Clinical Management Issues 2009; 3(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 63 Rita De Sanctis 1, Igina D’Antoni 1, Ester Del Signore 1, Bruno Gori 1, Flavia Longo 1 INTRODUZIONE Dagli anni Trenta l’incidenza del carci- noma polmonare è progressivamente au- mentata fino a diventare la prima causa di morte per neoplasie maligne negli uomini e nelle donne, seppure con un ritardo di qualche decennio a causa della diffusione dell’abitudine al fumo tra le donne nel se- condo dopoguerra [1]. D’altronde, il fumo di sigaretta è il principale agente eziologico nella patogenesi del carcinoma polmonare, in quanto è responsabile di oltre il 90% dei casi di carcinoma polmonare nei Paesi industria- lizzati [2]. Esiste una precisa correlazione tra la quantità di sigarette fumate e il rischio di sviluppare una neoplasia broncopolmonare: questo rischio aumenta di circa 10 volte, rispetto alla popolazione dei non fumatori, per i fumatori di 20 sigarette al giorno, e di almeno 20 volte per coloro che fumano in media 40 sigarette al giorno per venti anni o più, tendendo a ridursi notevolmente nei soggetti che smettono di fumare, senza tut- tavia riportarsi ai valori presenti tra i non fumatori [3]. Ruolo di docetaxel nel trattamento multimodale del tumore del polmone non a piccole cellule Abstract We report the case of a 53-year-old woman with brain metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Diagnosis was made during brain surgery. Brain metastases were treated both with surgery and radiotherapy. The chemotherapy schedule was cisplatin 75 mg/m2 and docetaxel 75 mg/m2 1q21 for up to six cycles. Toxicities encountered were easily manageable. Subsequent thoracic radiotherapy improved tumor response and quality of life. Keywords: Non-Small Cell Lung Cancer, brain metastases, concurrent chemoradiotherapy, docetaxel The role of docetaxel in the multimodal treatment of non-small cell lung cancer CMI 2009; 3(2): 63-69 1 Day Hospital Oncologia A, Policlinico Umberto I, Università “Sapienza” di Roma, viale Regina Elena 324 Corresponding author Dott.ssa Rita De Sanctis Policlinico Umberto I Istituto di Radiologia Centrale Viale Regina Elena 324 00161 Roma rita.desanctis@yahoo.it Perché descriviamo questo caso? L’articolo fornisce un esempio paradig- matico di trattamento del tumore pol- monare non a piccole cellule metastatico. Attualmente sono possibili trattamenti integrati, spesso anche concomitanti (in quanto sinergici tra loro), che possono condurre a un buon controllo della ma- lattia con miglioramento della qualità di vita e incremento conseguente della sopravvivenza in una neoplasia a pro- gnosi così infausta Caso clinico Alla diagnosi, il carcinoma polmonare si presenta in forma localmente avanzata (III stadio) in circa il 30% dei casi e in forma me- tastatica (IV stadio) in circa il 40%. In questi pazienti, in assenza di trattamento, la soprav- vivenza mediana è di 4-5 mesi, con meno del 10-15% di sopravviventi a un anno. Con un’adeguata terapia medica, la sopravvivenza mediana raddoppia (8-9 mesi), la sopravvi- venza globale a 1 e 2 anni è rispettivamente del 30-40% e del 10-15% [4]. Clinical Management Issues 2009; 3(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 64 Ruolo di docetaxel nel trattamento multimodale del tumore del polmone non a piccole cellule A 5 anni non sopravvive più dell’1% dei casi; si tratta dei casi di malattia oligome- tastatica, in cui coesistono metastasi so- litarie e una lesione polmonare primitiva tecnicamente resecabile [5]. Nel 1995, una metanalisi di studi clinici randomizzati ha indicato che nei pazienti in stadio avanza- to la chemioterapia basata sull’impiego di cisplatino è in grado di indurre un mode- sto ma significativo vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto alla sola terapia di supporto [6]. Il ruolo che il trattamento medico rico- pre nella strategia terapeutica dei tumori polmonari si è progressivamente modificato nel corso degli ultimi anni. Infatti, principal- mente per il tumore polmonare non-micro- citoma, si è passati dal convinto astensioni- smo, secondo cui la cura dei tumori polmo- nari era unicamente affidata alla chirurgia e, in seconda istanza, alla radioterapia, alla fase attuale in cui l’utilizzo della chemioterapia ha assunto un ruolo ben preciso in tutti gli stadi della malattia [7]. Presentiamo il caso clinico di una donna affetta da tumore polmonare non-microcito- ma (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) metastatico alla diagnosi in cui è stato per- seguito un trattamento integrato efficace sia in termini di risposta che di miglioramento della qualità di vita. CASO CLINICO La paziente, R. B., era un’infermiera pro- fessionale di 53 anni, ammalatasi di tuber- colosi all’età di 27 anni, fumatrice di 40 si- garette/die da circa 35 anni (equivalente a 70 pacchetti/anno), ipertesa in trattamento. Dal novembre 2007 lamentava insonnia, epi- sodi di iperfagia e insorgenza di un’intensa cefalea in regione nucale e temporale destra a carattere trafittivo persistente da circa due mesi e parzialmente responsiva ai FANS. Per il progressivo peggioramento di tale sinto- matologia si recava presso lo specialista neu- rologo che le prescriveva terapia domiciliare con clonazepam e aceclofenac, che la pazien- te assumeva con beneficio da circa 5 giorni. In seguito alla comparsa di laterodeviazione della rima orale a sinistra, la paziente si re- cava al Pronto Soccorso dove effettuava TC encefalo con mezzo di contrasto che mo- strava presenza di tre formazioni espansive con discreta componente edemigena, con aspetto digitato in sede fronto-temporale (diametro massimo, DM = 37 mm), fronto- basale destra e frontale sinistra; le lesioni in sede fronto-basale destra e frontale sinistra presentavano aspetto iperdenso compatibile con componente ematica, mentre la lesione in sede fronto-temporale destra appariva ipodensa con orletto periferico isodenso; si evidenziavano infine marcati fenomeni di compressione sul parenchima cerebrale fronto-temporale destro con shift a sinistra della linea mediana e aspetto compresso sul SVST (sistema ventricolare sopratentoria- le). Per tale motivo eseguiva infusione ev di mannitolo e veniva inviata presso il repar- to di neurologia per impostazione dell’iter diagnostico-terapeutico. Si procedeva quindi, per approfondimento diagnostico, a TC torace-addome che mo- strava un ulteriore processo espansivo pa- renchimatoso di tipo neoformato con com- ponente necrotica nel contesto di 60 mm a livello del lobo superiore del polmone destro, coinvolgente il ramo segmentario del bronco lobare superiore. Il processo infiltrava la pala superiore della grande scissura e si sviluppa- va nel segmento apicale del lobo inferiore del polmone destro con digitazioni verso la pleura paravertebrale. Si evidenziava, inol- tre, la presenza di segni di diffusione verso l’ilo polmonare, con marcata aderenza alle pareti del tratto intra- ed extrapericardico dell’arteria polmonare destra. Concomita- vano adenopatie con DM = 15 mm in sede ilare omolaterale e manifestazioni di enfise- ma nel parenchima polmonare. L’aggredibilità della lesione encefalica di dimensioni maggiori, unitamente all’impor- tanza del quadro clinico neurologico, poneva l’indicazione all’exeresi della lesione neofor- mata in sede fronto-temporale destra, il cui esame istologico deponeva per metastasi di carcinoma con aspetti papillari di origine polmonare, TTF1 (Thyroid Transcription Factor 1) positivo ed EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) positivo. La RMN encefalo post intervento mo- strava reazione edemigena fronto-insulare profonda con lieve shift controlaterale della linea mediana (circa 6 mm) mentre rimane- vano invariate le altre due lesioni della stessa natura localizzate nel centro semiovale di si- nistra (6 mm x 7 mm) e in sede fronto-basale destra (9 mm x 7 mm). A completamento della stadiazione, la paziente eseguiva inoltre scintigrafia ossea, risultata negativa. Effettuava quindi videat radioterapico che poneva indicazione per trattamento whole brain in dieci applicazioni con frazionamen- to di 300 cGy (eseguita nel gennaio 2008) e Clinical Management Issues 2009; 3(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 65 R. De Sanctis, I. D’Antoni, E. Del Signore, B. Gori, F. Longo infusione di mannitolo e corticosteroidi con controllo della sintomatologia. Iniziava contemporaneamente trattamento chemioterapico secondo schema cisplatino 75 mg/m2 giorno 1 e docetaxel 75 mg/m2 giorno 1 ogni 21 giorni. Nel febbraio 2008, la TC total body di rivalutazione dopo tre cicli rilevava stabi- lità delle lesioni encefaliche e polmonare, secondo i criteri RECIST (Response Eva- luation Criteria in Solid Tumors). Al termine del terzo ciclo, la paziente presentava di- scromia cutanea di grado 2 (G2), eritrodi- sestesia palmo-plantare G3, parestesie agli arti superiori e inferiori asintomatiche non interferenti con le attività della vita quoti- diana (grado moderato, G2). La paziente assumeva la profilassi con G-CSF pegilato e terapia antiemetica con aprepitant, evi- tando così episodi di neutropenia febbri- le e di vomito, ma presentando solamente rari episodi di nausea di grado lieve (G1). Le tossicità dermatologiche e neurologica rendevano necessaria la riduzione del do- saggio del 20%. La scarsa compliance verso le terapie anti- comiziali e l’autogestione della terapia domi- ciliare della paziente-infermiera rendevano necessario un nuovo ricovero presso il re- parto di neurologia per crisi tonico-cloniche ricorrenti e ipertermia. Durante il ricovero eseguiva RMN encefalo che mostrava rispo- sta parziale al trattamento, per cui proseguiva la chemioterapia mantenendo il dosaggio diminuito, anche in considerazione della risoluzione delle tossicità dermatologiche, in associazione con la nuova terapia antico- miziale con clonazepam. Nel maggio 2008 la TC total body di riva- lutazione dopo sei cicli mostrava una risposta parziale della lesione polmonare e regressio- ne completa della lesione del centro semio- vale parietale sinistro. In considerazione del down-staging della lesione polmonare (da T4N1 a T2N0) si richiedeva videat radiote- rapico e la paziente veniva quindi sottoposta, da giugno ad agosto 2008, a trattamento lo- cale suddiviso in 39 applicazioni con frazio- namento di 180 cGy/die; le dosi complessive raggiunte sono state 5.040 cGy sulla regione mediastinica e 1.980 cGy in boost. La TC total-body di ristadiazione ese- guita nell’ottobre 2008 confermava stabilità di malattia polmonare e risposta completa cerebrale. In considerazione della risposta al trattamento, confermata da RMN ence- falo, si è proposto e iniziato un trattamento chemioterapico di mantenimento con er- lotinib riportando una stabilità di malattia (Tabella I). Domande da porsi Quanto la complicanza della broncopneu- y mopatia cronica ostruttiva nei fumatori, specialmente nei forti fumatori come nel caso descritto, può mascherare i sintomi (inizialmente respiratori) di una neopla- sia polmonare? La comparsa di cefalea persistente, scarsa- y mente controllabile con la terapia medica, e/o sintomi neurologici a carico dei ritmi circadiani o del controllo dell ’appetito in un paziente a elevato rischio di svilup- pare una neoplasia polmonare deve por- tare a individuare una migliore terapia sintomatica oppure a un adeguato iter diagnostico che conduca alla patologia sottostante? Qual è il proprio ruolo nella gestione in- y tegrata della cura del paziente? È possibile superare il problema della scar- y sa compliance della paziente alla terapia mediante la comunicazione? DISCUSSIONE Nell’anamnesi fisiologica si osserva la pre- senza del più importante fattore di rischio per lo sviluppo del tumore polmonare, il fumo di sigaretta, in associazione alla dia- gnosi di patologia tubercolare in età giovane- adulta, anch’essa fattore di rischio. L’espo- sizione al fumo di sigaretta viene calcolata Step Terapia 1 Chirurgia: exeresi della lesione encefalica di dimensioni maggiori 2 Radioterapia whole brain: in 10 applicazioni con frazionamento di 300 cGy Chemioterapia: cisplatino + docetaxel 3 Radioterapia: in 39 applicazioni con frazionamento di 180 cGy 4 Chemioterapia di mantenimento: erlotinib Tabella I Schema riassuntivo che illustra la sequenza dei vari tipi di trattamenti terapeutici che sono stati somministrati alla paziente Clinical Management Issues 2009; 3(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 66 Ruolo di docetaxel nel trattamento multimodale del tumore del polmone non a piccole cellule come quantità di sigarette fumate, che viene standardizzata con la formula dei pacchet- ti/anno. Il suo rischio relativo rispetto a un non fumatore risulta pertanto aumentato di circa 20 volte. È ormai noto che l’abitudine protratta del fumo porta allo sviluppo di una broncopneumopatia cronica ostruttiva che, a sua volta, costituisce un fattore di rischio aggiuntivo. Come nel 32% dei soggetti affetti da neo- plasia polmonare, la paziente ha manifestato sintomi legati alla malattia metastatica (pre- sentazione tardiva), con emiparesi del faciale e cefalea di nuova insorgenza e refrattaria alla terapia medica. Nel caso clinico presentato è stato seguito un approccio diagnostico di tipo sequenziale nel quale sono state previste una TC encefalo con mezzo di contrasto che ha evidenziato tre lesioni espansive escludendo la possibilità di una primitività cerebrale, una TC torace- addome con mezzo di contrasto al fine di individuare la sede della primitività e una scintigrafia ossea. L’evidenza di una neofor- mazione polmonare con margini spiculati, le secondarietà encefaliche e le adenopatie ilari sono fortemente indicative di neoplasia pol- monare. La paziente è stata infine sottoposta a valutazione della funzionalità respiratoria, cardiovascolare e metabolica. Nei tumori metastatici, soprattutto in quelli polmonari con prognosi rapidamente infausta, il primo obiettivo terapeutico è il miglioramento della sintomatologia. Pertan- to si è ritenuta prioritaria l’asportazione della lesione encefalica di maggiori dimensioni al fine di ridurre i sintomi neurologici e al con- tempo di valutare l’istotipo della neoplasia. Il referto anatomopatologico ha deposto per un adenocarcinoma papillare. In questo caso sono stati valutati l’espres- sione del TTF1 e dell’EGFR. L’immunoi- stochimica viene in aiuto all’anatomopato- logo dal momento che i marcatori nucleari p63 e TTF1 sono altamente specifici e permettono una diagnosi differenziale tra squamoso e non-squamoso. In presenza di positività per TTF1 siamo di fronte a un adenocarcinoma [9] mentre la positività per p63 è diagnostica per un’istologia squamo- sa [10]. Mutazioni cromosomiche acquisite giocano un importante ruolo nello sviluppo e nella progressione dei tumori; tali alterazio- ni genetiche si realizzano in un significativo numero di neoplasie polmonari non-micro- citoma e comprendono l’amplificazione della regione 14q13.3, che contiene il gene TTF1, amplificazione che induce un incremento nell’espressione della proteina TTF1. Inoltre, elevati livelli di TTF1 sono associati a una dimensione minore della neoplasia, al genere femminile e a una sopravvivenza maggiore per gli adenocarcinomi [11]. In assenza di ulteriori sospetti alla sta- diazione ed essendo le lesioni secondarie esclusivamente a livello cerebrale, la paziente non è stata sottoposta a esame PET, tecnica con cui si ottengono immagini tomografiche dopo la somministrazione di un radiofar- maco che emette positroni (2-F-2-deossi- D-glucosio). Le metastasi cerebrali sono molto fre- quenti nei pazienti affetti da neoplasia polmonare e spesso rappresentano un’im- portante causa di morbosità e mortalità. L’incidenza delle metastasi cerebrali per le neoplasie polmonari è del 10% al momento della diagnosi, e il 35-50% dei pazienti le svilupperanno nel corso della storia naturale della malattia [12]. La prognosi per pazienti affetti da carcinoma polmonare con meta- stasi cerebrali varia notevolmente in base alle strategie terapeutiche messe in atto: passando da 1-2 mesi con la sola terapia di supporto, a 3-6 mesi con la radioterapia who- le brain (WBRT, Whole-Brain RadioTherapy o radioterapia panencefalica) fino a 10-12 mesi con la chirurgia o la radiochirurgia [13]. D’altronde non esiste un trattamento univo- co dei pazienti affetti da carcinoma polmo- nare con metastasi cerebrali, ma deve essere dettato dal quadro clinico complessivo. La maggior parte dei pazienti, come la signora R. B., si presenta già con metastasi multiple: in questi casi, il trattamento è finalizzato alla palliazione dei sintomi e alla preservazione di una buona funzione neurologica. La ra- dioterapia convenzionale (WBRT) è stata per anni lo strumento cardine delle terapie palliative, eppure in una popolazione se- lezionata di pazienti è stata dimostrata la maggiore efficacia della resezione chirurgica di una singola lesione metastatica seguita da radioterapia standard [14]. Le linee guida prevedono un trattamento radioterapico e chirurgico, non chemiotera- pico, per le metastasi cerebrali da NSCLC. L’impiego della chemioterapia nel tratta- mento delle metastasi cerebrali è stato limita- to perché la barriera ematoencefalica (BEE) è stata ritenuta responsabile della mancanza di efficacia di una terapia sistemica a tale li- vello: in effetti la BEE impedisce l’ingresso nel liquido interstiziale di qualunque sostan- za incapace di diffondere liberamente attra- verso le membrane. Tuttavia la sua importan- Clinical Management Issues 2009; 3(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 67 R. De Sanctis, I. D’Antoni, E. Del Signore, B. Gori, F. Longo za è probabilmente sovrastimata nel caso di metastasi macroscopiche, poiché la barriera è stata già interrotta a questo stadio e i suoi capillari sono stati sostituiti da neovasi privi delle sue proprietà fisiologiche. Pertanto gli agenti chemioterapici in tali condizioni pos- sono penetrare nell’encefalo e così agire sulla biologia delle cellule tumorali [15]. Importanza dell’istologia nel trattamento del NSCLC Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) è costituito da un numero elevato di sottotipi istologici diversi, come emerge dalla classificazione dell ’Organizzazione Mondiale della Sanità ( World Health Organization, WHO) [20]. I. Carcinoma squamoso Varianti: papillare, a cellule chiare, a piccole cellule, basaloide y II. Adenocarcinoma Acinare y Papillare y Carcinoma bronchiolo-alveolare y Non mucinoso y Mucinoso y Misto mucinoso non mucinoso o indeterminato y Adenocarcinoma solido con formazione di mucina y Misto y Varianti: adenocarcinoma mucinoso (“colloide”), cistoadenocarcinoma mucinoso, ad y anello con castone, a cellule chiare III. Carcinoma a grandi cellule Varianti: carcinoma neuroendocrino a grandi cellule, carcinoma neuroendocrino a y grandi cellule combinato, carcinoma basaloide, carcinoma linfoepitelioma-like, carci- noma a cellule chiare, carcinoma a grandi cellule con fenotipo rabdoide IV. Carcinoma adenosquamoso V. Carcinoma con elementi pleomorfi, sarcomatoidi o sarcomatosi VI. Carcinoma non classificabile (indifferenziato) L’istologia è diventata uno dei più importanti fattori prognostici dopo che per anni è stato quasi del tutto ignorata. Infatti, le metanalisi e le revisioni degli studi di fase II-III condotti negli ultimi 25 anni hanno messo in evidenza un chiaro rapporto tra istologia e prognosi soltanto in pochissimi casi [8]. Oggi, con l ’avvento di nuove combinazioni di chemioterapia e dei nuovi farmaci a bersaglio molecolare, la situazione è radicalmente cambiata poiché vi è la necessità di informazioni sempre più precise riguardo al tipo istologico di ogni singola neoplasia per poter personalizzare il trattamento. Il patologo deve usare i mezzi a sua dispo- sizione per distinguere tra istologia squamosa e non squamosa, per non rischiare di negare al paziente una terapia potenzialmente più efficace. Il NSCLC è una patologia estremamente eterogenea e non è sempre facile ottenere un dato preciso; tuttavia bisogna cercare di ridurre al minimo quel 30% di diagnosi di “non altrimenti specificato” (NOS, Not Otherwise Spe- cified) a cui ci si trova di fronte ancora oggi: il loro trattamento espone il paziente a inutili rischi di tossicità e con tutta probabilità gli nega un trattamento efficace. Bisogna quindi iniziare a ragionare come per il tumore della mammella, nella cui gestione il clinico è gui- dato dall ’anatomopatologo non solo da un punto di vista diagnostico ma anche prognostico e terapeutico. Uno dei problemi maggiori per raggiungere questo obiettivo è di tipo metodo- logico-pratico. In presenza di malattia avanzata l ’anatomopatologo si trova spesso a fare diagnosi su citologia di essudati pleurici o su piccoli frammenti bioptici. Questo aspetto può creare non poche difficoltà, soprattutto perché i criteri morfologici convenzionali per distin- guere i tumori squamosi dai non squamosi possono essere inficiati dalla scarsa quantità del materiale a disposizione. Nonostante la classificazione istologica delle neoplasie polmonari sia fondamentalmente basata su criteri morfologici, studi ancillari con l ’immunoistochimica e la FISH (Fluorescent In Situ Hybridization, tecnica eseguita in caso di risultato dubbio all ’immunoistochimica) possono fornire ulteriori informazioni di ordine prognostico Clinical Management Issues 2009; 3(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 68 Ruolo di docetaxel nel trattamento multimodale del tumore del polmone non a piccole cellule Non è ancora definitivamente stabilito se la sola chemioterapia sia superiore alla WBRT oppure se la combinazione delle due modalità terapeutiche sia da preferire: ulte- riori studi sono pertanto necessari. La nostra paziente, valutata da un team multidisciplinare, ha eseguito un trat- tamento integrato chemioradioterapico (chemioterapia con cisplatino e docetaxel, secondo lo schema terapeutico di Fossella, in concomitanza con la WBRT) preceduto dalla resezione della maggiore delle lesioni encefaliche. L’associazione di cisplatino (o carbopla- tino, in caso di funzionalità renale com- promessa) con una molecola di ultima generazione quale docetaxel, paclitaxel, gemcitabina o vinorelbina costituisce lo schema chemioterapico di riferimento, con un tasso di risposte obiettive del 25-35%, una mediana di sopravvivenza di circa 8-9 mesi e un miglior profilo di tossicità [16]. In numerosi studi randomizzati i nuovi sche- mi a due farmaci contenenti platino hanno evidenziato la loro superiorità rispetto alla monochemioterapia o alla combinazione a tre farmaci [17]. Dove indicata, la chemio- terapia ottiene generalmente la massima ri- sposta dopo tre cicli e va somministrata, in relazione al profilo di sicurezza e all’efficacia, per un massimo di 4-6 cicli. Da un’attenta analisi della letteratura appare evidente che docetaxel, appartenente alla famiglia dei taxani, è il farmaco che dà migliori risulta- ti in associazione a cisplatino, rispetto alle altre doppiette, in termini di sopravvivenza, di qualità di vita, di controllo dei sintomi e di radiosensibilizzazione, con un profilo di tossicità accettabile [18,19]. Dopo sei cicli di chemioterapia la paziente ha presentato risposta completa a livello ce- rebrale e risposta parziale della lesione pol- monare (T2N0), inizialmente aderente alle pareti del tratto intra- ed extrapericardico dell’arteria polmonare destra, senza sicuro piano di clivaggio (T4N1). In questo caso la chemioterapia è risultata un’utile strategia d’induzione per il controllo locale della neo- plasia polmonare, rendendo così possibile un successivo approccio radioterapico a tale livello in assenza di tossicità cardiaca. Gli eventi avversi manifestati dalla pazien- te sono stati di ordine dermatologico e neu- rologico: discromia di grado moderato, eri- trodisestesia palmoplantare di grado severo e neurotossicità periferica di grado moderato. La riduzione di dose del 20% è stata imposta dall’impatto negativo di tali effetti collaterali sulla qualità di vita della paziente. La chemioterapia cui è stata sottoposta la paziente, come nei pazienti con malat- tia loco-regionale, è stata parte integrante di un programma terapeutico multimodale comprendente radioterapia e chirurgia con l’obiettivo di migliorare la qualità di vita e di prolungare la sopravvivenza. La chemio- terapia concomitante con la radioterapia encefalica e toracica potrebbe essere presa in considerazione nei pazienti con NSCLC con sole metastasi cerebrali, buone condi- zioni cliniche generali e senza versamento pleurico maligno, migliorando il controllo della malattia a livello cerebrale e toracico. La ricerca clinica attuale è quindi orientata a identificare programmi di cura “persona- lizzati” utilizzando valutazioni prospettiche dei problemi clinico-biologici dei vari sot- togruppi di pazienti al fine d’identificare nuove procedure terapeutiche personalizzate dotate di maggior efficacia e minori effetti collaterali. DISCLOSURE Lo studio è da considerarsi indipendente e non sponsorizzato. Gli Autori non dichia- rano alcun conflitto di interessi. BIBLIOGRAFIA Jemal A, Chu KC, Tarone RE. Recent trends in lung cancer mortality in the United States. 1. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 277-83 Peto R, Lopez AD, Boreham J, Thun M, Heath C Jr. Mortality from smoking in developed 2. 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