Clinical Management Issues 2009; 3(3) ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 109 Claudia Bernardini 1, Raffaella Rosso 1 Caso ClInICo Descriviamo il caso di un uomo caucasico di 45 anni che ha fatto uso di droghe per via endovenosa dal 1982 al 2000 e che si trova attualmente in terapia sostitutiva con me- tadone. Il paziente ha effettuato nel 1988 il primo test HIV, risultato positivo, e, a partire dal 1990, è stato seguito presso l’ambulatorio della Clinica di Malattie Infettive dell’Ospe- dale San Martino di Genova. Dagli esami ematochimici eseguiti all’inizio della presa in carico risultava anche affetto da un’epa- topatia HCV-correlata. La situazione immuno-virologica iniziale (CD4+ = 520 cell/mm3) ha consentito di po- sticipare l’inizio della terapia antiretrovirale, cominciata poi nel 1994 con una monotera- pia con zidovudina. Per il persistere di uno scarso controllo immuno-virologico, probabilmente correla- to anche alla scarsa compliance del paziente, sono state variate molte linee terapeutiche. Efficacia e tollerabilità di darunavir ed etravirina in un paziente con retrovirosi e multipli fallimenti terapeutici abstract Drug resistance to antiretroviral regimen is a challenging problem in HIV-infected patients. We describe a case of a 45-year-old Caucasian male that, after failure of several successive antiretroviral regimens, has been successfully treated with a combination of darunavir, a protease inhibitor, and etravirine, a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. This case report underlines the difficulties of everyday management of HIV-infected patients and the importance of an early identification of resistances and the individualization of the therapy Keywords: antiretroviral regimen, resistance, etravirine, darunavir Efficacy and safety of darunavir and etravirine in a patient with retroviruses and multiple virologic failure CMI 2009; 3(3): 109-112 1 Clinica di Malattie Infettive e Tropicali, Università degli studi di Genova, Genova Corresponding author Dott.ssa Raffaella Rosso raffaella.rosso@unige.it Perché descriviamo questo caso? Il caso clinico descritto consente di sotto- lineare la problematica, molto attuale, dell ’insorgenza di resistenze alle diverse classi di farmaci antiretrovirali, che ren- de la gestione del paziente sieropositivo sempre più difficile. Permette inoltre di evidenziare l ’efficacia di alcuni farmaci recentemente approvati, quali darunavir ed etravirina, nel trattamento dei sogget- ti multi-resistenti Caso clinico Nel 1998 il paziente ha iniziato la prima terapia antiretrovirale con inibitori delle proteasi (IP), con un regime composto da ritonavir, didanosina e stavudina, senza ot- tenere comunque una soppressione della carica virale. Lo stesso è accaduto con tutti i regimi in- trapresi negli anni a seguire. Alla fine il pa- ziente ha effettuato una terapia con cinque diversi IP (ritonavir, saquinavir, nelfinavir, Clinical Management Issues 2009; 3(3) ©SEEd Tutti i diritti riservati 110 Efficacia e tollerabilità di darunavir ed etravirina in un paziente con retrovirosi e multipli fallimenti terapeutici lopinavir e atazanavir) e con un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa (efa- virenz) (Tabella I). A giugno 2008 il paziente si presentava in buone condizioni cliniche, in stadio B2 (polmoniti batteriche ricorrenti) secondo la classificazione CDC (Centers for Disease Control), con una carica virale di 11.500 co- pie/ml e con un valore di CD4+ pari a 354 cell/mm3 (19,5%). Il test di resistenza genotipico mostrava alcune mutazioni maggiori (I54V, V82A, L90M) e alcune mutazioni minori (L10IV, L33F, F53L, A71V, G73S) per quel che riguarda i geni delle proteasi e mutazio- ni (M41L, E44D, D67N, T69D, V118I, M184V, L210W, T215Y ) per i geni delle trascrittasi. In pratica il paziente risultava resistente a tutti gli IP e, considerando il precedente fallimento con efavirenz, poteva essere considerato anche resistente a tutti gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) disponibili in commercio. Si è quindi deciso di iniziare una terapia con darunavir/ritonavir, etravirina e lamivudina. Dopo un mese di terapia si è assistito a una notevole diminuzione della carica vi- rale (135 copie/ml) e a un incremento nel numero (519 cell/mm3) e nella percentuale (20,4%) dei CD4+. Dopo tre mesi, il paziente ha presenta- to per la prima volta nella sua vita carica virale soppressa. Durante il primo anno di follow-up, la carica virale si è mantenu- ta costantemente sotto le 50 copie/ml e il numero dei CD4+ ha raggiunto 517 cell/ mm3 (26,7%). Il paziente ha tollerato bene il nuovo re- gime terapeutico, dimostrando una totale aderenza all’assunzione dei farmaci. DIsCussIonE Nonostante la terapia antiretrovirale abbia dimostrato un’enorme efficacia nel tratta- mento dell’infezione da HIV, parallelamen- te si è assistito all’emergenza di ceppi virali resistenti a molte delle terapie attualmente disponibili, oggi una delle cause fondamen- tali di fallimento terapeutico [1,2]. Per questo motivo è importante lo svi- luppo di nuovi farmaci che siano ben tol- lerati, attivi contro ceppi resistenti e con un’alta barriera genetica per la selezione di resistenze [3]. Questo caso clinico dimostra l’efficacia di un regime basato su darunavir/ ritonavir, etravirina e lamivudina in un pa- ziente che ha dimostrato negli anni prece- denti scarsa compliance alle terapie e il cui test di resistenza genotipico non permetteva molte opzioni terapeutiche. Lamivudina, nonostante la presenza del- la mutazione M184V, che la rende inattiva, è stata mantenuta per la sua azione contro la fitness virale. Attualmente è stata sospe- sa, dopo un mese di assunzione, in consi- Terapia antiretrovirale Inizio Fine Carica Virale CD4+ CD4+(%) AZT 09/11/1994 19/11/1996 N.D. 376 16 AZT+DDI 20/11/1996 19/08/1997 N.D. 295 14 AZT+3TC+DDI 20/08/1997 16/06/1998 18.000 380 18 DDI+D4T+RTV 17/06/1998 17/01/1999 190.000 322 16 DDC+D4T+SQV 18/01/1999 04/11/1999 130.000 458 18 AZT+3TC+SQV/r 05/11/1999 23/11/1999 400.000 399 19 AZT+3TC+NFV 24/11/1999 23/08/2000 58.000 459 22 D4T+DDI+EFV 24/08/2000 27/08/2001 95.000 600 19 ABC+DDI+LPV/r 13/11/2001 06/12/2001 159.000 513 22 D4T+DDI+LPV/r 07/12/2001 12/10/2002 4.100 662 20 TDF+3TC+SQV/r 30/01/2003 13/08/2003 209.000 589 19 TDF+DDI+EFV 14/08/2003 07/08/2005 16.400 409 23 TDF+3TC+ATV/r 08/08/2005 07/12/2006 49.600 337 19 3TC 08/12/2006 12/07/2007 19.400 415 22 AZT+3TC+LPV/r 13/07/2007 05/06/2008 17.300 213 16 3TC+ETR+DRV/r 06/06/2008 In corso 11.500 354 19,5 Tabella I Riassunto dei regimi terapeutici effettuati dal paziente 3TC = lamivudina; ABC = abacavir; ATV = atazanavir; AZT = zidovudina; D4T = stavudina; DDC = zalcitabina; DDI = didanosina; EFV = efavirenz; ETR = etravirina; LPV = lopinavir; NFV = nelfinavir; RTV = ritonavir; SQV = saquinavir; TDF = tenofovir DRV = darunavir /r = ritonavir Clinical Management Issues 2009; 3(3) ©SEEd Tutti i diritti riservati 111 C. Bernardini, R. Rosso derazione della buona risposta immuno- virologica ottenuta col restante schema terapeutico. Darunavir è un nuovo IP attivo sia con- tro ceppi di virus wild-type, sia contro ceppi multi-resistenti [4]. Viene assunto in asso- ciazione a una bassa dose di ritonavir (100 mg/bid) ed è stato approvato in Italia a luglio del 2007 per l’uso in pazienti adulti. Ha dimostrato una forte attività antivirale e una buona tollerabilità in pazienti con virus multi-resistenti e che hanno fallito almeno tre linee terapeutiche a base di IP [5]. Re- centi studi hanno dimostrato la presenza di 11 mutazioni, 5 maggiori (I50V, I54L/M, L76V, I84V ) e 6 minori (V11I, V32I, L33F, I47V, G73S, L89V ), associate a una minore suscettibilità al farmaco [6]. Il nostro paziente presentava due delle mutazioni minori e questo gli conferiva una resistenza intermedia. Ad avvalorare la no- stra scelta, però, sono stati i risultati di due studi pubblicati. Il primo dimostra l’esistenza di alcune mutazioni che hanno un impatto favorevole sull’efficacia di darunavir. Secon- do questo studio le mutazioni identificate sarebbero E35D e V82A, quest’ultima pre- sente nel test genotipico del nostro paziente [7]. Il secondo studio, invece, analizza i dati provenienti dai trial POWER 1 e 2 metten- do a confronto la risposta alla terapia di un gruppo di pazienti che assumevano daruna- vir come IP, rispetto a un gruppo di controllo in terapia con altri IP. Tutto ciò veniva rela- zionato alla suscettibilità al farmaco valutata secondo il test di resistenza genotipico ese- guito al baseline. I risultati hanno dimostrato la superiorità di darunavir rispetto al gruppo di controllo indipendentemente dalla sua suscettibilità al test di resistenza [3]. Que- sti esiti evidenziano l’utilità di tale farmaco, specialmente in pazienti multi-falliti, il cui test di resistenza non lascia al medico molte opzioni terapeutiche. Etravirina è un NNRTI di seconda gene- razione, approvato recentemente (18 giugno 2009) in Italia. Quando è stato scelto da noi come terzo farmaco era disponibile solo nel protocollo di accesso allargato (EAP), per cui abbiamo deciso di arruolare il paziente nel protocollo. La nostra scelta si è rivolta verso questo farmaco in considerazione del precedente fallimento terapeutico con efa- virenz, nonostante il test di resistenza non mostrasse mutazioni verso i geni della tra- scrittasi. Come è risaputo, le mutazioni nei confronti degli NNRTI non sono più visibili al test di resistenza dopo alcuni mesi dalla loro sospensione. Per questo motivo è stata scelta etravirina, che ha dimostrato efficacia nell’abbattimento della carica virale, anche in pazienti che mostravano resistenza sia a efavirenz sia a nevirapina [8]. La scelta è inoltre stata supportata dai risultati di uno studio che ha dimostra- to l’enorme efficacia immuno-virologica dell’associazione darunavir/ritonavir ed etravirina a 24 settimane di terapia, senza effetti tossici e inaspettate interazioni far- macologiche [9]. ConClusIonI Il caso clinico qui riportato sottolinea le difficoltà che pone la gestione quotidiana di un paziente con una lunga storia di infezio- ne da HIV e multipli fallimenti terapeutici. Nonostante esistano delle linee guida da seguire (vedi algoritmo diagnostico finale) [1], ogni paziente necessita di una terapia personalizzata e di un differente approccio da parte del clinico. In questo caso particolare si è dimostra- to efficace un regime terapeutico basato su farmaci di recente approvazione. Senza la possibilità di effettuare una nuova terapia antiretrovirale, il paziente non avrebbe mai raggiunto la soppressione a lungo termine della carica virale. Tutto ciò rende evidente quanto sia importante sviluppare nuovi far- maci per far fronte all’aumento di ceppi virali resistenti. È comunque di estrema importan- za effettuare un counselling personalizzato al paziente per quel che riguarda la corretta assunzione della terapia antiretrovirale, al fine di limitare il più possibile lo sviluppo di resistenze alla terapia. DIsClosurE Gli Autori dichiarano di non avere alcun confitto di interessi di natura finanziaria. Clinical Management Issues 2009; 3(3) ©SEEd Tutti i diritti riservati 112 Efficacia e tollerabilità di darunavir ed etravirina in un paziente con retrovirosi e multipli fallimenti terapeutici BIBlIograFIa Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of 1. antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. November 3, 2008; 1-139. Disponibile su: http://www.aidsinfo.nih.gov/ ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf Ledergerber B, Egger M, Opravil M, Telenti A, Hirschel B, Battegay M et al. Clinical progression 2. and virological failure on highly active antiretroviral therapy in HIV-1 patients: a prospective cohort study. Swiss HIV Cohort Study. Lancet 1999; 353: 863-8 Pozniak A, Opravil M, Beatty G, Hill A, de Béthune MP, Lefebvre E. Effect of baseline viral 3. susceptibility on response to darunavir/ritonavir versus control protease inhibitors in treatment- experienced HIV type 1-infected patients: POWER 1 and 2. AIDS Res Hum Retroviruses 2008; 24: 1275-80 De Meyer S, Azijn H, Surleraux D, Jochmans D, Tahri A, Pauwels R et al. TMC114, a novel 4. human immunodeficiency virus type 1 protease inhibitor active against protease inhibitor- resistant viruses, including a broad range of clinical isolates. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 2314-21 Katlama C, Esposito R, Gatell JM, Goffard JC, Grinsztejn B, Pozniak A et al; the POWER 1 5. study group. Efficacy and safety of TMC114/ritonavir in treatment-experienced HIV patients: 24-week results of POWER 1. AIDS 2007; 21: 395-402 Poveda E, de Mendoza C, Martin-Carbonero L, Corral A, Briz V, González-Lahoz J et al. 6. Prevalence of darunavir resistance mutations in HIV-1-infected patients failing other protease inhibitors. J Antimicrob Chemother 2007; 60: 885-8 Descamps D, Lambert-Niclot S, Marcelin AG, Peytavin G, Roquebert B, Katlama C et al. 7. Mutations associated with virological response to darunavir/ritonavir in HIV-1-infected protease inhibitor-experienced patients. J Antimicrob Chemother 2009; 63: 585-92 Madruga JV, Cahn P, Grinsztejn B, Haubrich R, Lalezari J, Mills A et al; DUET-1 study group. 8. Efficacy and safety of TMC-125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-1: 24-week results from a randomised, doubleblind, placebo-controlled-trial. Lancet 2007; 370: 29-38 Boffito M, Winston A, Jackson A, Fletcher C, Pozniak A, Nelson M et al. Pharmacokinetics 9. and antiretroviral response to darunavir/ritonavir and etravirine combination in patients with high-level viral resistance. AIDS 2007; 21: 1449-55 algorITMo DIagnosTICo pEr la ValuTazIonE DEl FallIMEnTo VIrologICo DI pazIEnTE In TErapIa anTIrETroVIralE paziente in terapia antiretrovirale Carica virale < 50 copie/ml Continuare terapia Carica virale > 50 copie/ml Considerare possibile errore di laboratorio o temporaneo aumento della carica senza valore clinico Ripetere carica virale Carica virale < 50 copie/ml Carica virale > 50 copie/ml Esecuzione del test di resistenza genotipico Cambio regime terapeutico