Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 3 Manuela Pedron 1 Lo screening neonatale e il ruolo del pediatra di base IntroduzIone Le malattie metaboliche sono patologie ereditarie a trasmissione genetica causate dall’assenza o dalla carenza di uno dei siste- mi intracellulari deputati a una o più delle vie metaboliche essenziali. Tale alterazione genera l’assenza o la ri- duzione di un enzima specifico, con con- seguente blocco della via metabolica im- plicata e accumulo dei metaboliti a monte del blocco. La classificazione accettata universalmen- te è quella di Saudubray, che suddivide que- ste malattie in tre aree (Tabella I) [1]. Le manifestazioni cliniche sono molto varie e dipendono dalla via metabolica che viene interrotta: possono essere acute e pe- ricolose per la vita del bambino oppure di carattere cronico e con una degenerazione lenta e potenzialmente possono causare danni a carico di qualunque sistema o orga- no (ad esempio possono generare ritardi di tipo mentale, problemi motori o disturbi di svariati apparati, quali il sistema gastrointe- stinale e il cardiocircolatorio). Anche l’età di esordio è estremamente variabile e dipende dal momento in cui l’accumulo di metaboliti tossici o la carenza del substrato enzimati- co diventano significativi. L’esordio inoltre può essere esacerbato da fattori ambientali, quali le abitudini dietetiche o altre patologie intercorrenti. Benché la prevalenza di ogni singola pa- tologia non sia molto elevata, il loro peso complessivo non è da sottovalutare: ne- gli Stati Uniti l’incidenza totale di questo gruppo di malattie è stimata tra 1/1.400 e 1/5.000 nati vivi, mentre in Italia è intorno a 1/2.500 nati vivi. L’errore più comune nella gestione delle malattie metaboliche ereditarie risiede nel ritardo diagnostico [2]. Il riconoscimento precoce delle malattie metaboliche eredita- rie, ottenuto tramite lo screening neonatale, è infatti la condizione essenziale affinché possano essere curate in maniera adeguata: dove già applicato, si è registrata, infatti, la riduzione della morbilità, delle ospedalizza- zioni e della mortalità precoce (la cosiddetta “morte in culla”). Al contrario di quanto spesso si crede, la diagnosi delle malattie metaboliche non ri- chiede l’utilizzo di tecniche particolarmente sofisticate: il sospetto diagnostico è possibile anche per il pediatra che opera sul territorio e le indagini di primo livello possono essere eseguite nei laboratori di base. Gli screening neonatali sono stati intro- dotti circa 50 anni fa negli Stati Uniti, in se- guito alla messa a punto del test di Guthrie per la fenilchetonuria, e sono stati poi intro- dotti in svariati Paesi europei, in Australia e in India. Successivamente, con metodiche analoghe, sono state sottoposte a screening in alcuni Paesi altre 2-3 malattie ereditarie (galattosemia, malattia delle urine a sciroppo d’acero e difetto di biotinidasi) e le analisi per l’ipotiroidismo congenito e per la fibro- si cistica. Alla fine degli anni ’90 sono state messe a punto nuove modalità diagnostiche, tra cui la spettrometria di massa Tandem, che hanno permesso di individuare con maggiore facilità questo tipo di patologie. In partico- lare la spettrometria di massa Tandem con- sente, tramite l’esame di una singola goccia di editoriale 1 Vice presidente AISMME - Associazione Italiana Sostegno Malattie Metaboliche Ereditarie Onlus Corresponding author Manuela Pedron info@aismme.org Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 4 Editoriale AISMME (Associazione Italiana Sostegno Malattie Metaboliche Ereditarie) L’AISMME è stata costituita nel novembre 2005 da un gruppo di genitori con figli af- fetti da malattie metaboliche ereditarie. Ha sede a Padova. Lavora a supporto di malati e famiglie su tutto il territorio nazionale attraverso: un y sito internet (www.aismme.org) che riporta le attività dell ’AISMME, news dal mon- do relative alle malattie metaboliche ereditarie, informazioni su centri di cura e diagnosi, consigli sui problemi relativi all ’aspetto socio-sanitario nella gestione dei malati un y Centro di aiuto/ascolto per informazioni e consigli pratici: numero verde 800.910.206, Tel. 049/99.00.700 tutti i giorni dalle 10.00 alle 17.00. Rispondono genitori, in colla- borazione anche con medici dei centri screening, dei centri di cura e di diagnosi il y notiziario Aismme News: l’organo di informazione dell’associazione che tratta gli argomenti della prevenzione neonatale e delle malattie metaboliche ereditarie, di- stribuito a medici e operatori sanitari, inviato in tutta Italia e scaricabile anche dal sito internet sangue, di analizzare contemporaneamente e quantificare vari metaboliti (acilcarnitine, aminoa cidi), consentendo di identificare alla nascita circa 40 malattie metaboliche: aci- durie orga niche, difetti della β-ossidazione degli acidi grassi, aminoacidopatie e difetti del ciclo dell’urea. In Italia la Regione che per prima ha ap- plicato a tutti i neonati lo screening allar- gato è stata, nel 2004, la Toscana. A partire da questa prima esperienza anche le altre Regioni si stanno organizzando affinché lo screening metabolico allargato possa essere attivato a tutti i neonati del loro territorio: la Sicilia ha già attivato la fase sperimentale del test, in Emilia Romagna se ne discute a livello istituzionale. Invece su progetto spe- rimentale sin dal 2004 è stato applicato da qualche anno a tutti i neonati della Liguria e una parte del Lazio. Entro il 2009, grazie anche alle campagne di sensibilizzazione dell’Associazione Italiana Sostegno Ma- Aminoacidopatie-difetti del ciclo dell’urea Acidurie organiche difetti della beta-ossidazione degli acidi grassi Fenilchetonuria y Iperfenilalaninemia y Iperglicinemia non chetotica y Argininemia y Tirosinemia tipo I-II-III y Malattia delle urine a sciroppo y d’acero (MSUD) Ipermetioninemia y Iperammoniemia, y iperornitinemia, omocitrullinemia (Sindrome HHH) Atrofia girata della coroide e y della retina Omocistinuria y Deficit di argininsuccinico y sintetasi Deficit di argininsuccinico liasi y Deficit di arginasi y Citrullinemia tipo II (deficit di y citrina) Propionico aciduria y Metilmalonico aciduria y (difetti mut, Cbl A, B, C, D) Malonico aciduria y Isovalerico acidemia y Glutarico aciduria tipo I y Deficit di olocarbossilasi y sintetasi Deficit di biotinidasi y Deficit di idrossi metil-glutaril- y CoA-liasi 3-metilglutaconico aciduria y Deficit di 3-metilcrotonil CoA- y carbossilasi Deficit di y β-chetotiolasi Deficit 2-metilbutirril-CoA- y deidrogenasi Deficit 2-metil-3-idrossibutirril- y CoA-deidrogenasi Deficit di acil-CoA-deidrogenasi y a catena corta (SCAD) Deficit di acil-CoA-deidrogenasi y a catena media (MCAD) Deficit di acil-CoA-deidrogenasi y a catena molto lunga (VLCAD) Deficit di idrossi-acil-CoA- y deidrogenasi a catena lunga (LCHAD) Deficit Proteina Trifunzionale y (TFP) Deficit multiplo di acil-CoA y deidrogenasi (MAD) Deficit del trasportatore di y carnitina Deficit di carnitin palmitoil y transferasi tipo I Deficit di carnitin palmitoil y transferasi tipo II Deficit di carnitina-acilcarnitina y translocasi tabella I Le 40 malattie metaboliche ereditarie identificabili mediante screening neonatale Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 5 M. Pedron lattie Metaboliche Ereditarie (AISMME), lo screening metabolico allargato troverà applicazione in tutto il Veneto, nel Friuli Venezia Giulia e nelle Provincie di Trento e Bolzano [3]. IL ruoLo deL pedIAtrA Nel maggio 2008 la SISSME (Società Italiana Studio Malattie Metaboliche Ere- ditarie) e la SISN (Società Italiana Scree- nings Neonatali) hanno elaborato “Linee guida per lo screening neonatale esteso e la conferma diagnostica” [4] con lo scopo di definire l’elenco delle patologie diagnosti- cabili con l’introduzione di uno screening esteso e di individuare ruoli e competenze dei professionisti impegnati a diverso livello nella cura di tali malattie. In Figura 1 è riportato il percorso che intercorre tra il sospetto diagnostico e la presa in carico del paziente con accertata presenza di malattia rara. All’interno di tale flusso è possibile individuare diversi livelli di assistenza: livello di base: pediatra che opera sul ter- y ritorio e responsabile del reparto di ma- ternità a cui è afferito in prima istanza il paziente; livello intermedio: specialista in malattie y metaboliche pediatriche a cui fare riferi- mento in fase diagnostica e per l’imposta- zione della terapia; livello di struttura clinica integrata: re- y parto degenza ordinaria e reparto terapia intensiva o sub-intensiva; consulto specialistico: genetista medico, y patologo clinico, specialista in endocri- nologia e metabolismo, ecc. All’interno di questo processo il ruolo del pediatra è fondamentale. In primo luogo, data l’importanza della diagnosi precoce per questo tipo di patologie, è importante che il pediatra mantenga sempre un forte sospetto diagnostico. In questa prima fase il compi- to del pediatra è quello di avviare gli esami di primo livello, indirizzando i genitori del bambino al laboratorio di riferimento. Ma l’applicazione del test è solo un primo passo, anche se importante: nell’eventualità in cui lo screening abbia dato esito positi- vo, è poi necessario che il pediatra si impe- gni nella presa in carico del piccolo malato. La diagnosi precoce mediante screening neonata le consente infatti di adottare una terapia, talvolta già in fase presintomatica. Test di I istanza Sospetto positivo Retest duplicato Positivo Valutazione rischio Richiamo basso rischio Positivo Contattare maternità Contatto diretto paziente Richiamo alto rischio Negativo Negativo Caso chiuso Caso chiuso Contatto diretto paziente Contattare maternità Contattare centro clinico di riferimento Test conferma Al follow-up Registro malattie rare Il trattamento consiste spesso in una terapia dietetica, che ad esempio può prevedere la riduzione dell’assunzione di cibi proteici con supplementazione tramite miscele di amino- acidi (es. dieta povera di fenilalanina nella fenilchetonuria, povera in leucina-isoleucina- valina nella malattia delle urine a sciroppo d’acero, a contenuto proteico limitato nelle organico acidurie) o pasti regolari evitando digiuni prolungati, talora con ridotto apporto di grassi in alcuni difetti della beta-ossidazio- ne mitocondriale. In altri casi può essere utile la terapia vitaminica (ad esempio vitamina B12 nella metilmaloni coaciduria, biotina nei difetti multipli di carbossilasi) e/o la terapia farmacologica (ad esempio carnitina in orga- nicoacidurie e difetto sistemico di carnitina o L-dopa in iperfenilalaninemia da difetti BH4). Benché la terapia sia spesso decisa in accordo con lo specialista di malattie meta- boliche, è il pediatra che è tenuto seguire il paziente nella fase di follow-up, verificando Figura 1 Flusso dal sospetto diagnostico alla presa in carico del paziente [4] Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 6 Editoriale l’aderenza alla terapia e la sua efficacia. Il pediatra potrà inoltre trovare aiuto e indi- rizzare le famiglie dei bambini con queste patologie alle Associazioni di pazienti, che potranno supportarli nella quotidianità della convivenza con la malattia. Infine il pediatra può essere di aiuto alle Società scientifiche impegnate nella cura delle malattie metaboliche ereditarie e all’Istituto Superiore di Sanità nella raccolta dei dati epidemiologici e clinici, per incen- tivare e supportare la ricerca. In conclusione, secondo quanto definito dalle linee guida SISSME-SISN il pedia- tria è tenuto a: acquisire conoscenze di base sullo scree- y ning esteso; acquisire conoscenze di base sulle patolo- y gie oggetto di screening; connettersi ai referenti locali dello scree- y ning; connettersi agli specialisti di riferimento; y identificare i possibili soggetti non sotto- y posti allo screening; acquisire la diagnosi e sovrintendere al y follow-up a lungo termine; informare direttamente e con materiali y appositi (eventualmente anche multilin- gue, per gli stranieri) le famiglie. BIBLIogrAFIA Saudubray JM, Ogier H, Charpentier C. Clinical approach to inherited metabolic diseases. In: 1. Fernandes J, Saudubray JM, Van den Berghe G (a cura di). Inborn metabolic diseases: diagnosis and treatment. Berlin: Springer-Verlag, 1995 Gupta A. To err is genetics: diagnosis and management of Inborn Errors of Metabolism (IEM). 2. Anthropologist Special Volume 2007; 3: 415-23 http://www.aismme.org3. SISMME-SISN. Linee guida per screening neonatale esteso e conferma diagnostica. Maggio 4. 2008