Clinical Management Issues 2010; 4(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 39 Vengono eseguite emocolture seriate e quindi si prescrive terapia antibiotica con cefalosporina di III generazione (cefotaxime 2 g x 2 ev), dimostratasi inefficace in quanto, dopo tre giorni di trattamento, vi era ancora persistenza della febbre. La lunga durata della febbre, l’assenza di sintomi specifici e l’anamnesi positiva per procedure odontoiatriche in portatrice di Graziano Antonio Minafra 1, Donatella Concetta Cibelli 1, Maria Pipino 1, Vincenzo Dargenio 1, Francesco Ventrella 1 Caso ClInICo Una donna di 59 anni, con diabete mellito di tipo 2 insulino-trattato, portatrice da alcu- ni anni di protesi valvolare mitralica mecca- nica in terapia anticoagulante orale (TAO), viene ricoverata per comparsa da dieci giorni di iperpiressia (temperatura corporea massi- ma = 38,5 °C) continuo-remittente, astenia marcata e dispnea a riposo. A domicilio è sta- ta trattata con paracetamolo e claritromicina per os (250 mg x 2/die per 7 giorni). Un mese prima del ricovero si era sot- toposta ad avulsione dentaria, profilassata con amoxicillina (1 g x 2/die per os per 14 giorni). Dati di laboratorio significativi all’in- gresso: anemia: Hb = 10,8 g/dl; y leucocitosi neutrofila: GB = 14.700/m y 3; neutrofili = 84%; incremento degli indici di flogosi: PCR = y 35 mg/dl (vn = 0-0,5); VES = 68 mm/h. Un’endocardite infettiva complicata trattata con successo con linezolid abstract Despite significant improvements in surgical and medical therapy, prosthetic valve endocarditis (PVE) is a diagnostic and therapeutic challenge and is often associated with a severe prognosis. We report a case of a 59-year-old woman, with PVE and bacterial endocarditis (Streptococcus bovis) successfully treated with linezolid. Linezolid is a bacteriostatic oxazolidinone antibiotic that has been proven to be effective for the treatment of patients with pneumonia, skin and soft tissue infections, and infections due to Gram-positive cocci. Linezolid is not yet recognised as a standard therapy for infective endocarditis, but its use becomes a necessity when infection is due to multidrug-resistant microorganisms. Keywords: Streptococcus bovis, prosthetic valve endocarditis, infective endocarditis, linezolid A severe infective endocarditis successfully treated with linezolid CMI 2010; 4(1): 39-48 1 S.C. Medicina Interna - Ospedale “G. Tatarella” – Cerignola - ASL FG (direttore Dott. Francesco Ventrella) Corresponding author Dott. Francesco Ventrella f.ventrella@tiscali.it Caso clinico Perché descriviamo questo articolo Per ricordare che nello studio diagnostico delle FUO (febbre di origine sconosciuta) bisogna sempre considerare in diagnosi differenziale le endocarditi (valutare sempre l ’opportunità di eseguire eco- cardiogramma transesofageo). Inoltre la terapia antibiotica dell ’endocardite a volte può richiedere diversi cicli con far- maci differenti per riuscire a eradicare l ’infezione Clinical Management Issues 2010; 4(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 40 Un’endocardite infettiva complicata trattata con successo con linezolid protesi valvolare meccanica ci ha portato a sospettare un’endocardite batterica. Domande da porre alla paziente Quali sono le caratteristiche della febbre (è y di tipo continuo o continuo-remittente? È associata a brividi scuotenti?) Ha notato l ’insorgenza di esantemi e/o y macchie cutanee (tipo noduli)? A domicilio ha assunto antibiotici, e se sì y quale antibiotico e per quanti giorni? Per tale sospetto clinico sostituiamo la cefalosporina con ampicillina + sulbactam 3 g x 4/die ev. Tale antibiotico a tali dosaggi è considerato un’opzione terapeutica nelle endocarditi, in cui non si dispone ancora del risultato dell’emocoltura [1,2]. In sesta giornata il laboratorio comunica la positività dell’emocoltura con isolamento dello Streptococcus bovis. Contestualmente la paziente viene sottoposta a un ecocardio- gramma transesofageo (ETE), che eviden- zia la presenza di tre vegetazioni isoecogene sub-centimetriche, adese alla valvola mecca- nica e aggettanti in atrio sinistro, ad elevata mobilità e alto rischio embolico (Figura 1). Viene quindi formulata la diagnosi di «en- docardite batterica tardiva da Streptococcus bovis su protesi valvolare mitralica meccani- ca» e viene impostata terapia antimicrobica endovenosa associando rifampicina (600 mg/ die) ad ampicillina/sulbactam (3 g x 4/die), già in corso. Tale scelta terapeutica è stata guidata dalle seguenti considerazioni: i suddetti antibiotici avevano le MIC più y basse all’antibiogramma; ampicillina/sulbactam, già in corso, ave- y va mostrato una buona efficacia clinica (scomparsa della febbre), per cui non vi erano ragioni per interromperla; rifampicina è contemplata tra i farmaci y di scelta nell’endocardite su valvola arti- ficiale [2]; sia ampicillina, sia rifampicina sono con- y template come valida opzione terapeu- tica per il trattamento delle endocarditi batteriche nel documento “Orientamenti terapeutici per il trattamento delle sepsi e delle endocarditi in Medicina Interna”, redatto a cura della FADOI (Federazione della Associazioni dei Dirigenti Ospeda- lieri Internisti) [3]. Nei giorni successivi la paziente continua a rimanere apiretica e presenta un sensibile miglioramento delle condizioni generali e un progressivo decremento degli indici di flogosi. Le linee guida sul management dell’endo- cardite batterica, sia su valvola nativa che su protesi valvolare [3-9], prevedono la necessi- tà della valutazione del trattamento chirur- gico. Se infatti nella fase di esordio dell’in- fezione la terapia è essenzialmente medica (antibiotici), allorché il quadro clinico, il mo- nitoraggio ecocardiografico transesofageo o i risultati microbiologici facciano sospettare la persistenza dell’infezione oppure la possi- bile insorgenza di complicazioni, la terapia chirurgica diventa indispensabile e urgente. Da ciò emerge la necessità di una valutazione multidisciplinare del paziente, che contempli lo specialista cardiochirurgo. Il nostro ospe- dale non è dotato di U.O. di Cardiochirur- gia, per cui è stato necessario contattare un altro ospedale. L’attesa della disponibilità del posto letto, associata all’opportunità di stabi- lizzare la paziente prima del viaggio, hanno comportato l’esecuzione del trasferimento presso una struttura ospedaliera plurispecia- listica di II livello, dotata di Cardiochirurgia, dopo 14 giorni di trattamento presso il no- stro reparto. I colleghi cardiochirurghi, dopo lo studio delle condizioni cliniche generali della paziente e delle caratteristiche delle vegetazioni, considerando anche il miglio- ramento dei parametri clinici e bioumorali, hanno escluso l’indicazione all’intervento Figura 1 Ecocardiogramma transesofageo della paziente: valvola mitralica con vegetazioni endocarditiche Clinical Management Issues 2010; 4(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 41 G. A. Minafra, D. C. Cibelli, M. Pipino, V. Dargenio, F. Ventrella chirurgico, in quanto la paziente non presen- tava le condizioni che rendono necessaria la sostituzione valvolare (Tabella I). In particolare è significativa l’assenza di malfunzionamento valvolare, di segni di scompenso cardiaco e di estensione dell’in- fezione alle regioni perivalvolari all’ETE. Infine il germe isolato all’antibiogramma risultava responsivo alla terapia antibiotica. All’atto della dimissione, dopo sei settima- ne di degenza, considerato che le vegetazioni endocarditiche, sebbene ridotte di volume, erano ancora presenti, e quindi la terapia antibiotica da noi impostata con ampicilli- na/sulbactam + rifampicina (effettuata per un totale di 8 settimane) si era rivelata solo parzialmente efficace, i colleghi cardiologi e cardiochirurghi decidono la prosecuzione della terapia antibiotica a domicilio median- te switch terapeutico con gentamicina (80 mg x 3 /die) + ceftriaxone (2 g/die), proto- collo terapeutico previsto dalle linee guida dell’American Heart Association [5]. Dopo circa due settimane dall’inizio del nuovo regime terapeutico, la paziente giunge di nuovo alla nostra attenzione, in quanto, da esami di laboratorio eseguiti per monitorare la terapia, è stato evidenziato un aumento dell’azotemia (120 mg%) e della creatinina (1,9 mg%), associato a malessere generale e astenia. La diagnosi più probabile è subito ap- parsa quella di danno renale acuto da ami- noglucoside. Provvediamo a sospendere la terapia antimicrobica (wash-out terapeutico di 48 ore), provvedimento a cui fa effettiva- mente seguito il miglioramento degli indici di funzionalità renale. Tuttavia, durante la degenza, la paziente manifesta improvvisa cefalea temporo-parietale sinistra associata a emianopsia; viene eseguita d’urgenza una TC cerebri, che evidenzia «ischemia cerebrale con infarcimento emorragico occipito para- ippocampale sinistro», completata da TC total-body, che non documenta altre lesioni. Contestualmente viene eseguito un nuovo controllo ecocardiografico, che documenta la persistenza delle vegetazioni endocardi- tiche sulla protesi valvolare mitralica: viene pertanto posta la diagnosi di «ictus ischemi- co cardioembolico con infarcimento emor- ragico secondario in corso di endocardite batterica». Per l’insorgenza di tale complicanza, sono nuovamente interpellati i colleghi cardio- chirurghi, i quali non ritengono, per il mo- mento, di porre l’indicazione all’intervento di sostituzione valvolare, in quanto viene ritenuta prioritaria la stabilizzazione delle condizioni cerebro-vascolari. Inoltre la pa- ziente ha presentato un solo episodio em- bolico e la TC total body ha escluso che altri distretti siano sede di foci settici, legati alle vegetazioni valvolari. Viene pertanto con- cordata una rivalutazione cardiochirurgica dopo breve periodo. Contestualmente i colleghi ci comunica- no i risultati di due emocolture effettuate durante la degenza che confermano l’isola- mento di S. bovis con maggiore sensibilità a vancomicina, ceftriaxone, linezolid e acido fusidico. Valutati opportunamente i tratta- menti antibiotici fino ad allora già effettuati e il pregresso episodio di insufficienza renale acuta iatrogena (che rendeva inopportuno l’utilizzo di vancomicina, altrimenti consi- gliata dalle linee guida), si decide di avviare un trattamento con ceftriaxone 2 g/die ev (proseguito per 14 giorni) + linezolid 600 mg x 2/die ev per 5 giorni, proseguito poi a domicilio altri 9 giorni a 600 mg x 2/die per os. La scelta di linezolid è stata motivata dalla comprovata efficacia della molecola in numerosi studi clinici in infezioni gravi da batteri Gram-positivi, comprese le endo- carditi [10-18]. È anche citato nelle linee guida americane (AHA) sulle endocarditi per l’utilizzo nelle forme da Gram-positivi multiresistenti [5]. Endocardite infettiva su valvola nativa Insufficienza aortica e mitralica acuta, insufficienza y cardiaca Evidenza di estensione perivalvolare (infezione localmente y non controllata) Infezione persistente dopo 7-10 giorni di y antibioticoterapia adeguata Infezione dovuta a microrganismi con scarsa risposta alla y terapia antibiotica (funghi, Brucella spp., Coxiella spp., Staphylococcus lugdunensis, Enterococcus spp., con alto grado di resistenza a gentamicina, microrganismi Gram- negativi) Vegetazione mobile di dimensione > 10 mm prima o y durante la prima settimana di terapia antibiotica Embolie ricorrenti nonostante adeguata terapia y Vegetazioni ostruenti y Endocardite infettiva su protesi valvolare PVE (endocardite su valvola protesica) precoce y Disfunzione di una valvola protesica emodinamicamente y significativa Evidenza di estensione perivalvolare y Infezione persistente dopo 7-10 giorni di y antibioticoterapia adeguata Embolie ricorrenti nonostante adeguata terapia y Infezioni causate da microrganismi con scarsa risposta y alla terapia antibiotica Vegetazioni ostruenti y Tabella I Condizioni in cui deve essere considerato il trattamento cardiochirurgico in corso di endocardite infettiva, su valvola nativa e/o su protesi valvolare [4] Clinical Management Issues 2010; 4(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 42 Un’endocardite infettiva complicata trattata con successo con linezolid Inoltre, in questo caso, è stata giudicata particolarmente vantaggiosa la disponibilità di linezolid in formulazione sia ev sia orale, caratteristica che rende possibile, dopo un ciclo iniziale di trattamento ev, lo switch alla terapia domiciliare per os. Un nuovo ETE, al termine del ciclo di 14 giorni, documenta l’assenza delle vegetazioni endocarditiche precedentemente visualizzate. Nel contempo si è ottenuto un pieno recupero delle condi- zioni neurologiche. Viene pertanto sospesa la terapia antibiotica in corso con indicazio- ne a un follow-up clinico ed ecocardiografico a distanza, che ha dimostrato la completa Tabella II Criteri clinici per il sospetto di endocardite infettiva (EI) [7] sospetto clinico elevato (indicazione urgente per screening ecocardiografico ed eventuale ricovero ospedaliero) Nuova lesione valvolare/soffio (da rigurgito) y Fenomeno/i embolico/i di causa non nota y Sepsi di origine indeterminata y Ematuria, glomerulonefrite e sospetto infarto renale y Febbre più: y Materiale protesico all’interno delle valvole cardiache y Altre cause predisponenti per EI y Aritmie ventricolari o disturbi di conduzione di nuova comparsa y Prima manifestazione di scompenso cardiaco congestizio y Emocolture positive (se il microrganismo identificato è tipico) y Manifestazioni cutanee (Olser, Janeway) od oftalmiche (Roth) y Infiltrati polmonare multifocali a rapida modificazione (EI delle sezioni y destre) Ascessi periferici (renali, splenici, rachidei) di origine sconosciuta y Predisposizione e recenti procedure diagnostiche/terapeutiche y notoriamente associate a batteriemia significativa sospetto clinico basso Febbre più nessuno dei precedenti y Criteri maggiori Emocolture positive per EI: Microrganismi tipici compatibili con EI isolati da 2 emocolture separate: y Streptococcus viridans y , Streptococcus bovis, Staphylococcus aureus, o gruppo HACEK Enterococchi acquisiti in comunità in assenza di un focus primario y oppure Microrganismi compatibili con EI isolati da emocolture persistentemente positive, definite y come: almeno 2 emocolture positive ottenute distanziate da più di 12 ore y tutte e 3 o la maggior parte di 4 emocolture separate, la prima e l’ultima distanziate da y più di 1 ora oppure Singola emocoltura positiva per y Coxiella burnetii o titolo anticorpale IgG fase I > 1/800 Evidenza di interessamento endocardico: Risultati ecocardiografici (ETE) positivi per EI (vegetazioni, ascessi, nuova parziale y deiscenza di protesi valvolare) oppure Nuova insufficienza valvolare y Criteri minori Condizioni predisponenti: cardiopatie predisponenti o uso di droghe per via endovenosa y Temperatura > 38 °C y Fenomeni vascolari: embolia arteriosa maggiore, infarti polmonari settici, aneurismi y micotici, emorragie intracraniche o congiuntivali, lesioni di Janeway Fenomeni immunologici: glomerulonefrite, noduli di Osler, macchie di Roth, positività del y fattore reumatoide Evidenza microbiologica: emocoltura positiva non costituente criterio maggiore (come y definito sopra) o evidenza sierologica di infezione attiva da parte di microrganismo compatibile con EI Endocardite certa se sono presenti: 2 criteri maggiori o y 1 criterio maggiore e 3 criteri minori o y 5 criteri minori y Endocardite possibile se sono presenti: 1 criterio maggiore e 1 criterio minore o y 3 criteri minori y Tabella III Criteri di Duke modificati per la diagnosi di endocardite infettiva (EI) [21] Clinical Management Issues 2010; 4(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 43 G. A. Minafra, D. C. Cibelli, M. Pipino, V. Dargenio, F. Ventrella guarigione dell’infezione. Pertanto non è stato più necessario procedere all’intervento di sostituzione della protesi valvolare. DIsCUssIonE Le endocarditi infettive (EI) rappresen- tano ancora oggi un evento grave, con tassi di mortalità del 20-25% a un anno se non trattate, specie se causate da germi farmaco- resistenti [19,20]. Nei soggetti con febbri di origine scono- sciuta (FUO) bisogna sempre considerare nella diagnosi differenziale la presenza di un’endocardite. Nella Tabella II sono elencati i criteri clinici che devono far sospettare la presenza di una vegetazione valvolare infet- ta e nella Tabella III i criteri per la diagnosi di certezza. L’insorgenza di un’EI è generalmente la conseguenza di una batteriemia (altrimen- ti transitoria) in un soggetto portatore di condizioni predisponenti la colonizzazione batterica delle valvole cardiache. Numerose procedure mediche, soprat- tutto quelle odontoiatriche (Tabella IV ), determinano una batteriemia transitoria in una percentuale significativa di pazienti, che nel caso delle manovre odontoiatriche può oscillare dal 50% al 90% [22]. La frequente batteriemia, che insorge nella maggior par- te dei pazienti dopo un’estrazione dentale, si estingue di solito nel giro di 15 minuti, sebbene in alcuni casi siano state osservate delle emocolture positive dopo oltre un’ora dalla procedura dentale invasiva. Oltre ai trattamenti odontoiatrici, altre procedure diagnostico-terapeutiche invasive possono causare batteriemia transitoria (broncosco- pia, sclerosi delle varici esofagee, colangio- pancreatografia retrograda perendoscopica, posizionamento di stent uretrali, cistoscopia, interventi sulla prostata). Se il paziente è portatore di condizioni cardiologiche predi- sponenti (Tabella V ), la fugace batteriemia, che consegue alle suddette procedure, può causare un’endocardite batterica. Da ciò la necessità di effettuare un’idonea profilassi antibiotica nei pazienti a rischio, in parti- colare nei pazienti con malattia valvolare cardiaca [3, 4,6-9,23,24]. La nostra paziente, circa 30 giorni prima del ricovero, si era sottoposta ad avulsione dentaria in occasione della quale era sta- ta eseguita una profilassi antibiotica con amoxicillina, che, pur essendo uno degli antibiotici consigliati allo scopo, si è dimo- Profilassi antibiotica raccomandata aHa BsaC Estrazioni dentali Sì Sì* Procedure parodontali inclusa la chirurgia, lo scaling, la levigatura, il sondaggio delle tasche parodontali e i richiami periodici di mantenimento Sì ns Posizionamento di un impianto o il reimpianto di un dente avulso Sì ns Strumentazione endodontica solamente oltre apice e chirurgia endodontica Sì ns Posizionamento sottogengivale di fibre antibiotiche o di retrazione Sì ns Posizionamento iniziale di bande ortodontiche Sì ns Anestesia intraligamentosa Sì ns Igiene o profilassi di denti naturali o di impianti quando ci si aspetta un sanguinamento gengivale Sì ns Incisione o drenaggio di tessuti infetti Sì ns Tabella IV Procedure dentali che richiedono una profilassi antibiotica nei pazienti a rischio alto o moderato secondo le indicazioni dell ’American Heart Association e della British Society for Antimicrobial Chemotherapy [25] AHA = American Heart Association; BSAC = British Society for Antimicrobial Chemotherapy; ns = non specificato * Solo chirurgia parodontale o scaling con o senza anestesia Tabella V Patologie che possono predisporre allo sviluppo di endocardite infettiva [25] AHA = American Heart Association; BSAC = British Society for Antimicrobial Chemotherapy; ns = non specificato Raccomandazioni di profilassi aHa BsaC Valvole cardiache artificiali Sì Sì Endocardite pregressa Sì Sì Malattie cardiache congenite con cianosi Sì Sì Ricostruzione chirurgica di shunt polmonari Sì Sì Disfunzioni valvolari acquisite Sì Sì Cardiomiopatie ipertrofiche Sì Sì Prolasso della valvola mitrale con rigurgito Sì Sì Difetti del setto atriale riparati chirurgicamente ns Sì Sindrome di Marfan ns Sì Clinical Management Issues 2010; 4(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 44 Un’endocardite infettiva complicata trattata con successo con linezolid strata stranamente inefficace a prevenire l’endocardite. I batteri più comunemente coinvolti nell’eziologia delle EI (Tabella VI) sono gli Streptococchi soprattutto del gruppo viridans, sebbene negli ultimi decenni sia- no notevolmente aumentate le endocarditi causate dagli Stafilococchi, soprattutto dallo S. aureus, e da bacilli Gram-negativi, cosid- detto gruppo HACEK (Haemophilus, Acti- nobacillus, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens) [26]. Nei pazienti portatori di protesi valvo- lare, come nel caso della nostra paziente, l’endocardite viene classificata in due grup- pi: precoce (entro 2 mesi dall’impianto del- la valvola) e tardiva (a distanza di più di 2 mesi dall’impianto, generalmente oltre 6-12 mesi). La distinzione è importante, perché diversa è l’eziologia batterica delle due forme. L’EI precoce è conseguenza di un’infezione verificatasi al momento dell’intervento: i punti di attacco del germe sono generalmen- te i punti di sutura della valvola. È quindi un’infezione ospedaliera: i batteri coinvolti sono spesso multiresistenti (Stafilococchi, Gram-negativi). L’EI tardiva è un’infezione acquisita in comunità, quindi ha un’eziologia simile a quella dell’EI su valvole native, con minore probabilità di batteri multiresistenti. Per quanto riguarda il management dell’endocardite batterica, va ricordato che è opportuno effettuare almeno tre emocolture (in 24 ore) possibilmente da due siti diversi (ad esempio alternando le due braccia) pri- ma di iniziare una qualsiasi terapia empiri- ca antibiotica. La resistenza agli antibiotici rappresenta infatti un limite per le opzioni terapeutiche e può condizionare l’outcome dell’infezione [27,28]. Per quanto riguarda il caso della nostra paziente, l’infezione è risultata solo parzial- mente responsiva alla prima terapia antimi- crobica (ampicillina/sulbactam + rifampici- na), eseguita nel corso dei primi due ricoveri ordinari (in totale 8 settimane), e anche alla terapia con gentamicina + ceftriaxone, so- spesa dopo due settimane per tossicità re- nale da gentamicina. Il ceppo di S. bovis si è dimostrato in vivo “relativamente resisten- te”, rispetto a quanto documentato in vitro dall’antibiogramma. La guarigione definitiva è stata invece conseguita con l’impiego dell’associazione ceftriaxone + linezolid per due settimane. Linezolid è un farmaco che appartiene alla classe degli oxazolidinoni e il suo spettro d’azione risulta efficace verso diversi organi- smi Gram-positivi multifarmaco-resistenti, inclusi Stafilococchi coagulasi-negativi (CNS), Staphylococcus aureus meticillino-re- sistente (MRSA), Staphylococcus aureus con resistenza intermedia ai glicopeptidi (GISA) ed Enterococchi vancomicino-resistenti (VRE) [11,13]. Gli oxazolidinoni agiscono tramite inibizione della sintesi proteica dei batteri (Figura 2) e sono inibitori reversibili non selettivi delle monoaminossidasi. Per tale ragione linezolid può provocare inte- razione con agenti adrenergici e serotoni- nergici [6,10]. Linezolid è dotato di una buona pene- trazione tissutale ed è stato utilizzato con successo in casi di sepsi, infezioni della cute e dei tessuti molli, osteomieliti e in- fezioni protesiche, polmoniti comunitarie e nosocomiali, meningiti ed endocarditi. In letteratura sono stati infatti pubblicati dati interessanti di EI trattate con linezolid [14-16]. Linezolid offre un ottimo profilo farmacocinetico e una biodisponibilità qua- agente EI su valvola nativa EI su valvola nativa protesica, forma precoce (< 2 mesi) EI su valvola nativa protesica, forma semitardiva (2-12 mesi) EI su valvola nativa protesica, forma tardiva (> 12 mesi) EI del tossicodipendente Staphylococcus aureus 25-40% 22% 12% 18% 74% Stafilococchi coagulasi-negativi 3-8% 32% 32% 11% 3% Streptococchi 30-65% 3% 9% 31% 8% Enterococchi 5-17% 8% 12% 11% 1,5% Difteroidi - 5% 0 3% - Bacilli Gram-negativi 4-10% 11% 3% 6% < 1% Cocco bacilli Gram-negativi - 0 0 11% - Miceti 1-3% 7% 12% 1% 1,5% Polimicrobica 1-3% 2% 6% 5% 3% Colture negative 3-10% 7% 6% 8% 7% Tabella VI Principali agenti patogeni responsabili di EI nei soggetti adulti [26] Clinical Management Issues 2010; 4(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 45 G. A. Minafra, D. C. Cibelli, M. Pipino, V. Dargenio, F. Ventrella si del 100% dopo somministrazione orale, il che consente di ovviare alla necessità della somministrazione ev. In Italia linezolid ha indicazione per il trattamento delle polmoniti acquisite in co- munità, delle polmoniti nosocomiali e delle infezioni della cute e dei tessuti molli, quan- do si sospetta o si ha la certezza che siano causate da batteri Gram-positivi sensibili. Questo antibiotico non è ancora contem- plato nella terapia standard delle EI, ma sia le linee guida americane [5], sia le recentissime (2009) linee guida europee sul management delle endocarditi, elaborate dalla Società Eu- ropea di Cardiologia (ESC) [7], prevedono il suo utilizzo nelle forme da Gram-positivi multiresistenti. Nel nostro caso la durata del ciclo di tera- pia con linezolid in associazione a ceftriaxo- ne è stata di 14 giorni, periodo che potrebbe apparire molto contenuto. In genere la du- rata del trattamento con linezolid, per avere un outcome positivo, va da un minimo di 14 sino a solitamente 28 giorni, con prolunga- mento massimo fino a 48 giorni [12,29]. Nel nostro caso, linezolid è stato utilizzato in una paziente che aveva già effettuato circa 10 set- timane di terapia antibiotica che, se non era stata in grado di eradicare l’infezione, aveva comunque comportato la parziale riduzione volumetrica delle vegetazioni endocarditi- che. Questo ci ha consentito di programmare tempi minori di utilizzo di linezolid stesso, anche in considerazione del rischio di gravi effetti collaterali, quali neurite ottica, neuriti periferiche e mielotossicità, associati all’uso di linezolid, particolarmente se prolungato per più di due settimane [30-32]. In parti- colare il rischio di neurotossicità da linezolid nella nostra paziente poteva essere aumen- tato per due ragioni: presenza di diabete mellito di tipo 2, che già y predispone alle neuropatie periferiche; anamnesi di recente danno cerebrale con y emianopsia sinistra da complicanza car- dio-embolica. Trattamento domiciliare e ambulatoriale Trattandosi di un’infezione che necessita di trattamento antibiotico per diverse setti- mane, si pone spesso il problema della lun- ga durata della degenza in ospedale. Alcuni studi hanno affrontato l’argomento, propo- nendo uno schema che contempli una prima fase di trattamento ospedaliero, seguita da un successivo trattamento domiciliare [33,34]. Tutti i pazienti con EI devono essere ricove- rati per una valutazione multidisciplinare e devono essere trattati in ospedale per alme- no 1-2 settimane, monitorando le possibili complicanze cardiache e non cardiache, in particolare gli eventi embolici. L’incidenza delle complicanze emboliche si riduce ra- pidamente durante la prima settimana di terapia antimicrobica. Successivamente il paziente può essere gestito a domicilio con frequenti visite ambulatoriali. Infatti, col termine ambulatory treatment ci si riferisce a un ambiente di cura (solitamente l’ospe- dale), cui il paziente afferisce per ricevere infusioni ev di antibiotico (trattamento out- patient) e poi torna a casa. Tale situazione si distingue da quella del paziente cosiddetto non-inpatient, il quale riceve le cure in am- biente domiciliare in seguito a visita do- miciliare o nello studio del medico di base. L’espressione Out patient and Home Parente- ral Antibiotic Therapy (OHPAT) comprende entrambi i concetti sopra descritti: si esegue terapia antibiotica di valenza ospedaliera (e linezolid Formazione del complesso 30S Subunità 50S Formazione del complesso 70S mRNA 5’ 5’ 3’ 3’ Figura 2 Linezolid inibisce una fase precoce della sintesi proteica ribosomiale dei batteri; blocca infatti la formazione del complesso 70S, attraverso il legame con la subunità ribosomiale 50S Isolati Streptococchi (non Enterococchi) con sensibilità piena alla penicillina y (MIC ≤ 0,1 mg/l) con infezione di valvole originarie, rapida (< 7 giorni) risposta alla terapia antibiotica Vegetazioni < 10 mm all’ecocardiogramma transesofageo y Assenza di complicanze cardiovascolari quali insufficienza valvolare di grado non y trascurabile, insufficienza cardiaca, anomalie nella conduzione, sepsi, eventi embolici La situazione familiare del paziente è compatibile con una terapia ambulatoriale y Tabella VII Criteri in cui si può considerare il trattamento antibiotico domiciliare in corso di EI, dopo un regime di ricovero di almeno due settimane [4] controllata da personale ospedaliero), ma a domicilio del paziente. L’uso della terapia antibiotica parenterale al di fuori dell’ambiente ospedaliero è sta- to istituito negli Stati Uniti più di 20 anni fa, ma è una pratica relativamente nuova in Italia. Tale gestione, tuttavia, si porrà con Clinical Management Issues 2010; 4(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 46 Un’endocardite infettiva complicata trattata con successo con linezolid sempre maggiore diffusione nel nostro Pae- se, in considerazione degli attuali orienta- menti di politica sanitaria tendenti a ridurre sempre più il ricorso al ricovero ordinario, potenziando regimi assistenziali alternativi, quali il Day Hospital, l’ospedalizzazione do- miciliare e i trattamenti ambulatoriali. Ciò ovviamente nei casi in cui le condizioni di stabilità del paziente e la garanzia di una sufficiente compliance dello stesso e dei suoi familiari forniscano le necessarie garanzie di sicurezza (Tabella VII). Nel nostro caso indubbiamente la situazione clinica della pa- ziente era piuttosto impegnativa, veramen- te ai limiti per un trattamento domiciliare. Tuttavia l’alta compliance della paziente e dei suoi familiari ci ha consentito ugualmente di eseguire senza problemi una parte del * Dopo la diagnosi di vegetazione endocarditica, lo specialista cardiochirurgo dovrà valutare nel singolo caso, sulla base di parametri clinici (segni di iniziale scompenso cardiaco) ed ecocardiografici (dimensioni e caratteristiche della vegetazione/i), se vi è indicazione o meno all’intervento chirurgico: nei casi in cui l’intervento non è indicato il paziente necessiterà solo di terapia antibiotica per un tempo compreso solitamente tra le 4 e le 6 settimane Paziente con febbre continua o continuo-remittente associata a brividi In anamnesi fattori di rischio per endocardite Eseguire emocolture In attesa degli esiti delle emocolture iniziare terapia antibiotica a largo spettro Emocoltura positiva Emocoltura negativa Positiva per vegetazione/i* Ecocardiografia transesofagea Negativa per vegetazione/i stop Indagare altre cause di febbre di origine sconosciuta Positiva per vegetazione/i* stop Ecocardiografia transtoracica Negativa per vegetazioni Ecocardiografia transesofagea trattamento antibiotico in regime di ospe- dalizzazione domiciliare. ConClUsIonI Linezolid viene considerato una valida al- ternativa terapeutica nei casi di endocardite da MRSA o cocchi multiresistenti. Sebbene l’esperienza clinica in tal senso sia ancora limitata e non siano disponibili ampi studi comparativi, un numero crescente di casi di EI trattati con successo è stato descritto in letteratura. I lavori pubblicati suggeriscono che linezolid possa essere preso in considera- zione come terapia dell’endocardite infettiva quando non sono disponibili o utilizzabili altre opzioni terapeutiche (es. vancomicina) algoRITMo DECIsIonalE Clinical Management Issues 2010; 4(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 47 G. A. Minafra, D. C. Cibelli, M. Pipino, V. Dargenio, F. Ventrella [12], come si è appunto verificato nel caso da noi descritto. Particolarmente interessante è la pos- sibilità, dopo un periodo di terapia ev in regime di ricovero, di proseguire la terapia a domicilio grazie alla formulazione orale dell’antibiotico. In conclusione, nel caso da noi descritto, la paziente, grazie a una prolungata tera- pia antibiotica, ha evitato un intervento cardiochirugico altamente rischioso per le comorbilità presenti, malgrado il quadro clinico sia stato complicato dalla nefrotos- sicità iatrogena (indotta da aminoglucosidi) e da un ictus cardioembolico, complicazio- ni che sono state favorevolmente superate, con pieno recupero delle condizioni pree- sistenti. DIsClosURE Gli Autori dichiarano di non avere con- flitti di interesse di natura finanziaria. BIBlIogRaFIa Cunha BA (a cura di). Antibiotic essentials 2007. Royal Oak: Physician’s press, 20071. Gilbert DN, Moellering RC Jr, Eliopoulos GM, Sande MA. The Sanford Guide to Antimicrobial 2. Therapy 2005. Sperryville: Antimicrobial Therapy Inc., 2005 Bulfoni A, Concia E, Costantino S, Di Rosa S, Iori I, Mathieu G et al. Orientamenti terapeutici 3. per il trattamento delle sepsi e delle endocarditi in Medicina Interna. Gruppo multidisciplinare FADOI. Giornale Italiano di Medicina Interna 2004; 3(1/2): 32-75 Horstkotte D, Follath F, Gutschik E, Lengyel M, Oto A, Pavie A et al. Linee guida sulla 4. prevenzione, diagnosi e terapia dell’endocardite infettiva. Task Force sull’Endocardite Infettiva della Società Europea di Cardiologia. Ital Heart J 2004; 5: 548-90 Baddour LM, Wilson WR, Bayer A, Fowler VG Jr, Bolger AF, Levison ME et al. Infective 5. endocarditis: diagnosis, antimicrobial therapy, and management of complications. American Heart Association: endorsed by the Infectious Diseases Society of America. Circulation 2005; 111: e394-e434 Nishimura RA, Carabello BA, Faxon DP, Freed MD, Lytle BW, O’Gara PT et al. ACC/AHA 6. 2008 Guideline Update on Valvular Heart Disease: focused update on infective endocarditis. Circulation 2008; 118: 887-96 Habib G, Hoen B, Tornos P, Thuny F, Prendergast B Vilacosta I. Guidelines on the prevention, 7. diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009). The Task Force of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2009; 30: 2369-413 Ramsdale DR, Turner-Stokes L. Prophylaxis and treatment of infective endocarditis in adults: 8. concise guidelines. Royal College of Physicians of London. Disponibile su: http://www. rcplondon.ac.uk/pubs/books/endocarditis Gopalakrishnan PP, Shukla SK, Tak T. Infective endocarditis: rationale for revised guidelines 9. for antibiotic prophylaxis. Clin Med Res 2009; 7: 63-8 Manfredi R. Update on the appropriate use of linezolid in clinical practice. 10. Ther Clin Risk Manag 2006; 2: 455-64 Hill EE, Herijgers P, Herregods MC, Peetermans WE. Infective endocarditis treated with 11. linezolid: case report and literature review. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006; 25: 202-4 Falagas ME, Manta KG, Ntziora F, Vardakas KZ. Linezolid for the tratment of patients with 12. endocartitis: a systematic review of the published evidence. J Antimicrob Chemother 2006; 58: 273-80 Leung KT, Tong MK, Siu YP, Lam CS, Ng HL, Lee HK. Treatment of vancomycin intermediate 13. Staphylococcus aureus endocarditis with linezolid. Scand J Infect Dis 2004; 36: 483-5 Muñoz P, Rodríguez-Creixéms M, Moreno M, Marín M, Ramallo V, Bouza E and the GAME 14. Study Group. Linezolid therapy for infective endocarditis. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 211-5 de Feiter PW, Jacobs JA, Jacobs MJ, Vink C, van der Geest S. Successful treatment of 15. Staphylococcus epidermidis prosthetic valve endocarditis with linezolid after failure of treatment with oxacillin, gentamicin, rifampicin, vancomycin, and fusidic acid regimens. Scand J Infect Dis 2005; 37: 173-6 Nathani N, Iles P, Elliott TS. Successful treatment of MRSA native valve endocarditis with oral 16. linezolid therapy: a case report. J Infect 2005; 51: e213-e215 Clinical Management Issues 2010; 4(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 48 Un’endocardite infettiva complicata trattata con successo con linezolid Wareham DW, Abbas H, Karcher AM, Das SS. Treatment of prosthetic valve infective 17. endocarditis due to multi-resistant Gram positive bacteria with linezolid. J Infect 2006; 52: 300-4 Bassetti M, Di Biagio A, Del Bono V, Cenderello G, Bassetti D. Successful treatment of 18. methicillin-resistant Staphylococcus aureus endocarditis with linezolid. Int J Antimicrob Agents 2004; 24: 83-4 Francioli P, Etienne J, Hoigne R, Thys JP, Gerber A. Treatment of streptococcal endocarditis 19. with a single daily dose of ceftriaxone sodium for 4 weeks. Efficacy and outpatient treatment feasibility. JAMA 1992; 267: 264-7 Berlin JA, Abrutyn E, Strom BL, Kinman JL, Levison ME, Korzeniowski OM et al . Incidence 20. of infective endocarditis in the Delaware Valley, 1988-1990. Am J Cardiol 1995; 76: 933-6 Li JS, Sexton DJ, Mick N, Nettles R, Fowler VG, Ryan T et al. Proposed modifications to the 21. Duke criteria for the diagnosis of infective endocarditis. Clin Infect Dis 2000; 30: 633-8 Steckelberg JM, Wilson WR. Risk factors for infective endocarditis. 22. Infect Dis Clin North Am 1993; 7: 9-19 Dajani AS, Taubert KA, Wilson W, Bolger AF, Bayer A, Ferrieri P et al. Prevention of bacterial 23. endocarditis. Recommendations by the American Heart Association. JAMA 1997; 277: 1794- 801 Fitzgerald RH Jr, Jacobson JJ, Luck JV Jr, Nelson CL, Nelson JP, Osmon DR et al. Advisory 24. statement. Antibiotic prophylaxis for dental patients with total joint replacements. American Dental Association and American Academy of Orthopaedic Surgeons. J Am Dent Assoc 1997; 128: 1004-8 Carmona IT, Dios PD, Scully C. An update on the controversies in bacterial endocarditis of 25. oral origin. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2002; 93: 660-70 Boumis E, Alba L, Cicalini S, De Marco M, Festa A, Macrì G et al. Endocarditi infettive. 26. Protocollo per la diagnosi e la terapia. Recenti Prog Med 2004; 95: 591-603 Howden BP, Ward PB, Charles PG, Korman TM, Fuller A, du Cros P et al. Treatment outcomes 27. for serious infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus with reduced vancomycin susceptibility. Clin Infect Dis 2004; 38: 521-8 Woods CW, Cheng AC, Fowler VG Jr, Moorefield M, Frederick J, Sakoulas G et al. Endocarditis 28. caused by Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin. Clin Infect Dis 2004; 38: 1188-91 Ng KH, Lee S, Yip SF, Que TL. A case of streptococcus mitis endocarditis successfully treated 29. by linezolid. Hong Kong Med J 2005; 11: 411-3 Beekmann SE, Gilbert DN, Polgreen PM; IDSA Emerging Infections Network. Toxicity of 30. extended courses of linezolid: results of an Infectious Diseases. Society of America Emerging Infections Network survey. Diagn Microbiol Infect Dis 2008; 62: 407-10 Linam WM, Wesselkamper K, Gerber MA. Peripheral neuropathy in an adolescent treated 31. with linezolid. Pediatr Infect Dis J 2009; 28: 149-51 Chao CC, Sun HY, Chang YC, Hsieh ST. Painful neuropathy with skin denervation after 32. prolonged use of linezolid. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: 97-9 Nathwani D, Conlon C, on behalf of the OHPAT UK Workshop. Outpatient and home 33. parenteral antibiotic therapy (OHPAT) in the UK: a consensus statement by a working party. Clin Microbiol Infect 1998; 4: 537-51 Francioli PB, Stamboulian D. Outpatient treatment of infective endocarditis. 34. Clin Microbiol Infect 1998; 4 (Suppl 3): S47-S55