Clinical Management Issues 2009; 3(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 139 Piero Valentini 1, Donatella Angelone 1, Francesca Crea 2, Annalisa Pantosti 3 CASO CLINICO Il caso riguarda un ragazzo di 15 anni, la cui storia clinica inizia tre giorni prima del ricovero ed è caratterizzata da cefalea, dolori lombari e febbre. Per la comparsa di vomi- to e il progressivo aumento della lombalgia e della temperatura febbrile, poco sensibili al trattamento analgesico-antipiretico, il paziente viene accompagnato in ospedale, dove l’esame clinico rileva condizioni gene- rali mediocri, temperatura corporea di 40 °C, tachipnea (30 atti respiratori/min), normali valori pressori (120/75 mmHg), sensorio integro, con tendenza al sopore ma buona risposta agli stimoli dolorosi (GCS 14), importante meningismo senza deficit focali, spiccata lombalgia, splenomegalia e diffusa riduzione del murmure vescicolare. Sulla cute sono evidenti una lesione da ustione superficiale, sulla coscia sinistra, e una le- sione caratterizzata da un’area eritematosa con suppurazione centrale, circoscritta, che interessa gli strati profondi, a livello dorso- Infezione invasiva grave da S. aureus meticillino-resistente (clone USA300) in un adolescente italiano Abstract This report describes an uncommon presentation of invasive community-acquired methicillin- resistant S. aureus (CA-MRSA) infection in an immunocompetent adolescent without any other risk factor, characterized by septicaemia, meningitis, necrotising pneumonia and deep venous thrombosis (DVT). Successful treatment was performed with linezolid, rifampicin and low-molecular-weight heparin (LMWH). MRSA molecular typing revealed the presence of Panton-Valentine leukocidin (PVL) gene, and a genetic background identical to USA300 clone, an emerging aggressive CA-MRSA strain in USA and Europe. Keywords: MRSA, sepsis, meningitis, necrotizing pneumonia, antibiotic resistance Severe invasive methicillin-resistant S. aureus (USA300 clone) infection in an Italian adolescent CMI 2009; 3(4): 139-151 1 Istituto di Clinica Pediatrica, Università Cattolica del Sacro Cuore 2 Divisione di Endocrinologia, Ospedale Pediatrico “Bambino Gesù” 3 Dipartimento di Malattie Infettive, Parassitarie e Immunomediate, Istituto Superiore di Sanità, Roma Corresponding author Dottor Piero Valentini e-mail: pvalentini@rm.unicatt.it Perché descriviamo questo caso? La malattia descritta è stata provocata da un agente patogeno, lo S. aureus me- ticillino-resistente (MRSA), noto sinora soprattutto come causa di infezione in soggetti e reparti a rischio, ma sempre più spesso identificato come agente eziologico di quadri clinici presenti in comunità. Inoltre, negli ultimi anni, sono stati resi noti più frequentemente casi complicati da fenomeni trombotici, che costituiscono una ulteriore difficoltà diagnostica, spesso di non immediato riscontro. Viene riportato l ’approccio diagnostico-terapeutico adot- tato, illustrando i meccanismi patogenetici che possono spiegare le complicanze trom- botiche e gli stretti legami esistenti fra que- ste e la diffusione/resistenza di MRSA Caso clinico lombare, riferita a una puntura d’insetto non specificato. Il quadro clinico descritto fa ipotizzare una patologia infettiva, con Clinical Management Issues 2009; 3(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 140 Infezione invasiva grave da S. aureus meticillino-resistente (clone USA300) in un adolescente italiano possibilità di coinvolgimento delle strutture meningee e polmonari; l’approccio iniziale deve tendere alla raccolta di dati utili a una definizione dell’eziologia e della localizza- zione d’organo. Gli esiti delle indagini laboratoristiche e diagnostiche effettuate sono riportati in Ta- bella I. Sulla base del duplice interessamento, In seconda giornata di degenza viene resa nota la crescita nell’emocoltura di Staphylo- coccus aureus (S. aureus) meticillino-resistente, per cui viene introdotta nello schema tera- peutico anche vancomicina. La temperatura febbrile persiste a livelli superiori ai 38 °C finché, fra la quinta e la sesta giornata, si assiste alla svolta della storia: l’antibiogram- ma evidenzia una sensibilità subottimale del microorganismo per vancomicina e, il giorno dopo, una TAC toraco-addomino-pelvica (Figura 1), mostra lesioni polmonari diffu- se, alcune delle quali escavate, versamento pleurico bilaterale, trombosi di vena azygos, vena cava inferiore nel tratto sottorenale, vena iliaca comune di destra e di sinistra (Figura 2). Lo schema terapeutico viene completa- mente modificato, sostituendo vancomicina con linezolid e rifampicina; inoltre, viene ini- ziata la somministrazione di eparina a bas- so peso molecolare (Low-Molecular-Weight Heparin, LMWH) per via sottocutanea al dosaggio di 12.000 UI/die, avviando con- temporaneamente la ricerca di eventuali fattori trombofilici, identificati in una dop- pia eterozigosi per il fattore V di Leyden e nella mutazione del gene G20210A della protrombina. Nei giorni successivi la temperatura cor- porea ritorna progressivamente a valori normali (Figura 3): la terapia antibiotica viene protratta per 5 settimane, quindi il paziente viene dimesso in una situazione di netto miglioramento delle condizioni generali, regressione delle trombosi venose profonde e netta riduzione del versamento pleurico e delle lesioni parenchimali pol- monari. La terapia anticoagulante viene protratta per 6 mesi. Domande da porsi di fronte a questo caso Quali sono i patogeni più comunemente in y causa nelle forme di polmonite e di menin- gite in età adolescenziale? Quali sono i possibili fattori di rischio? y Quali sono gli accertamenti fondamentali y da effettuare prima dell ’inizio della tera- pia antibiotica? Quale schema terapeutico iniziale è più y razionale adottare? Quali complicanze o difficoltà terapeutiche y si possono prevedere di fronte a una ezio- logia stafilococcica? Figura 1 TAC polmonare eseguita in 5a giornata di degenza. Lesioni nodulari multiple del parenchima, alcune delle quali presentano area di escavazione centrale. Massivo versamento pleurico bilaterale Tabella I Esiti degli esami effettuati dal paziente aPTT = tempo di tromboplastina parziale attivata; INR = International Normalized Ratio; TAP = tempo di attività protrombinica meningeo e polmonare, viene intrapresa te- rapia antibiotica empirica con ceftriaxone e claritromicina, la prima per la capacità di rag- giungere le meningi e l’efficacia nei confronti dei principali agenti eziologici di meningite, la seconda per la specifica attività terapeutica nei confronti di patogeni intracellulari quali il M. pneumoniae, ipotizzabile sia per il qua- dro radiologico sia per l’età del paziente. Indagine Esiti Emocromo Leucociti = 10.300/mm3 (86% neutrofili) Piastrine = 130.000/mm3 Emogasanalisi pO 2 = 73 mmHg Emocoltura Positiva per S. aureus meticillino-resistente Rachicentesi Normoglicorrachia Proteinorrachia = 392 mg/dl Pleiocitosi = 600 leucociti/mm3 Antigeni capsulari assenti Proteina C reattiva (PCR) 187 mg/l (vn < 3 mg/l) Test emocoagulativi TAP = 20,90 sec aPTT = 42 sec INR = 1,57 Fibrinogeno = 1.060 mg/dl (vn = 200-400 mg/dl) Antitrombina III = 39,8% (vn = 70-120%) D-dimeri > 4.500 ng/ml (vn < 278 ng/ml) Rx torace «Reperto micronodulare diffuso» TAC cranio Negativa per edema, emorragie e aree ischemiche Clinical Management Issues 2009; 3(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 141 P. Valentini, D. Angelone, F. Crea, A. Pantosti DISCUSSIONE Quello descritto è un caso non comune di infezione invasiva da S. aureus meticil- lino-resistente acquisito in comunità (CA- MRSA), caratterizzato dalla presenza di meningite, sepsi, polmonite necrotizzante e trombosi venosa profonda (DVT). Di seguito vengono valutati separatamente i differenti aspetti di questo complesso qua- dro clinico. L’agente eziologico Gli stafilococchi sono microorganismi ubiquitari, diffusamente presenti nell’am- biente, patogeni per umani e animali, ca- ratterizzati dalla peculiarità di liberare nel mezzo di coltura coagulasi che permettono l’identificazione dei ceppi umani virulenti [1]: le coagulasi reagiscono nel plasma in- ducendo la conversione del fibrinogeno in fibrina e, quindi, la produzione di coaguli. “Stafilococchi coagulasi-positivi” è, attual- mente, sinonimo di Staphylococcus aureus [2]. Lo S. aureus è responsabile di infezioni cutanee superficiali, cellulite, foruncoli, in- fezione di ferite, ascessi dei tessuti profondi, flebiti, endocarditi, pericarditi, polmoniti, empiemi, osteomieliti, artriti settiche; inol- tre, è una causa frequente di infezioni nei bambini, rimanendo un problema clinico impegnativo, nonostante i progressi dell’an- tibioticoterapia [2,3]. I ceppi di S. aureus meticillino-resistenti (MRSA) mostrano una sensibilità scarsa o nulla verso penicil- line penicillinasi-resistenti, cefalosporine, aminoglicosidi, macrolidi, tetracicline [4,5] e vengono acquisiti più facilmente in ambiente ospedaliero che in comunità: degenze pro- lungate, terapie antibiotiche frequenti o pro- lungate e procedure invasive sembrano essere i fattori predisponenti più frequenti. Dagli anni ’90 infezioni causate da questa tipolo- gia di agenti microbici sono state osservate sempre più frequentemente in soggetti in assenza dei suddetti fattori di rischio: non si trattava solo di infezioni purulente della cute e dei tessuti sottocutanei (SSTIs), ma anche del torrente sanguigno (sepsi), del polmone e dell’apparato muscolo-scheletrico [6]. In particolare, gli MRSA acquisiti in comunità (CA-MRSA) si associano a quadri clinici gravi come la sepsi, la purpura fulminans, la fascite necrotizzante e la polmonite necro- tizzante, e possono essere definiti come tali quando vengono isolati durante le prime 48 ore di ospedalizzazione in pazienti nei quali siano assenti fattori di rischio per infezione da MRSA [7-14]. Le infezioni da CA-MRSA nei bambini sono in aumento in tutto il mondo [15-17]. Figura 2 Ecodoppler vena cava inferiore che mette in evidenza il trombo occupante gran parte del lume Figura 3 Andamento della temperatura febbrile (°C) in relazione alle terapie effettuate 35,0 35,5 36,5 37,5 38,5 39,0 Te m pe ra tu ra co rp or ea (° C) Giornate di ricovero 36,0 37,0 38,0 5 62 Vancomicina Rifampicina, linezolid, teicoplanina Enoxaparina sodica Clinical Management Issues 2009; 3(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 142 Infezione invasiva grave da S. aureus meticillino-resistente (clone USA300) in un adolescente italiano In alcuni centri pediatrici gli MRSA costitui- scono fino al 76% dei ceppi di S. aureus isolati [16,18]: negli Stati Uniti, in particolare, il ceppo denominato USA300 è diventato una causa predominante di infezioni acquisite in comunità [19]. La colonizzazione delle fos- se nasali anteriori o di altri siti corporei da parte di questo ceppo si associa a un rischio significativamente maggiore di successive infezioni, se paragonata alla colonizzazione da parte di ceppi di S. aureus meticillino-sen- sibili (MSSA) [20]. La spiegazione di questo fenomeno può essere ricercata in un aumento del livello di esposizione della popolazione ad antibiotici attivi sugli MSSA, ma non sugli MRSA [21]. I fattori che hanno faci- litato la diffusione in comunità degli MRSA comprendono sovraffollamento, frequenti contatti cutanei, cute abrasa o compromessa, esposizione a effetti personali contaminati, difficoltà nel mantenere l’igiene personale e accesso limitato alle cure sanitarie. Sinora i focolai epidemici di infezione da CA-MRSA sono stati affrontati con strategie mirate alla cura delle ferite, all’aumento dell’igiene e alla regolare pulizia di superfici esposte a una fre- quente contaminazione ambientale [22]. In Europa l’incidenza di infezioni dovu- te a CA-MRSA sembra essere inferiore a quella registrata negli USA, anche se dati epidemiologici recenti dimostrano come queste infezioni siano in aumento: in un ospedale francese l’incidenza di infezioni cutanee e dei tessuti molli da CA-MRSA è passata dallo 0% nel 2000 al 6,8% nel 2003 [23]. A Copenhagen il numero di MRSA isolati principalmente da infezioni cutanee acquisite in comunità è raddoppiato dal 2003 al 2004 [24]. Inoltre, i ceppi circolanti sono più eterogenei rispetto a quanto accade ol- treoceano [25]. Un’ulteriore novità epidemiologica di re- cente acquisizione è l’isolamento, in nume- rosi Paesi (Paesi Bassi, Germania, Belgio, Svizzera, Finlandia, Norvegia, Regno Unito, Stati Uniti, Australia) di ceppi di S. aureus produttori di leucocidina di Panton-Valen- tine (PVL), causa soprattutto di infezioni della cute e dei tessuti molli e di polmoniti necrotizzanti antibiotico-resistenti in sog- getti non ospedalizzati [26]. La PVL è una citotossina bicomponente, codificata dai geni pvl luk-S-PV e luk-F-PV, che distrugge i leucociti attraverso la for- mazione di pori nella membrana cellulare [27]. Studi su conigli hanno dimostrato che la somministrazione intradermica di PVL causa lesioni infiammatorie gravi e necrosi cutanee e tissutali [28]. In effetti, la presenza di questa tossina sembra essere associata a una maggiore gravità delle infezioni [29,30] e recentemente è stato dimostrato un suo ruolo essenziale nella patogenesi della pol- monite necrotizzante [31]. Un altro gene presente nei ceppi di S. aureus USA300, importante per l’aggressività del microbo, è il fnbB che codifica per le proteine FnBPA e FnBPB, associate a una aumentata capa- cità di adesione e invasività da parte dello S. aureus [32-36]. Il ceppo di CA-MRSA coinvolto nel caso descritto aveva le caratteristiche genotipiche del clone USA300 (agr tipo 1, ST8, t008), isolato recentemente anche in un altro bam- bino italiano [37] e che in Germania è diven- tato il secondo clone di CA-MRSA isolato, in ordine di frequenza, dopo quello “Euro- peo” [38] (agr tipo 3, ST80), tipicamente resistente all’acido fusidico [39,40]. La polmonite necrotizzante Gli S. aureus produttori di PVL dimo- strano particolare propensione ad aderire al collagene che viene esposto dall’azione distruttiva dei virus sull’epitelio, pertanto sono particolarmente attratti da una mucosa bronchiale danneggiata. Una volta stabilita l’adesione, inizia una rapida moltiplicazione con produzione di altre citotossine, come le emolisine, che favoriscono un ulteriore dan- no tissutale e la diffusione batterica [41]. L’azione della PVL protegge gli Stafilo- cocchi dall’attacco dei polimorfonucleati, mentre l’azione sinergica delle varie tossine necrotizzanti [42] risulta in una vasculite con conseguente formazione di vaste aree di infarto ed emorragia [14]. Tradizionalmente, la polmonite stafilo- coccica è stata associata a un quadro clinico caratterizzato da dispnea sproporzionata ri- spetto al danno polmonare e cianosi del letto ungueale e delle labbra [43]. La presenza della PVL si associa, secondo la “classica” de- scrizione resa da Gillet nel 2002, a un rapido deterioramento della funzione respiratoria, con l’insorgenza di una sindrome da distress respiratorio acuto, caratterizzata da febbre > 39 °C, frequenza respiratoria > 40 atti respi- ratori/min, frequenza cardiaca > 140 bpm, emottisi e ipotensione [30]. Tuttavia, il sospetto clinico di un quadro di simile gravità può essere suscitato con diffi- coltà quando anche segni lievi di coinvolgi- mento respiratorio possono mancare. Anche nel nostro paziente, nonostante il massiccio danno polmonare testimoniato dalle in- Clinical Management Issues 2009; 3(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 143 P. Valentini, D. Angelone, F. Crea, A. Pantosti dagini radiologiche, non era presente una compromissione funzionale di eguale entità. Infatti, l’Rx torace all’ingresso in ospedale è stato effettuato, parallelamente ad altri ac- certamenti, per identificare la sorgente della febbre, che più di altri segni ha caratterizzato l’esordio e il decorso del quadro clinico, non già per una semeiotica suggestiva. La febbre, la mialgia e i brividi, che pos- sono indirizzare verso una patologia non specifica o di eziologia virale, sono anche frutto dell’azione di tossine stafilococciche. Sono riportati in letteratura quattro casi di grave polmonite, rimandati al domicilio dopo una prima valutazione con un semplice trattamento sintomatico [44-46]. Di fronte a questa sintomatologia, la rilevazione di una Proteina C Reattiva (PCR) elevata (anche > 200 g/l) può aiutare a intuire la reale gravità della situazione. Un’altra caratteristica che deve allertare il clinico è la presenza di una siffatta sin- tomatologia in un soggetto giovane, senza fattori di rischio e con storia di foruncolosi o altra patologia infettiva cutanea, soprattut- to quando siano presenti anche vomito e/o diarrea e/o shock tossico, prodotti da altre tossine stafilococciche [10]. L’esecuzione di emocoltura ed esame bat- terioscopico di eventuali campioni di escre- ato ematico possono aiutare a identificare i microrganismi, anche se questa eventualità non è frequente: nei bambini è molto diffici- le ottenere un escreato e le emocolture risul- tano positive più facilmente in altre infezioni che nel corso di polmoniti [14]. Le indagini radiologiche forniscono do- cumentazioni che non differiscono dalla classica descrizione della polmonite stafilo- coccica, vale a dire aree di consolidamento parenchimale rotondeggianti, che usualmen- te cavitano entro 96 ore e possono risolversi completamente o con residuo pneumatocele oppure dare luogo a fistole, empiema o ne- crosi. Soprattutto la coalescenza delle lesioni cavitate è considerata quasi patognomonica di eziologia stafilococcica, così come l’in- teressamento di un intero emitorace in un bambino [43]. Le forme PVL-associate ca- vitano più facilmente rispetto alle polmoniti da MRSA ospedaliere e presentano usual- mente versamento pleurico [30]. Sebbene le cavitazioni possano essere ri- levate anche mediante radiografie standard seriate, sono meglio evidenziate mediante la Tomografia Assiale Computerizzata (TAC), soprattutto per ciò che riguarda la loro evo- luzione [47-50]. Poiché le possibilità di una diagnosi ezio- logica e, quindi, del supporto di un antibio- gramma, non sono elevate, e considerato che è stata calcolata una mortalità attesa del 75% [30], è fondamentale iniziare quanto prima possibile una terapia antibiotica efficace, ma alcune considerazioni rendono ragione delle difficoltà nell’impostarla: i beta-lattamici inducono la produzione y dell’alfa-emolisina stafilococcica, uno dei maggiori responsabili dei processi necro- tici polmonari [42]; le penicilline penicillinasi-resistenti (flu- y coxacillina) sovraregolano la produzione di alfa-emolina e PVL; inoltre, sebbene l’associazione di questa tipologia di anti- biotici a clindamicina o a linezolid possa essere teoricamente efficace, di fatto c’è la concreta possibilità che, in vivo, flucoxa- cillina penetri poco nei tessuti necrotici e possa così, paradossalmente, favorire ulte- riormente la produzione di PVL [51]; dosi convenzionali di vancomicina, anti- y stafilococcico per definizione, non hanno efficacia sulla produzione di esotossine, raggiungono concentrazioni polmonari spesso inefficaci in questo tipo di polmo- niti e, nonostante alti livelli ematici, non riescono a evitare che una batteriemia sia rilevabile anche a distanza dall’inizio della terapia [47,51]. Pertanto, solo spo- radicamente vancomicina è stata efficace come antibatterico utilizzato isolatamente [52,53]. La spiegazione potrebbe ritro- varsi in concentrazioni minime inibenti (MIC) elevate sin dall’esordio del quadro clinico [50,54,55]. Quali sono le alternative possibili? La let- teratura fornisce molti suggerimenti, nessu- no, purtroppo, definitivo: cotrimoxazolo ha mantenuto una sua ef- y ficacia nei confronti dei ceppi di MRSA; ciononostante il suo uso non è frequen- te [56]; vancomicina, clindamicina, linezolid, ri- y fampicina e cotrimoxazolo sono stati usati in polmoniti PVL-associate in svariate posologie e associazioni fra loro, con esiti altalenanti [10,30,47,57,58]; clindamicina e linezolid hanno il vantag- y gio di inibire la produzione delle tossine [59]: a concentrazioni subinibitorie clin- damicina, linezolid e acido fusidico in- ducono una riduzione del livello di PVL dose-dipendente, a differenza di oxacillina che a basse concentrazioni può addirittura triplicarne il livello [60]. Clinical Management Issues 2009; 3(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 144 Infezione invasiva grave da S. aureus meticillino-resistente (clone USA300) in un adolescente italiano Tra i farmaci di recente generazione, line- zolid appare il più promettente nei confronti dei ceppi di MRSA, soprattutto quando as- sociato a rifampicina, magari come associa- zione di seconda scelta dopo un fallimento dei glicopeptidi [47,48,61-64]. Peraltro, rifampicina e acido fusidico non dovrebbero mai essere usati singolarmente per la facile insorgenza di resistenze [65]. La terapia intrapresa inizialmente in modo empirico nel nostro paziente, comprendente ceftriaxone e claritromicina, è inefficace nei confronti dell’MRSA; inoltre, la MIC di vancomicina, aggiunta successivamente, era di 2 µg/ml, un valore borderline: infatti il suo inizio non coincise con una regressione della temperatura febbrile. La scelta di linezolid si è fondata sulla sua ottima attività antistafi- lococcica e sull’alta capacità di penetrazione nel tessuto polmonare e nel liquor cefalo- rachidiano (LCR). La meningite L’isolamento di CA-MRSA dal LCR è raro. Sporadiche rilevazioni sono presenti in letteratura: una bambina di 16 mesi, morta per sepsi, presentava ascessi multipli in nu- merosi organi, compreso il cervello [66]. In un altro caso, a essere colpita era stata una donna, con storia di foruncolosi e farmaco- dipendenza, che sviluppò un ascesso cere- brale da CA-MRSA [67]. Più numerose le segnalazioni relative a casi associati a interventi neurochirurgici [68-70] nei quali sono state affrontate nuove strate- gie terapeutiche adatte a superare il proble- ma della scarsa penetrazione degli antibiotici attraverso la barriera emato-encefalica, sia attraverso l’associazione fra vancomicina e rifampicina, sfruttando l’ottima capacità di penetrazione di quest’ultima [71], sia attra- verso la diretta somministrazione intratecale della prima [72,73]. Teicoplanina possiede interessanti caratte- ristiche farmacocinetiche, tra cui un’emivita estremamente prolungata. Dati sperimentali hanno rilevato una sua capacità di penetrare le meningi infiammate e raggiungere livelli adeguati nel liquor, purché somministrata in infusione continua [74]. Confortanti dati sul suo uso provengono da un’esperienza ef- fettuata in un centro neurochirurgico turco [75]. Aneddotico il suo utilizzo per via in- tratecale [76-78]. Nel nostro paziente, nonostante nella fase d’esordio il quadro clinico fosse caratterizza- to da un modesto interessamento dello stato di coscienza, che ha suggerito l’esecuzione di una rachicentesi, l’interessamento del si- stema nervoso centrale non ha successiva- mente costituito motivo di sofferenza per il paziente, né di apprensione per i medici. La glicorrachia a livelli di normalità, nonostante l’iperproteinorrachia e la pleiocitosi, sugge- risce un’invasione liquorale in fase molto precoce, probabilmente non progredita per la successiva terapia antibiotica. I fenomeni trombotici Una particolare caratteristica di questo caso è stata la coesistenza di una trombo- si venosa profonda nel corso dell’infezione invasiva da CA-MRSA. Questo aspetto è stato recentemente sempre più spesso de- scritto, soprattutto in corso di osteomieliti. La tendenza a sviluppare fenomeni trombo- tici dipende, probabilmente, da più fattori: le tossine rilasciate dallo S. aureus possono provocare spasmo della muscolatura liscia e aggregazione piastrinica; alcuni enzimi pos- sono interagire con il fibrinogeno causando la formazione di trombi; la necrosi tissuta- le, associata con la produzione di PVL, può provocare compressione o stasi venosa [79]; l’immobilità, l’elevata frequenza di procedure ortopediche o chirurgiche di altro tipo e la disidratazione sono tutti fattori favorenti una trombofilia [80]. È tuttavia suggestivo il dato che evidenzia la netta prevalenza di fenome- ni trombotici in corso di infezioni da CA- MRSA produttori di PVL [7,81,82]. Infatti, in uno studio del 2004, è stato evidenziato come la PVL-positività sia legata a una mag- giore prevalenza di complicanze [10/33 nel gruppo PVL-positivo versus 0/23 nel gruppo PVL-negativo (p = 0,002)] [82]. Poiché la presenza della PVL sembra asso- ciata con fenomeni flogistici più imponenti, sia locali che generali, è stata proposta la de- finizione di “Sindrome di Panton-Valentine” per indicare un quadro clinico caratterizzato da osteomielite, infezione cutanea, polmo- nite e trombosi venosa profonda, dovuto a uno S. aureus PVL-positivo, indipendente- mente dalla sua suscettibilità alla meticilli- na [80,83]. Ma come può lo S. aureus influire sui mec- canismi coagulativi? Le proteine batteriche superficiali posso- no interagire con le piastrine direttamente, legandosi ai recettori di superficie [84,85], o indirettamente, usando una proteina dell’ospite, come il fibrinogeno (Fg), come ponte fra componente batterica e recettore piastrinico [84,86]. Queste proteine leganti il fibrinogeno (Fgbps) sono state ben ca- Clinical Management Issues 2009; 3(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 145 P. Valentini, D. Angelone, F. Crea, A. Pantosti ratterizzate nello S. aureus e possono esse- re divise in due categorie: MSCRAMMs (Microbial Surface Components Recognizing Adhesive Matrix Molecules) e SERAMs (Se- cretable Expanded Repertoire Adhesive Mole- cules) [87]. Le prime, inducendo l’attivazione e l’aggregazione piastrinica e la conseguente formazione di trombi di piastrine e fibrina, proteggono lo S. aureus dall’azione dei neu- trofili [88,89]. Fra le seconde, la coagulasi costituisce un modello di manipolazione biologica dell’ospite da parte dello S. aureus a suo vantaggio, formando un complesso con la protrombina [90] resistente alla maggior parte degli anticoagulanti [91], capace di convertire il fibrinogeno in fibrina attraverso un meccanismo alternativo alla classica at- tivazione proteolitica della protrombina in trombina [92]. Questo particolare aspetto rivestirebbe un ruolo di particolare impor- tanza nella persistenza della batteriemia at- traverso la continua dismissione di S. aureus dai trombi dei vasi venosi profondi [93]. Nel nostro paziente l’infezione ha per- messo di mettere in evidenza uno stato di trombofilia congenito (mutazione del gene del fattore V di Leyden e della protrombi- na) che ha sicuramente avuto la maggiore responsabilità nello sviluppo della trombosi venosa profonda (DVT); tuttavia, sia le ca- ratteristiche biologiche appena descritte, sia le esperienze sempre più numerose riportate in letteratura, dimostrano la “propensione” degli S. aureus PVL-positivi a provocare fe- nomeni trombotici [7], che potrebbero essere la sorgente di emboli settici capaci di cau- sare coinvolgimenti polmonari come quel- lo riportato. Su queste basi, è ipotizzabile, sebbene non ancora chiaramente dimostrato [93], un ruolo determinante degli anticoa- gulanti anche nella risoluzione del proces- so infettivo, facendo mancare allo S. aureus l’azione protettiva esercitata dai trombi. Una nota finale va dedicata alla possibilità di una diagnosi precoce. L’individuazione della DVT è stata possibile grazie alla decisione di effettuare una valutazione total body alla ricerca di altri foci metastatici d’infezione: sarebbe auspicabile che, di fronte a patolo- gie a carattere settico con persistenza della febbre nonostante una terapia antibiotica razionale, venga sempre effettuata una ri- cerca di eventuali localizzazioni tromboti- che profonde. DISCLOSURE Gli Autori dichiarano di non avere alcun confitto di interessi di natura finanziaria. Raccomandazioni per la gestione delle polmoniti in età pediatrica. Modificato da [94] Accertamenti diagnostici La radiografia del torace non deve essere eseguita routinariamente nei bambini con pol- y monite non complicata. Nel follow-up, deve essere ripetuta solo in caso di persistenza di sintomatologia febbrile o respiratoria Esami microbiologici: emocoltura; tampone nasale e faringeo nei bambini di età < 18 mesi y per ricerca di antigeni virali; esame colturale di liquido pleurico quando presente Indicazioni al ricovero in ospedale SatO y 2 < 92% Frequenza respiratoria > 50 atti/min y Dispnea y Apnee y Segni di disidratazione y Scarsa compliance familiare y Terapia antibiotica Amoxicillina per via orale è l ’antibiotico di prima scelta nei bambini di età < 5 anni e in y tutti i casi di sospetta infezione da S. pneumoniae. Valide alternative sono rappresentate da amoxicillina/clavulanato, cefaclor, eritromicina, claritromicina e azitromicina I macrolidi rappresentano i farmaci di prima scelta nei bambini più grandi, nel sospetto y di polmonite da Mycoplasma Se viene ipotizzato che lo S. aureus sia l ’agente patogeno, è appropriato utilizzare un y macrolide o un’associazione di flucoxacillina ed amoxicillina Clinical Management Issues 2009; 3(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 146 Infezione invasiva grave da S. aureus meticillino-resistente (clone USA300) in un adolescente italiano La via di somministrazione endovenosa deve essere usata solo nel caso in cui il bambino non y sia in grado di assumere la terapia per bocca (es. per vomito) o in caso di sintomatologia gra- ve. Gli antibiotici utilizzati sono: amoxicillina/clavulanato, cefuroxime, cefotaxime; amo- xicillina, ampicillina, o penicillina se vi sia il sospetto di infezione da S. pneumoniae. Il passaggio dalla via di somministrazione endovenosa a quella orale deve essere preso in y considerazione dopo la comparsa di segni di miglioramento clinico Terapie di supporto Ossigenoterapia in caso di SatO y 2 < 92% Idratazione per via endovenosa con monitoraggio degli elettroliti sierici y Antipiretici e analgesici y Monitoraggio dei parametri vitali almeno ogni 4 ore y ALgORITMO ESSENzIALE pER LA gESTIONE DELLE MENINgITE bATTERICA IN AMbIENTE OSpEDALIERO. MODIFICATO DA [95] CID = coagulazione intravasale disseminata; GSC = Glasgow Coma Score; Hib = Haemophilus influenzae tipo b; LCR = liquido cefalo-rachidiano; PA = pressione arteriosa; TAC = tomografia assiale computerizzata Caso sospetto di meningite batterica (MB) Valutazione clinica: segni di shock, CID, deficit neurologici focali? Accesso venoso Prelievi ematici Eseguire TAC cranio Iniziare subito antibiotico o acyclovir se sospetta encefalite erpetica Rachicentesi Controindicazioni alla rachicentesi Ipertensione endocranica Lesioni cutanee lombari Grave ipotensione (PA < 100/60 mmHg) CID Piastrinopenia (< 50.000/mm3) GCS < 8 Convulsioni PatologicaNegativa Impossibile stabilizzare il paziente Stabilizzazione del paziente Invio LCR in microbiologia Inizio antibioticoterapia Aggiungere desametasone se ipertensione endocranica o sospetta eziologia pneumococcica o da Hib Risposta terapeutica soddisfacente ? Iniziare subito terapia antibiotica ed eventuale terapia di supporto NoSì Continuare terapia Deficit neurologici focali Segni di ipertensione endocranica Rivalutazione clinico-laboratoristica Eventuale modifica terapeutica Clinical Management Issues 2009; 3(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 147 P. Valentini, D. Angelone, F. Crea, A. 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