTP rispetto al placebo anche se dallo studio emerge che la dose di QTP più effica- ce è quella intermedia. In un secondo studio [25] l’efficacia di QTP fumarato a rilascio prolungato è stata confrontata con quella di duloxetina, antidepressivo ad azione mista serotoninergica/noradrenergica. Sono stati inclusi nello studio 612 pazienti con diagnosi di disturbo depressivo maggiore, suddivisi in modo casuale in 4 gruppi per il trattamento con placebo, duloxetina 60 mg/die, QTP 150 mg/die o QTP 300 mg/die. Dopo 6 settimane è stato riscontrato un netto miglioramento del quadro clinico nei gruppi di pazienti trattati con QTP e duloxetina rispetto al placebo. Ri- spetto allo studio di Weisler e colleghi [24], la massima efficacia di QTP è stata osservata a dosi più elevate (300 mg/die). efficacia clinica di QtP come ansiolitico Alcuni studi citati in precedenza, oltre ai risultati relativi all’efficacia di QTP nei con- fronti dei sintomi depressivi, hanno ripor- tato gli effetti benefici del farmaco (terapia combinata o monoterapia) sulla sintomato- logia ansiosa associata ai disturbi dell’umo- re [16,17,20,24,25]. In uno studio pilota di Katzman e colleghi [26] sono stati arruolati 40 pazienti affetti da disturbo da ansia ge- neralizzata non rispondenti a 8 settimane di terapia tradizionale per effettuare una terapia combinata ansiolitico + QTP (dose media 386 mg/die). Al termine delle 12 settima- ne di somministrazione di QTP i risultati indicano una significativa diminuzione del punteggio totale della Hamilton Anxiety ra- ting scale (HAM-A) rispetto alla condizione pre-trattamento e una remissione totale dei sintomi nel 72,1% dei pazienti. L’efficacia e la tollerabilità di QTP nel trattamento del disturbo d’ansia generalizzata sono state re- centemente confermate in un vasto studio multicentrico nel quale sono stati inclusi 873 pazienti [27]. Nello studio in questio- ne della durata complessiva di 12 settimane, QTP fumarato a rilascio prolungato è stata somministrata in monoterapia (50 o 150 mg/die) e la sua efficacia è stata confron- tata con quella del placebo e di paroxetina (20 mg/die), un SSRI largamente utilizzato nel trattamento dei disturbi d’ansia acuta e cronica. I risultati dimostrano che QTP può essere impiegata con successo anche nel trattamento dei disturbi d’ansia cronica in pazienti non rispondenti alle cure tradizio- nali con il non trascurabile vantaggio (per esempio rispetto a paroxetina) di ridurre la sintomatologia già nel corso della prima settimana di somministrazione. studI PreClInICI Le numerose segnalazioni reperibili nel- la letteratura del settore clinico riguardanti le proprietà antidepressive e ansiolitiche di QTP e di altri antipsicotici atipici (olanza- pina per esempio), confermano l’utilità di questi psicofarmaci e indicano per alcuni di essi la concreta possibilità di estensione delle attuali indicazioni terapeutiche. Tali studi, tuttavia, non consentono di trarre in- dicazioni importanti sui possibili bersagli subcellulari del farmaco o sui meccanismi molecolari che sottendono la sua l’efficacia clinica. Le indicazioni cliniche dovrebbero perciò essere estese, confermate e approfon- dite in studi preclinici utilizzando (quando possibile) modelli in vivo che riproducano la patologia umana. I modelli animali costitui- Clinical Management Issues 2010; 4(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 29 M. Orsetti, F. Di Brisco, M. Mauro, D. Dallorto, P. Ghi scono strumenti indispensabili per la ricerca in campo biologico in quanto consentono di riprodurre in organismi più semplici le carat- teristiche essenziali di alcune patologie della specie umana. In particolare, i modelli ani- mali dei disturbi psichiatrici possono essere definiti come “insoliti stati comportamen- tali” che possono essere contrastati in modo specifico dalla stessa terapia farmacologica in grado di controllare i sintomi della malattia e, almeno dal punto di vista teorico, devono presentare analogie con il disturbo umano nella sintomatologia, nell’eziopatogenesi e nella risposta al trattamento. La depressione tuttavia, come altre patologie psichiatriche, coinvolge processi cognitivi, emozionali e motivazionali difficilmente riproducibili nell’animale da laboratorio. Inoltre, alcu- ni sintomi della depressione umana come l’ideazione suicidaria, la ridotta autostima e i ricorrenti sensi di colpa, non possono essere ricreati nell’animale e rappresenta- no quindi un ostacolo alla realizzazione del modello preclinico. Tra i numerosi modelli animali di depressione sviluppati nel corso degli anni, lo stress cronico variato (Chronic Mild Stress, CMS) è senza dubbio quello che meglio soddisfa i tre criteri di validità proposti da Willner [28]. Il primo di questi criteri è la “validità predittiva” o “isomorfi- smo farmacologico”, cioè la corrispondenza tra l’effetto del farmaco nel modello e la sua efficacia clinica, nel caso specifico la capa- cità del modello animale di rispondere ai farmaci antidepressivi. Il secondo è la “vali- dità d’aspetto”, cioè la corrispondenza tra le modificazioni fisiologiche e comportamen- tali prodotte nel modello animale e i sintomi della patologia umana, mentre il terzo è la “validità del costrutto”, ovvero la corrispon- denza tra il modello e la patologia alla luce delle attuali conoscenze sull’eziopatogenesi della depressione. Il CMS è un modello na- turalistico ideato da Katz [29] e perfezionato successivamente da Willner [30], nel quale l’animale (tipicamente il ratto) viene sotto- posto giornalmente per un periodo di 4-6 settimane a blandi stimoli stressogeni non evitabili, somministrati in successione casua- le. Il protocollo CMS determina l’insorgenza di anedonia (progressiva perdita di interesse e piacere per attività normalmente gratifi- canti), un sintomo-cardine della patologia depressiva umana che, nel piccolo roditore, viene misurata con tecniche non invasive quali, per esempio, la diminuzione della preferenza nei confronti di una soluzione di saccarosio (1-2%), normalmente molto gra- dita all’animale. Oltre alla diminuzione delle risposte agli stimoli appetitivi, il CMS pro- voca altri sintomi paragonabili a quelli della depressione umana. Sono stati osservati, per esempio, diminuzione del comportamento sessuale e del comportamento esplorativo, aggressività e rallentamento dell’attività motoria [31]. Gli animali rispondono allo stress cronico anche con cambiamenti nei ritmi circadiani [32] e con disturbi del sonno [33]. Sono state descritte anche alterazioni del sistema immunitario con aumento dei livelli di proteine del sistema del comple- mento e di proteine caratteristiche della fase acuta dell’infiammazione [34], diminuzioni del peso del timo e minore attività dei linfo- citi natural killer [35]. La somministrazione cronica di farmaci antidepressivi è in grado di contrastare i sintomi provocati dal CMS e, come nell’uomo, una completa risposta al trattamento richiede 3-5 settimane. effetti del trattamento cronico con QtP nel CMs, un modello animale di depressione A tutt’oggi, due soli antipsicotici atipici, QTP e olanzapina (OLZ), sono stati uti- lizzati nel modello CMS per confermare le osservazioni cliniche sulla loro possibile efficacia antidepressiva. Per entrambi i far- maci i dosaggi scelti per la somministrazio- ne cronica sono quelli compresi nella fascia inferiore del range terapeutico e la durata complessiva del trattamento è stata di al- meno 3 settimane. Particolare attenzione è stata rivolta allo sviluppo dell’effetto in fun- zione del tempo, misurando ogni settimana le modificazioni individuali della preferenza al saccarosio [36,37]. L’efficacia del tratta- mento cronico con QTP (0,4-2 o 10 mg/ kg/die) nei confronti dell’anedonia indotta dall’applicazione del protocollo CMS è stata confrontata con quella di amitriptilina (2 o 5 mg/kg/die) [37]. Dopo 6 settimane di stress cronico solo la dose intermedia di QTP ha dimostrato un’efficacia pari a quella di ami- triptilina nel contrastare l’anedonia indotta dal CMS, mentre le altre due dosi impiegate nello studio (0,4 e 10 mg/kg/die) sono risul- tate inattive (Tabella II). L’effetto antidepressivo di QTP si sviluppa con un profilo temporale del tutto simile a quello di amitriptilina, in quanto compare 5 settimane dopo l’inizio del trattamento. L’analisi dei dati sperimentali suggerisce due importanti considerazioni: la prima è che l’effetto antidepressivo di QTP com- Clinical Management Issues 2010; 4(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 30 Quetiapina: recenti sviluppi della ricerca preclinica pare nel modello animale CMS a dosaggi compresi nella fascia bassa del range tera- peutico (indicativamente tra 100 e 250 mg/ die), in accordo con quanto indicato dagli studi clinici; la seconda considerazione è che i meccanismi molecolari che sottendo- no l’efficacia di QTP e di amitriptilina nel modello CMS sono probabilmente simili e l’effetto antidepressivo di questi due farmaci non può essere provocato, come nel caso di OLZ [36], da un meccanismo “acuto” come il blocco del recettore 5HT2A della sero- tonina in quanto l’insorgenza dell’effetto è ritardata. Gefvert e colleghi [38] hanno studiato in vivo in pazienti schizofrenici la percentuale di occupazione recettoriale D2 e 5HT2A dopo somministrazione di QTP: a una dose pari a 450 mg/die, il farmaco occupa solo il 57% dei recettori 5HT2A e una percentuale molto bassa di recettori D2 dopaminergici (< 30%). Dal momento che le dosi di QTP utilizzate da Gefvert e col- leghi [38] sono 2-3 volte superiori rispetto a quelle capaci di contrastare i sintomi clinici della depressione o l’anedonia nel modello CMS, è ragionevole escludere che l’efficacia antidepressiva di QTP possa essere determi- nata dal blocco del recettore 5HT2A o da un meccanismo anti-dopaminergico D2. recenti ipotesi sul meccanismo d’azione di QtP Metaboliti attivi di QtP QTP viene biotrasformata nella fase I del metabolismo epatico ad opera delle monoos- sigenasi a funzione mista P450-dipendenti. L’isoforma del citocromo P450 coinvolta sembra essere la CYP3A4 e dalle reazioni di fase I si formano numerosi metaboliti, dei quali poco si conosce circa la possibile atti- vità farmacologica. Tra questi il più studiato è senza dubbio N-desalchil-QTP, derivato da QTP per rimozione della catena laterale dall’anello piperazinico. L’analisi del profilo di affinità recettoriale di N-desalchil-QTP rivela che il metabolita, rispetto a QTP, ha una maggiore affinità nei confronti dei re- cettori 5HT1A (circa 10 volte), dei recettori 5HT7 (circa 4 volte) e soprattutto dei recet- tori muscarinici colinergici [39]. Studi fun- zionali su cellule isolate hanno dimostrato che N-desalchil-QTP è un agonista parziale ai recettori 5HT1A con una efficacia superio- re a quella di QTP e paragonabile a quella degli ansiolitici buspirone e gepirone. Un dato particolarmente interessante riguarda la capacità di N-desalchil-QTP di bloccare l’attività dei neurotrasportatori della NA e della 5HT: in cellule HEK 293 trasfettate con neurotrasportatori di specie umana per la NA (hNET), la 5HT (hSERT) e la DA (hDAT), il metabolita di QTP ha dimostra- to di possedere un’elevata e selettiva attività bloccante nei confronti del hNET rispetto al hSERT (oltre 100 volte) e nessuna atti- vità nei confronti del hDAT. Al contrario, QTP possiede solo un’attività molto debole verso il hNET ed è inattiva nei confronti degli altri neurotrasportatori. È possibile che alcune proprietà farmacologiche del meta- bolita (blocco della ricaptazione della NA, agonismo parziale ai recettori 5HT1A e an- tagonismo nei confronti del recettore 5HT7) giochino un ruolo importante nell’effetto antidepressivo di QTP e, secondo Jensen e colleghi [39], potrebbero spiegare la com- parsa ritardata di tale effetto. La capacità di bloccare la ricaptazione delle monoamine è infatti una proprietà ben nota di molti farmaci antidepressivi e gli agonisti parziali del recettore 5HT1A serotoninergico pos- seggono attività ansiolitica e antidepressiva. Inoltre, i recettori 5HT7 sembrano coinvolti nella eziopatogenesi della depressione e dei disturbi del sonno e i composti che, al pari di N-desalchil-QTP bloccano il recettore 5HT7, si sono dimostrati attivi nel test del nuoto forzato di Porsolt, che consente di valutare nel piccolo roditore l’efficacia dei farmaci antidepressivi [40]. La dimostra- zione sperimentale che N-desalchil-QTP ha attività antidepressiva è stata fornita da Jensen e colleghi [39] i quali, in una linea di topi mutanti (gene Vmat2), hanno osservato una diminuzione del tempo di immobilità trattamento 7° gg 14° gg 21° gg 28° gg 35° gg 42° gg Salina 85 ± 8 61 ± 8 57 ± 7 56 ± 8 51 ± 6 53 ± 5 Amitriptilina 2 mg/kg/die 91 ± 6 62 ± 4 58 ± 6 90 ± 5* 101 ± 7* 98 ± 6* Amitriptilina 5 mg/kg/die 88 ± 7 61 ± 6 65 ± 5 88 ± 3* 96 ± 3* 99 ± 5* QTP 0,4 mg/kg/die 85 ± 7 75 ± 7 56 ± 4 63 ± 5 51 ± 6 54 ± 4 QTP 2 mg/kg/die 87 ± 4 78 ± 7 59 ± 5 69 ± 7 92 ± 4* 97 ± 5* QTP 10 mg/kg/die 92 ± 6 64 ± 5 65 ± 6 68 ± 7 66 ± 10 68 ± 9 tabella II Variazione percentuale del consumo di saccarosio, indicativo dello stato anedonico del ratto sottoposto al protocollo CMS dopo somministrazione cronica di salina, QTP e amitriptilina. Dati espressi come media ± SEM. Modificata da [37] * p < 0,01 nei confronti del gruppo trattato con salina (t di Student per dati non appaiati) Clinical Management Issues 2010; 4(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 31 M. Orsetti, F. Di Brisco, M. Mauro, D. Dallorto, P. Ghi nel test di sospensione per la coda dopo somministrazione acuta e cronica del meta- bolita di QTP. La linea di topi Vmat2 è stata ottenuta dal ceppo 129/C57BL6 mediante delezione dei domini transmembrana 3 e 4 della proteina Vmat2, il trasportatore vesci- colare delle monoamine [41]. Negli animali eterozigoti (Vmat2 HET) tale mutazione è compatibile con la vita, gli animali mostra- no una ridotta funzionalità monoaminergica centrale e sviluppano un fenotipo “depresso”, come dimostra l’aumento del tempo di im- mobilità nel test di sospensione per la coda [42]. N-desalchil-QTP, somministrata in acuto (0,1-0,5 o 1 mg/kg) o in trattamento cronico per 14 giorni (0,5 mg/kg/die) au- menta il tempo d’immobilità dei topi Vmat2 HET nel test di sospensione per la coda, ripristinando il comportamento tipico degli animali wild type. Modificazioni della trascrizione genica L’interferenza con la funzione di uno o più sistemi neurochimici determinata dall’atti- vazione o dal blocco di proteine recettoriali, dall’inibizione di enzimi della sintesi o del catabolismo o ancora dalla modificazione dei sistemi di “spegnimento” del segnale nelle sinapsi sono tutti meccanismi che posso- no determinare effetti acuti, cioè effetti che compaiono in tempi rapidi. La presenza costante di uno stimolo non fisiologico (per esempio lo stress cronico o la somministra- zione ripetuta di un farmaco psicoattivo) che per lungo tempo interferisce con la funzio- nalità di un sistema neurochimico attraverso uno dei meccanismi citati, può provocare nel cervello modificazioni permanenti delle vie di trasduzione del segnale, dei livelli di neu- rotrofine, dei meccanismi di apoptosi e, in ultimo, dei fenomeni di plasticità neuronale. L’orientamento oggi prevalente per ciò che concerne l’eziopatogenesi delle malattie psi- chiatriche è che, oltre ai possibili fattori di ri- schio legati alla predisposizione genetica, sia importante la “pressione” esercitata da fattori di natura ambientale (stress fisico e psichico, condizioni e stile di vita, abuso di sostanze) che potrebbero agire come concausa o fattore scatenante. Per esempio, il polimorfismo di alcuni geni (quasi tutti legati alla funzione dei sistemi monoaminergici centrali) è stato indicato come responsabile della predispo- sizione genetica nei confronti del disturbo depressivo maggiore: l’enzima triptofano idrossilasi, responsabile della sintesi di 5HT [43], il neurotrasportatore responsabile del- la ricaptazione sinaptica della 5HT [44], il recettore 5HT1A [45], gli enzimi tirosina idrossilasi [46] e catecol-O-metiltransferasi [47], responsabili della sintesi e del catabo- lismo della NA, il neurotrasportatore della NA [48], i recettori D2, D3 e D4 della do- pamina [49] e la neurotrofina BDNF [50]. Parimenti, tra i fattori ambientali, lo stress cronico sembra giocare un ruolo preva- lente nell’eziopatogenesi della depressione [51,52]. In sintesi, pur essendo considerata una malattia multifattoriale, la depressione può essere definita come una disfunzione nella quale i diversi fattori eziologici danno l’avvio a meccanismi cellulari differenti che tendono in ultimo a convergere su obiettivi comuni, modificando in alcune aree cerebrali la funzione di geni coinvolti nei fenomeni di sopravvivenza neuronale e rimodellamento dell’architettura sinaptica. I farmaci antide- pressivi e la terapia elettroconvulsiva, in gra- do di contrastare con efficacia i sintomi della depressione, agirebbero anch’essi seguendo schemi analoghi ma in direzione opposta, ripristinando i meccanismi fisiologici di plasticità sinaptica. Il tempo di latenza di 4-5 settimane ne- cessario per la comparsa dell’effetto antide- pressivo di QTP sembrerebbe indicare che anche questo farmaco agisce sugli stessi effettori intracellulari che costituiscono i bersagli degli antidepressivi e degli stabi- lizzanti dell’umore. Per verificare questa ipotesi, abbiamo studiato nel modello CMS le modificazioni della trascrizione genica provocate dalla somministrazione del pro- tocollo di stress cronico e dal contempora- neo trattamento con salina o QTP 2 mg/ kg/die [53]. Lo studio è stato effettuato utilizzando la tecnica del DNA microarray, che consente di “fotografare” il livello di trascrizione dell’intero genoma al momento del prelievo del tessuto cerebrale. Nel nostro studio abbiamo utilizzato il GeneChip© Rat Genome 230 2.0 dell’Affymetrix contenente le sequenze di 31.099 geni e abbiamo effet- tuato l’ibridizzazione con RNA totale pro- veniente dalla corteccia prefrontale di ratti naïve trattati con salina e ratti sottoposti al protocollo CMS (6 settimane) trattati con salina o QTP 2 mg/kg/die. QTP è efficace nel contrastare le modificazioni stress-indot- te della regolazione di 42 geni, riportando i livelli di trascrizione ai valori basali (Tabella III; Tabella IV ). Il trattamento cronico con QTP è in grado di modificare anche la trascrizione di altri 19 geni, nei confronti dei quali il protocollo CMS non ha effetto (Tabella V; Tabella VI). Clinical Management Issues 2010; 4(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 32 Quetiapina: recenti sviluppi della ricerca preclinica uniGene Id simbolo nome del gene Rn.53933 Gpsm1 G-protein signaling modulator 1 Rn.91884 Syt7 Synaptotagmin 7 Rn.22981 Phactr1 Phosphatase and actin regulator 1 Rn.203139 Clic1 Chloride intracellular channel 1 Rn.91245 Gad1 Glutamate decarboxylase 1# Rn.10346 Gja1 Gap junction membrane channel protein alpha Rn.9367 Senp2 SUMO/sentrin specific protease 2# Rn.161799 Itga6 Integrin, alpha 6 Rn.37500 Homer1 Homer homolog 1 (Drosophila)# Rn.10040 Grid1 Glutamate receptor, ionotropic, delta 1 Rn.107499 Camk2a Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II alpha subunit# Rn.10691 Nrcam Neuron-glia-CAM-related cell adhesion molecule Rn.45523 Plcb1 Phospholipase C, beta 1# Rn.40435 Nfib Nuclear factor I/B# Rn.64565 Ttpa Tocopherol (alpha) transfer protein Rn.9439 Slc7a1 Solute carrier family 7 (cationic amino acid transporter, y+ system), member 1 Rn.33319 Acadvl Acyl-coenzyme A dehydrogenase, very long chain Rn.207207 Mertk C-mer proto-oncogene tyrosine kinase Rn.207886 Pex2 Peroxin 2 Rn.888 Hsd11b1 Hydroxysteroid 11-beta dehydrogenase 1 Rn.15133 Numbl Numb-like Rn.207527 Cacng8 Calcium channel, voltage-dependent, gamma subunit 8 Rn.161851 Sfxn5 Sideroflexin 5 tabella III Geni la cui trascrizione è diminuita dallo stress cronico e aumentata dal trattamento cronico con QTP 2 mg/kg/die. QTP al termine della sperimentazione riporta i livelli di trascrizione ai valori basali. # il risultato del DNA microarray è stato confermato in successivi esperimenti con la tecnica real time PCR. Modificato da [53] uniGene Id simbolo nome del gene Rn.27923 Btg2 B-cell translocation gene 2, antiproliferative Rn.15806 Junb Jun-B oncogene# Rn.1441 Gdi2 GDP dissociation inhibitor 2 Rn.2178 Ghr Growth hormone receptor Rn.34151 Sybl1 Synaptobrevin-like 1 Rn.44369 Ptgs2 Prostaglandin-endoperoxide synthase 2# Rn.10627 Tmsbl1 Thymosin beta-like protein 1 Rn.103750 Fos FBJ murine osteosarcoma viral oncogene homolog Rn.48672 Ramp3 Receptor (calcitonin) activity modifying protein 3 Rn.91523 Eif4a1 Eukaryotic translation initiation factor 4A1 Rn.203382 RragB Ras-related GTP binding B Rn.4054 Acat1 Acetyl-coenzyme A acetyltransferase 1 Rn.13196 Bzw2 Basic leucine zipper and W2 domains 2 Rn.3361 Eif1a Eukaryotic translation initiation factor 1A Rn.42893 Cnksr2 Connector enhancer of kinase suppressor of Ras 2 Rn.52632 Serpini1 Serine (or cysteine) peptidase inhibitor, clade I, member 1 Rn.16015 Wfs1 Wolfram syndrome 1 homolog (human) Rn.98260 Dusp1 Dual specificity phosphatase 1 Rn.9560 Marcks Myristoylated alanine rich protein kinase C Substrate# tabella IV Geni la cui trascrizione è aumentata dallo stress cronico e diminuita dal trattamento cronico con QTP 2 mg/kg/die. QTP al termine della sperimentazione riporta i livelli di trascrizione ai valori basali. # il risultato del DNA microarray è stato confermato in successivi esperimenti con la tecnica real time PCR. Modificato da [53] Clinical Management Issues 2010; 4(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 33 M. Orsetti, F. Di Brisco, M. Mauro, D. Dallorto, P. Ghi I geni coinvolti nelle modificazioni com- portamentali del modello CMS, nei con- fronti dei quali QTP mostra la sua efficacia terapeutica, sono stati classificati dal punto di vista funzionale seguendo le indicazio- ni del Gene Ontology Consortium. I risultati indicano che i possibili effettori dell’azione antidepressiva di QTP sono implicati in processi biologici cruciali per lo sviluppo e la sopravvivenza neuronale quali regolazio- ne della trasduzione del segnale, biogenesi e organizzazione delle membrane, morfo- genesi dei contatti sinaptici, trasporto dei cationi inorganici, catabolismo lipidico e sviluppo del sistema nervoso centrale. Al- cuni risultati del DNA microarray sono stati successivamente confermati mediante PCR real time, una tecnica che consente di valu- tare in modo più accurato le concentrazioni tissutali di RNA messaggero relativo a ogni singolo gene. Ptgs2. Numerose osservazioni mettono in relazione la depressione con i processi infiammatori [54]. La somministrazione di citochine pro-infiammatorie negli animali provoca la ben nota malattia da “citochine” (sickness behavior), di cui sintomi tipici sono anoressia, rallentamento psicomotorio, aner- gia, disturbi del sonno e anedonia [55]. Pgts2 è il gene che codifica per l’isoforma induci- bile della cicloossigenasi (COX-2), enzima limitante la sintesi delle prostaglandine. La sua sovraregolazione, già osservata da altri autori in modelli preclinici di depressione diversi dal CMS [56], comprova l’ipotesi che lo stress possa indurre una risposta in- fiammatoria nel sistema nervoso centrale e che ciò costituisca una condizione predi- sponente l’insorgenza di patologie psichia- triche. In accordo con questi studi, i nostri risultati confermano che lo stress cronico può provocare nel sistema nervoso centrale un aumento dei marker della risposta in- fiammatoria correlabile con la comparsa dei sintomi della depressione e che tale processo potrebbe essere contrastato dal trattamento cronico con QTP. Lee e colleghi [57], hanno dimostrato che lo stress da immobilizzazione induce morte neuronale nella corteccia cere- brale di ratto e questo processo sembra essere mediato da una sovraregolazione di Ptgs2, della NADPH ossidasi, dell’interleuchina 1B e da un incremento della concentrazione di specie reattive dell’ossigeno. Nello studio di Lee e colleghi [57] il pretrattamento con antiossidanti protegge dalla morte neurona- le. L’effetto di QTP sul gene Ptgs2 da noi osservato potrebbe perciò costituire una con- ferma del possibile ruolo di questo farmaco come agente neuroprotettivo. uniGene Id simbolo nome del gene Rn.11231 Dnm2 Dynamin 2 Rn.11218 Col12a1 Procollagen, type XII, alpha 1 Rn.208889 Pde8b Phosphodiesterase 8B Rn.22422 Hes5 Hairy and enhancer of split 5 (Drosophila)# Rn.9822 Rab3d RAB3D, member RAS oncogene family Rn.57243 Gpr64 G protein-coupled receptor 64 Rn.34842 Tax1bp3 Tax1 (human T-cell leukemia virus type I) binding protein 3 Rn.1023 Scd1 Stearoyl-Coenzyme A desaturase 1 Rn.10014 Fabp7 Fatty acid binding protein 7, brain tabella V Geni la cui trascrizione non è modificata dallo stress cronico ma è aumentata dal trattamento cronico con QTP 2 mg/kg/die # il risultato del DNA microarray è stato confermato in successivi esperimenti con la tecnica real time PCR. Modificato da [53] uniGene Id simbolo nome del gene Rn.46942 Elovl6 ELOVL family member 6, elongation of long chain fatty acids (yeast) Rn.98337 Chd8 Chromodomain helicase DNA binding protein 8 Rn.98522 Rbms1 RNA binding motif, single stranded interacting protein 1 Rn.6431 Igfbp6 Insulin-like growth factor binding protein 6 Rn.72939 Cacng2 Calcium channel, voltage-dependent, gamma subunit 2 Rn.6272 Kpna1 Karyopherin (importin) alpha 1 Rn.9903 Capon C-terminal PDZ domain ligand of neuronal nitric oxide synthase# Rn.44869 Pde10a Phosphodiesterase 10A Rn.22361 Rtn4rl1 Reticulon 4 receptor-like 1 Rn.91185 Mobp Myelin-associated oligodendrocytic basic protein tabella VI Geni la cui trascrizione non è modificata dallo stress cronico ma è diminuita dal trattamento cronico con QTP 2 mg/kg/die. # il risultato del DNA microarray è stato confermato in successivi esperimenti con la tecnica real time PCR. Modificato da [53] Clinical Management Issues 2010; 4(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 34 Quetiapina: recenti sviluppi della ricerca preclinica Gad1. Diversi studi sembrano includere il sistema GABAergico tra i possibili respon- sabili della patogenesi della depressione. In studi condotti su animali, lo stress cronico diminuisce i livelli di GABA in diverse aree cerebrali [58] ma una riduzione di circa il 52% dei livelli di GABA è stata riscontrata anche nella corteccia occipitale di pazienti depressi da Sanacora e colleghi [59]. Gad1 è l’enzima responsabile della sintesi del GABA e svolge un ruolo critico nel mantenimento dei livelli di GABA nel cervello. La dimi- nuzione della trascrizione di Gad1 osservata nella corteccia frontale dei ratti sottoposti a CMS è in linea con l’ipotesi secondo la quale la depressione può essere associa- ta a una diminuzione dei livelli di GABA nel cervello. Inoltre, la sovraespressione di Gad1 da parte di QTP conferma i risultati di studi precedenti che riportano un aumen- to dell’espressione corticale di Gad1 dopo trattamento cronico con clozapina [60,61] e acido valproico [62]. Plcb1. Plcb1 è un gene che codifica per un enzima abbondantemente espresso nell’ip- pocampo e nella corteccia cerebrale, respon- sabile della conversione del fosfatidilinosito- lo 4,5-bifosfato a inositolo 1,4,5-trifosfato e diacilglicerolo (due secondi messaggeri intracellulari che regolano i flussi di Ca2+ intracellulare). Arinami e colleghi [63] han- no descritto una possibile associazione tra la schizofrenia e il gene Plcb1 mentre Shiraka- wa e colleghi [64] hanno osservato un’anor- male espressione di questo gene nei pazienti schizofrenici. Inoltre, nel learned helplessness, un modello animale di depressione, l’espres- sione della fosfolipasi C è diminuita nell’ip- pocampo e nella corteccia frontale [65]. È quindi possibile il coinvolgimento di questo gene in patologie come la schizofrenia e la depressione e la sovraespressione di Plcb1 ad opera di QTP potrebbe rappresentare uno dei possibili meccanismi alla base della sua efficacia terapeutica. Senp2. Il CMS induce diminuzione e la terapia con QTP aumento dell’espressione di Senp2, gene implicato nei processi di sumoilazione. Nei neuroni la sumoilazione è una modifica post-traduzionale che coin- volge il legame di uno o più gruppi SUMO a proteine-bersaglio. La proteasi Senp2 ha la funzione specifica di rompere i legami tra SUMO e le proteine-bersaglio. Il processo di sumoilazione non è funzionalmente cor- relato con l’ubiquitinazione; infatti mentre il destino delle proteine ubiquitinate è la degradazione, la sumoilazione sembra pro- vocare alterazioni dell’eccitabilità sinaptica e cambiamenti dinamici dei collegamenti sinaptici tra neuroni [66]. La presenza di proteine sumoilate è stata riscontrata in varie malattie neurodegenerative e, alcuni mar- ker di queste malattie sono stati identificati come bersagli di SUMO [67]. I nostri dati indicano che nella corteccia prefrontale di ratti anedonici l’espressione di Senp2 è ridot- ta e che QTP è in grado di contrastare questa anomalia. Al momento non è possibile for- nire un’interpretazione plausibile del legame che intercorre tra sumoilazione e depressio- ne, anche se quella emersa nel nostro lavoro è la prima indicazione in tale senso. Marcks. Marcks è un altro gene coinvolto nella via di trasduzione del fosfatidilinositolo che subisce modificazioni della trascrizione ad opera della stress cronico (aumento) e del trattamento con QTP (diminuzione). La proteina codificata da Marcks è uno dei substrati della proteina chinasi C ed è implicata nello sviluppo del cervello e nel rimodellamento del citoscheletro. Studi preclinici indicano una diminuzione dell’espressione di Marcks da parte del litio [68] e del valproato [69], risultati recente- mente confermati da McQuillin e colle- ghi [70] in uno studio di DNA microarray. Nell’insieme, i nostri risultati e i dati di let- teratura sembrano confermare che QTP e stabilizzanti dell’umore condividono alcuni bersagli cellulari e agiscono con meccanismi d’azione simili. Hes5. Lemonde e colleghi [71] hanno dimostrato una correlazione tra il polimorfi- smo del gene che codifica il recettore 5HT1A e la predisposizione alla depressione. Il ge- notipo G(-1019) è infatti due volte più fre- quente nei pazienti depressi e quattro volte più frequente nei depressi morti per suici- dio. Secondo gli autori, il polimorfismo C(- 1019)G potrebbe modificare la regolazione dell’espressione del gene 5HT1A alterando il legame di NUDR e Hes5, due repressori, alla regione del promotore del gene. Una diminuzione dell’attività di NUDR e Hes5 comporterebbe un aumento dell’espressio- ne di recettori 5HT1A (ad azione autoini- bitoria) nei nuclei del rafe e la conseguente diminuzione della funzione serotoninergi- ca. Un intervento terapeutico in grado di aumentare l’espressione di NUDR e Hes5 potrebbe quindi contribuire a riattivare la neurotrasmissione serotoninergica. Nel mo- dello CMS QTP è in grado di provocare una sovraespressione di Hes5 nella corteccia prefrontale: se sarà possibile estendere questi Clinical Management Issues 2010; 4(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 35 M. Orsetti, F. Di Brisco, M. Mauro, D. Dallorto, P. Ghi risultati anche ai nuclei del rafe, che rappre- sentano un’area critica per la funzione sero- toninergica centrale, si potrà allora affermare che la regolazione di Hes5 (e indirettamente dell’espressione del recettore 5HT1A) è un probabile meccanismo responsabile dell’ef- ficacia antidepressiva di QTP. ConClusIonI Il lancio sul mercato di QTP ha rappre- sentato solo l’inizio di un lungo percorso che ha consentito di mettere in eviden- za tutto il potenziale di questa molecola nell’ambito della terapia delle malattie psichiatriche. In questo contesto, la ricerca preclinica, pur con i limiti che sono stati precedentemente ricordati, ha contribuito in modo determinante a confermare i dati clinici e a identificare i bersagli intracellulari e i meccanismi responsabili dell’efficacia del farmaco. Dunque, grazie anche al suppor- to della ricerca preclinica, QTP fumarato a rilascio prolungato in somministrazione orale, la più recente formulazione svilup- pata, ha ricevuto l’approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento acuto della schizofrenia nell’adulto il 17 maggio 2007. Oggi, a due anni dalla data di commercializzazione, il prodotto ha ottenuto l’approvazione dalla FDA per la terapia di mantenimento della schizofrenia nell’adulto (novembre 2007), per il trattamento acuto degli episodi ma- niacali, depressivi e misti e per la terapia di mantenimento del disturbo bipolare I in ag- giunta a litio e valproato, sempre nell’adulto (ottobre 2008). Le stesse indicazioni sono state approvate nell’Unione Europea, con procedura di mutuo riconoscimento che in- teressa 17 Paesi, nel novembre 2008. Inoltre l’azienda ha recentemente richiesto l’esten- sione delle indicazioni del prodotto anche al trattamento del disturbo depressivo maggiore e del disturbo d’ansia generaliz- zata (nell’adulto) e, al momento, è in attesa di una possibile approvazione. Sulla base di queste indicazioni, attualmente QTP è l’unico antipsicotico atipico approvato negli Stati Uniti e in Europa per il trattamento in monoterapia della depressione bipolare e, tra gli atipici, è l’unico che può essere oggi utilizzato in monoterapia per trattare l’intero spettro dei disturbi dell’umore nel malato bipolare (Tabella VII). dIsClosure Gli Autori dichiarano di non avere con- flitti di interesse di natura finanziaria. Farmaco episodio depressivo episodio maniacale episodio misto Monoterapia terapia combinata Monoterapia terapia combinata Monoterapia terapia combinata Quetiapina X X X X X Olanzapina X X X X X Risperidone X X X X Aripiprazolo X X X X Ziprasidone X X tabella VII Indicazioni terapeutiche degli antipsicotici atipici nel disturbo bipolare BIBlIoGrAFIA Richelson E, Souder T. Binding of antipsychotic drugs to human brain receptors: focus on newer 1. generation compounds. Life Sci 2000; 68: 29-39 Borison RL, Arvanitis LA, Miller BG, The US Seroquel Study Group. ICI 204,636, an atypical 2. antipsychotic: efficacy and safety in a multicenter, placebo-controlled trial in patients with schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 1996; 16: 158-69 Small JG, Hirsch SR, Arvanitis LA, Miller BG, Link CG, The Seroquel Study Group. Quetiapine 3. in patients with schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1997; 54: 549-57 Peuskens J, Link CG. A comparison of quetiapine and chlorpromazine in the treatment of 4. schizophrenia. Acta Psychiat Scand 1997; 96: 265-73 Clinical Management Issues 2010; 4(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 36 Quetiapina: recenti sviluppi della ricerca preclinica Arvanitis LA, Miller GB. Multiple fixed doses of Seroquel (quetiapine) in patients with acute 5. exacerbation of schizophrenia: a comparison with haloperidol and placebo. The Seroquel Trial Study Group. Biol Psichiatry 1997; 42: 233-46 Copolov DL, Link CGG, Kowalcyk B. 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