Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 7 Giulia M. Franchi 1, Chiara Cappelletti 1, Valentina V. Villa 1, Emanuele Bosi 1, Marco F. Manzoni 1 Caso ClInICo Un uomo di 42 anni, sposato con due figli, giunge alla nostra osservazione presso l’Uni- tà Funzionale di Endocrinologia nel dicem- bre 2003, in seguito al riscontro, nel corso di esami ematochimici eseguiti per control- lo di routine, di un quadro compatibile con iperparatiroidismo primitivo. Il paziente esegue un’ecografia tiroide-paratiroidi, che non identifica tumefazioni nelle sedi para- tiroidee. Esegue quindi una TC total-body con mezzo di contrasto e una scintigrafia corporea con pentetreotide (octreoscan), che evidenziano la presenza di lesioni esprimenti i recettori per la somatostatina in corrispon- denza della mucosa gastrica e del pancreas. Il paziente viene sottoposto ad asportazione endoscopica delle lesioni gastriche, che ri- sultano compatibili con carcinoidi all’esame istologico. Nel marzo 2004 il malato viene Ruolo della terapia con octreotide laR ad alte dosi nei tumori endocrini del tratto gastro-entero-pancreatico abstract Neuroendocrine Tumours (NETs) are a heterogeneous group of rare neoplasms that account for 0,5% of all malignancies. The increased incidence observed in the last few decades may be accounted for by increased awareness, improved diagnostic tools and a revision in the definition. The main primary sites are the gastro-entero-pancreatic (GEP) tract (62-67%), and the lung (22-27%). In patients with GEP-NETs, the strongest predictor of 5-years survival is the staging. An adequate clinical management of GEP-NETs should be multidisciplinary and should aim at assuring a good quality of life. Somatostatin (sst) analogues are widely used in these tumours, which often express sst receptors, since they are demonstrated to reduce clinical symptoms and tumour growth. Herein we explore the usefulness of doubling octreotide LAR dose in selected patients after escaping from symptoms control and/or tumour stabilization in course of treatment with standard dose. Keywords: gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumours, somatostatin analogues, high dose octreotide LAR, medical treatment, clinical management Role of high dose octreotide LAR for the treatment of GEP-NETs CMI 2009; 3(1): 7-14 1 Dipartimento di Medicina Interna e Specialistica. Unità Funzionale Tumori Endocrini. Istituto Scientifico Universitario San Raffaele Corresponding author Dott. Marco F. Manzoni Responsabile Unità Funzionale Tumori Endocrini Istituto Scientifico Universitario San Raffaele, Milano manzoni.marco@hsr.it Perché descriviamo questo caso? I NETs sono tumori relativamente rari che necessitano di un approccio multidi- sciplinare. Tali caratteristiche rendono difficile la raccolta di ampie casistiche. Da un punto di vista terapeutico, il giusto iter viene stabilito solo dopo un’attenta sta- diazione della malattia e una valutazio- ne prognostica in base al tipo di biologia tumorale. In caso di NETs esprimenti recettori per la somatostatina, l ’impie- go degli analoghi è ormai ampiamente documentato in letteratura. Viceversa, pochi sono gli studi che indagano l ’effetto degli analoghi della somatostatina ad alte dosi nei NETs che sfuggono, da un pun- to di vista sintomatologico e di crescita tumorale, alle dosi standard. È dunque importante capire il razionale di questo Caso clinico Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 8 Ruolo della terapia con octreotide LAR ad alte dosi nei tumori endocrini del tratto gastro-entero-pancreatico nuovo approccio ai NETs e conoscere i dati che supportano tale atteggiamento terapeutico sottoposto a ecoendoscopia del pancreas e delle vie biliari, che mostra, a livello della testa pancreatica, una lesione iperecogena, solida, a ecostruttura omogenea di 12 mm e, nel corpo, due lesioni cistiche plurisetta- te, con pareti inspessite, delle dimensioni di circa 14 mm l’una. Il paziente, che si presenta obiettivamente e soggettivamente in ottime condizioni ge- nerali, inizia ad assumere terapia con analo- ghi della somatostatina a lento rilascio (30 mg im ogni 28 giorni) mostrando un’ottima compliance alla terapia. Discusso il caso collegialmente, insieme ai colleghi gastroenterologi, radiologi, me- dici nucleari, chirurghi e genetisti, viene posto il sospetto di sindrome di MEN1 (Multiple Endocrine Neoplasia Type 1): si tratta di una rara sindrome ereditaria a trasmissione autosomica dominante, con una prevalenza stimata tra 1 e 10 casi per 100.000 abitanti. Il gene MEN1, mappato sul cromosoma 11q13, codifica per una pro- teina chiamata menina, con il ruolo di gene oncosoppressore; mutazioni di questo gene inducono disregolazione del ciclo cellulare e della proliferazione cellulare. La sindro- me è dunque caratterizzata dallo sviluppo di neoplasie endocrine, che interessano principalmente le paratiroidi (90-97%), le isole pancreatiche, il duodeno (30-80%) e l’ipofisi anteriore (15-50%). I tumori en- docrini gastro-entero-pancreatici sono in genere benigni, di piccole dimensioni, non funzionanti e clinicamente silenti, ma con la tendenza spesso a recidivare dopo aspor- tazione chirurgica. Nel 2005 il paziente viene ricoverato per essere sottoposto ad accertamenti in merito al sospetto di sindrome MEN1. Gli esami ematochimici evidenziano un incremento del valore di cromogranina A (> 500 ng/ ml; vn = 20-150 ng/ml), di enolasi neuro- no-specifica (20,1 µg/l; vn = 0-12,5 µg/l) e confermano la presenza di iperparatiroi- dismo primitivo; l’ecografia del collo non riconosce tumefazioni nelle usuali sedi pa- ratiroidee. Viene inoltre eseguita un’ecoen- doscopia operativa di controllo che eviden- zia, a livello pancreatico, la presenza di due lesioni tondeggianti, lievemente ipoecogene di 13 e 10 mm e la comparsa di numerose altre microlesioni iperecogene (< 3 mm). L’agoaspirato della lesione di 13 mm risulta compatibile con neoplasia neuroendocrina all’esame citologico (indice di proliferazione Ki-67 < 1%). Previa sospensione della tera- pia con analoghi della somatostatina, viene ripetuta una scintigrafia con pentetreotide, che mostra la presenza di localizzazioni di malattia a livello addominale (testa pancre- atica) e polmonare (sede medio-basale del polmone destro). Il paziente viene quindi sottoposto a una TC total-body con mezzo di contrasto, che conferma la presenza di due formazioni nodulari, rispettivamente al lobo polmonare inferiore di destra e al lobo polmonare inferiore di sinistra, e di lesioni ipervascolari puntiformi a livello di corpo, coda e processo uncinato del pancre- as, compatibili con lesioni neuroendocrine. Viene intrapresa nuovamente la terapia con analogo della somatostatina a lento rilascio (30 mg im ogni 28 giorni). Infine, viene eseguita l’analisi genetica della MEN1, che risulta positiva per mutazione del gene; viene pertanto indicata l’esecuzione di una consu- lenza genetica per i figli del paziente per la ricerca della medesima mutazione (1 figlio ne risulta essere portatore). Nel dicembre 2005 il paziente viene sotto- posto a rivalutazione diagnostico-terapeuti- ca, attraverso l’esecuzione di un’ecoendosco- pia pancreatica e di una TC total-body con mezzo di contrasto, che mostrano un quadro di stazionarietà di malattia. Nel novembre 2006, la successiva riva- lutazione diagnostico-terapeutica mostra stazionarietà del quadro ematochimico, ma progressione radiologica della malattia pan- creatica. Viene inoltre eseguita la scintigra- fia delle paratiroidi (MIBI), che identifica la presenza di un adenoma paratiroideo ec- topico in sede mediastinica; per il persistere del quadro ematochimico di iperparatiroidi- smo primitivo, il paziente viene sottoposto a MOC (mineralometria ossea computerizza- ta) radiale, femorale e vertebrale, che risul- tano nei limiti di norma per età e sesso. Si decide pertanto di non intraprendere nessuna terapia. In considerazione della progressione della malattia pancreatica, si decide di au- mentare il dosaggio dell’analogo della soma- tostatina a lento rilascio da 30 mg im ogni 28 giorni a 30 mg im ogni 14 giorni. Ai successivi controlli di follow-up e all’ultimo del giugno 2008, gli esami ema- tochimici confermano il quadro di iperpa- ratiroidismo primitivo e mostrano valori di cromogranina A in lieve riduzione e valori Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 9 G. M. Franchi, C. Cappelletti, V. V. Villa, E. Bosi, M. F. Manzoni di enolasi neurono-specifica nei limiti di norma; gli esami strumentali evidenziano una stazionarietà di malattia sia a livello polmonare che pancreatico. Viene pertanto proseguita la terapia con alte dosi di soma- tostatina a lento rilascio, ben tollerata dal paziente. Domande da porsi È stata effettuata un’approfondita va- y lutazione anamnestica e clinica del pa- ziente? Sono state seguite le linee guida interna- y zionali per la diagnosi e la stadiazione della patologia tumorale? È stata stabilita una valutazione pro- y gnostica sulla base anche della biologia di malattia prima di formulare ipotesi terapeutiche? La diagnosi e la valutazione prognostica y effettuate coincidono con il performance status del paziente? Abbiamo stabilito l ’iter terapeutico tenen- y do in considerazione in primis il rispetto della qualità di vita del paziente? Qual è la compliance del paziente al nostro y processo di cura? Il caso è stato valutato in modo multidi- y sciplinare? La terapia scelta sta ottenendo i risultati y aspettati? In caso di scarsa risposta terapeutica sono y state valutate terapie alternative o di as- sociazione? DIsCussIone I neTs I tumori neuroendocrini (NETs) sono neoplasie a bassa incidenza (mediamente 0,5-1 caso/100.000/anno), caratterizzate da un fenotipo comune che consiste nell’espres- sione di marcatori generali (enolasi neurono- specifica, cromogranina A, sinaptofisina) e di prodotti di secrezione ormonale e da un’aggressività clinica e biologica relativa- mente modesta. I NETs si dividono in funzionanti e non funzionanti in relazione alla capacità di pro- durre e secernere sostanze ormonali. Nel 60% dei casi sono non funzionanti, espressione di una mancata secrezione or- monale o di un’inadeguata o patologica se- crezione di precursori peptidici clinicamente incapaci di evocare una sintomatologia. In questi casi, il tumore (o più frequentemen- te le sue metastasi) viene diagnosticato per sintomi da “effetto massa” o come inciden- taloma nel corso di accertamenti radiologici eseguiti per altri motivi. Viceversa, i NETs sono funzionanti nel 40% dei casi, con ri- svolti clinici del tutto eterogenei e sindromi complesse che variano a seconda del pro- dotto di secrezione ormonale. Per i NETs digestivi funzionanti, le manifestazioni cli- niche di più frequente osservazione sono le seguenti: gastrite, gastro-duodenite, patologia ul- y cerosa peptica recidivante e resistente alla terapia farmacologica convenzionale nel caso di tumori secernenti gastrina (ga- strinoma sporadico, sindrome di Zollinger Ellison, gastrinoma nell’ambito di sindro- mi ereditarie quali la MEN1); diarrea cronica ref rattaria nel caso di y carcinoide intestinale o bronchiale, car- cinoma midollare della tiroide, VIPoma, gastrinoma, glucagonoma, somatostati- noma e altri tumori secernenti peptidi diarrogeni; flushing y nel caso di carcinoide intestina- le, carcinoide gastrico, alcuni carcinomi neuroendocrini indifferenziati e alcuni VIPomi; ipoglicemia e sintomi correlati nel caso di y tumori secernenti insulina; iperglicemia e franco diabete mellito nel y caso di tumori secernenti glucagone; ipokaliemia severa e sindrome di Cushing y nel caso di tumori secernenti cortisolo o ACTH. La chirurgia è la principale terapia per i tumori endocrini poco aggressivi; viceversa, nel caso in cui il paziente presenti estensio- ne di malattia alla diagnosi e/o i marcatori di biologia tumorale indichino una malattia aggressiva, è necessario affiancare alla tera- pia chirurgica, il più delle volte incapace di raggiungere la radicalità, una terapia medica biologica e/o chemioterapica antineoplastica e sintomatologica ed eventuali approcci di medicina nucleare e radiologia interventi- stica secondo le corrette indicazioni (tera- pia radio-metabolica e radio-recettoriale, chemioembolizzazione, termoablazione mediante radiofrequenza). I principali farmaci biologici utilizzati nella terapia standard dei tumori endocrini sono l’interferone-α e gli analoghi della so- matostatina [1]. Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 10 Ruolo della terapia con octreotide LAR ad alte dosi nei tumori endocrini del tratto gastro-entero-pancreatico la storia della somatostatina La somatostatina è un ormone ipotalami- co in grado di inibire la secrezione di altri or- moni dalle cellule endocrine. Inoltre è ormai noto che diversi altri meccanismi biologici sono mediati dalla somatostatina. Nei primi anni ’90 sono stati caratterizzati 5 sottotipi di recettori per la somatostatina (sst1-5), in grado di mediare differenti path- way cellulari; in particolare, il legame della somatostatina ai recettori sst2 e sst5 inibi- sce la secrezione ormonale, il legame a sst1, sst2 e sst5 induce in vitro l’inibizione della crescita cellulare, mentre l’attivazione dei recettori sst2 e sst3 può indurre, ad alte dosi, apoptosi [2]. I meccanismi d’azione della somatostatina Il meccanismo d’azione della somatostati- na e dei suoi analoghi è complesso, essendo il risultato sia di effetti “diretti” che “indiretti” quali [2,3]: il controllo della secrezione del GH y (Growth Hormone), che inibisce per via riflessa l’azione di numerosi fattori di crescita, quali l’Insulin Growth Factor 1 (IGF1), l’Epidermal Growth Factor (EGF), il Platelet-Derived Growth Factor (PDGF), il Transforming Growth Factor (TGF), il Fibroblast Growth Factor (FGF) e l’Endo- thelial Cell Growth Factor (ECGF); l’inibizione dell’ECGF, che provoca un y effetto inibitorio sulla neoangiogenesi neoplastica; il legame dell’ormone con i suoi recettori y ad alta affinità, che determina un’inibi- zione della produzione di AMP ciclico intracellulare e una protratta caduta dei flussi transmembrana di ioni calcio, inter- ferendo inoltre con il processo di fosfori- lazione dei residui tirosinici dei recettori di membrana. Vi è inoltre un effetto ini- bitorio sulla separazione centrosomica del fuso mitotico, che inibisce la stabilità dei microfilamenti. L’insieme di questi mec- canismi sembra avere un effetto antimi- totico diretto; il legame dell’analogo coi sottotipi recet- y toriali 2 e 5, che inibisce direttamente il pathway di proliferazione e crescita cellu- lare mediato da mTOR; il legame dell’analogo col sottotipo re- y cettoriale 3, che, ad alte dosi, sembra responsabile di un effetto “diretto” pro- apoptotico; infine, la somatostatina sembra essere in y grado di esercitare un effetto di stimolo sui linfociti Natural Killer (dotati di recet- tori specifici per l’ormone), modulandone l’attività immunitaria. I principali meccanismi d’azione ed effetti molecolari mediati dalla somatostatina sono riassunti nella Tabella I. l’utilizzo clinico degli analoghi della somatostatina L’utilizzo in clinica della somatostatina è stato reso possibile dallo sviluppo degli analoghi sintetici (octreotide, lanreotide e vapreotide), caratterizzati da un’emivita più lunga (di 2 ore circa) e dall’assenza di effet- to rebound di ipersecrezione ormonale tipico della somatostatina nativa. Un importante ulteriore progresso è stato poi lo sviluppo di formulazioni sintetiche a lento rilascio, che attività della somatostatina Recettori implicati Possibili pathway di trasduzione del segnale implicati Anti-secretoria 2, 3, 5 Adenilatociclasi Canali del K+ Canali del Ca2+ Anti-angiogenetica 2, 3 MAPK eNOS ECGF Inibizione della proliferazione cellulare Inibizione di y pathway patologici over-espressi 2, 5 PI3K-Akt-mTOR Inibizione della secrezione autocrina di ormoni e y fattori di crescita tumorali 2 Fosfotirosina fosfatasi MAPK Adenilatociclasi Inibizione della progressione del ciclo cellulare y indotta dai fattori di crescita 1, 2, 4, 5 ERK2 Induzione dell’apoptosi 2, 3 - Tabella I Principali meccanismi d ’azione ed effetti molecolari mediati dalla somatostatina ECGF = Endothelial Cell Growth Factor eNOS = endotelial NO Synthase ERK2 = Extracellular signal- Regulated Kinase 2 MAPK = Mitogen Activated Protein Kinase PI3K = Phosphatidylinositol- 3-Kinase Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 11 G. M. Franchi, C. Cappelletti, V. V. Villa, E. Bosi, M. F. Manzoni non necessitano di multiple iniezioni giorna- liere: gli analoghi a lento rilascio attualmente presenti in commercio sono octreotide LAR e lanreotide autogel, somministrati ogni 4 settimane, in grado di garantire un controllo sintomatologico sovrapponibile, se non su- periore, a quello ottenuto con gli analoghi a breve durata d’azione. Il presupposto per utilizzo degli analoghi è la dimostrazione della presenza dei recettori per la somatostatina sulle cellule tumorali attraverso metodiche quali la scintigrafia corporea con pentetreotide (octreoscan) o la ricerca dei recettori direttamente sul pezzo operatorio. Tali determinazioni rap- presentano i principali predittori di efficacia terapeutica. Gli analoghi della somatostatina hanno assunto nel corso degli ultimi anni un ruolo sempre più importante nella terapia dei pa- zienti con tumori endocrini e hanno il loro principale razionale di impiego nelle forme endocrine funzionanti dove, approssimati- vamente, il controllo della sintomatologia è possibile nel 70% dei casi [2,4,5]. Tuttavia, l’inibizione della secrezione ormonale da parte delle cellule del tumo- re non rappresenta l’unico risultato atteso dalla terapia con analoghi. Numerosi studi hanno infatti ormai dimostrato un’attività antiproliferativa di queste molecole, con percentuali di stabilizzazione di malattia del 40-68% dei casi e risposte obiettive parziali dallo 0 al 31%, dove le percentuali più elevate sono state raggiunte con dosaggi particolarmente elevati (6.000 µg/die), av- valorando l’ipotesi di una possibile risposta dose-dipendente [6]. Razionale del trattamento con alte dosi di somatostatina Negli ultimi anni sono stati eseguiti alcuni studi, effettuati su casistiche ridotte di pa- zienti, in cui veniva valutata l’utilità della te- rapia con analoghi della somatostatina a dose più elevata di quella comunemente utilizzata, con lo scopo di verificare l’ipotesi che l’in- cremento del dosaggio potenziasse l’effetto antiproliferativo del farmaco [7-9]. Da questi studi preliminari è emerso che il trattamento con analoghi della somatosta- tina ad alte dosi determina: una stabilizzazione della malattia a un y anno nel 70% dei pazienti, una riduzio- ne delle dimensioni della massa tumo- rale nel 5% dei pazienti e una risposta biochimica, intesa come riduzione dei Figura 1 Titolazione della dose di octreotide nei GEP- NETs Diagnosi di GEP-NET Esecuzione di octreoscan Negativo Positivo Prescrizione Octreotide 0,2 mg im 3 volte die Valutazione degli effetti collaterali Octreotide 30 mg im ogni 28 giorni Aggressività biologica. Categoria isto-prognostica WHO e criteri associati: dimensione, indice proliferativo (Ki-67 o MIB-1), numero di mitosi per campo Inadeguato controllo della sintomatologia clinica. Aumento o persistenza dei segni e sintomi legati all’ipersecrezione ormonale Progressione di malattia Octreotide 30 mg im ogni 14 giorni Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 12 Ruolo della terapia con octreotide LAR ad alte dosi nei tumori endocrini del tratto gastro-entero-pancreatico livelli plasmatici di cromogranina A, nel 68% dei casi; un controllo della sintomatologia correlata y all’ipersecrezione ormonale e della prolife- razione tumorale nei pazienti non respon- sivi al trattamento convenzionale; una riduzione dei valori dell’indice di y proliferazione Ki-67 nelle malattie in progressione; un incremento del numero di cellule tu- y morali apoptotiche, correlato con la ri- sposta biochimica e con la riduzione della massa tumorale e verosimilmente mediato dall’attivazione dei sottotipi recettoriali 2 e 3, che si verifica solo a dosaggi di far- maco elevati. L’utilizzo del trattamento con analoghi della somatostatina ad alte dosi sembra quin- di rappresentare uno strumento utile, inno- vativo e relativamente ben tollerato, che con- sente di associare l’effetto di riduzione della sintomatologia da ipersecrezione all’effetto antineoplastico in pazienti non responsivi alle terapie con dosaggi convenzionali. Discussione del caso clinico Analogamente a quanto descritto nel caso clinico, abbiamo trattato 9 pazienti con tito- lazione della dose di octreotide. Abbiamo selezionato pazienti affetti da tumori endocrini del tratto gastro-entero- pancreatico, confermati istologicamente, ben differenziati, a sede variabile, già sotto- posti nella maggior parte dei casi a plurimi trattamenti sia di tipo medico che nucleare e interventistico e già in terapia con analo- ghi della somatostatina ai dosaggi comune- mente utilizzati nella pratica clinica, con un inadeguato controllo della sintomatologia da ipersecrezione ormonale o con evidenza di progressione di malattia. La titolazione della dose è stata ottenuta riducendo l’intervallo di tempo tra le som- ministrazioni (30 mg ogni 14 giorni), per consentire il raggiungimento di una con- centrazione plasmatica stabile del farmaco ed evitare picchi plasmatici del farmaco nei giorni successivi all’iniezione. Il trattamento è stato ben tollerato in tutti i pazienti trattati, risultando privo di effetti collaterali significativi; il principale effetto collaterale riferito occasionalmente dai pa- zienti è stata una sintomatologia gastroin- testinale di lieve entità (diarrea) nei giorni successivi alla somministrazione del farma- co; non abbiamo riscontrato una differente incidenza di colelitiasi rispetto ai casi trattati con dosaggi standard. Da un punto di vista della risposta tera- peutica, i pazienti hanno riferito, complessi- vamente, un miglioramento della sintomato- logia legata alla sindrome da ipersecrezione nel caso di tumori endocrini funzionanti e un miglioramento soggettivo della qualità della vita. Per quanto riguarda invece la crescita tu- morale, nei 9 pazienti posti in terapia con octreotide ad alte dosi al momento della progressione di malattia, abbiamo osserva- to 3 stabilizzazioni di malattia a 18 mesi, 4 stabilizzazioni di malattia a 6 mesi, nessuna regressione di malattia, 2 progressioni di malattia (con 1 exitus). Punti chiave In considerazione della rarità e dell ’eterogeneità di comportamento clinico di queste pa- y tologie, è consigliabile rinviare la gestione dei pazienti affetti da NETs ai Centri di Ri- ferimento È fondamentale ricordare la multidisciplinarietà di approccio ai pazienti affetti da y NETs Per il management clinico dei pazienti affetti da NETs è indispensabile una corretta y stadiazione del tumore con caratterizzazione della biologia di malattia e successiva in- dicazione prognostica [10] In base a tali informazioni, è possibile stabilire l ’approccio terapeutico, il più delle volte y di tipo multidisciplinare appunto, al paziente affetto da NET La terapia con analoghi della somatostatina a lunga durata d ’azione si è dimostrata essere y sicura ed efficace nel trattamento sintomatologico e antiproliferativo dei NETs Nel caso di indicazione al trattamento dei NETs con analoghi della somatostatina a lunga y durata d ’azione e mancata risposta, dati preliminari indicano l ’efficacia di tali farmaci ad alte dosi, ottenute raddoppiando la dose in un’unica somministrazione o dimezzando il tempo tra le somministrazioni Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 13 G. M. Franchi, C. Cappelletti, V. V. Villa, E. Bosi, M. F. Manzoni Formulazione della diagnosi clinica: valutazione accurata della storia anamnestica e dei segni e sintomi del paziente Formulazione della diagnosi biochimica: ricerca ematica dei marcatori aspecifici e specifici ed esecuzione dei test dinamici Formulazione della diagnosi strumentale Formulazione della diagnosi istologica preoperatoria tramite esami endoscopici ed ecoendoscopici/bioptici Formulazione della valutazione prognostica Formulazione delle decisioni terapeutiche (terapia medica, biologica o chemioterapica, terapia chirurgica, terapia interventistica, terapia radiometabolica o radiorecettoriale) Follow-up biochimico e strumentale Rivalutazione terapeutica algoRITMo DIagnosTICo-TeRaPeuTICo DeI geP-neTs ConClusIonI e ConsIglI PRaTICI Nella nostra esperienza l’utilizzo degli analoghi della somatostatina a lento rilascio ad alte dosi, ottenuto con iniezioni im di octreotide LAR 30 mg ogni 14 giorni, si è rivelato privo di effetti collaterali importanti e ben tollerato dai pazienti, che hanno mo- strato un’ottima compliance alla terapia. In considerazione della documentata os- servazione del fenomeno di escaping dall’ef- ficacia degli analoghi della somatostatina col tempo alle dosi standard, è auspicabile la titolazione della loro dose in seguito al riscontro di progressione biochimica e/o radiologica di malattia in pazienti già in terapia con l’analogo a dosi standard e per- sistenza di evidenza di positività alla scinti- grafia con pentetreotide (Figura 1). Ulteriori studi, eseguiti su casistiche di maggiori dimensioni, saranno necessari per confermare l’efficacia di tale atteggiamento terapeutico. Sarà inoltre interessante valutare la pos- sibilità di associazione degli analoghi della somatostatina ad alte dosi con nuovi farmaci che agiscono sugli stessi pathway intracellu- lari, quale everolimus, e l’utilizzo di analoghi della somatostatina a più ampio spettro di legame, quale SOM230, nei pazienti in tera- pia con analoghi della somatostatina a lento rilascio in progressione di malattia, per il possibile addizionale effetto pro-apoptotico di tale farmaco. Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 14 Ruolo della terapia con octreotide LAR ad alte dosi nei tumori endocrini del tratto gastro-entero-pancreatico BIBlIogRaFIa Kaltsas GA, Besser GM, Grossman AB. The diagnosis and medical management of advanced 1. neuroendocrine tumors. Endocr Rev 2004; 25: 458-511 Grozinsky-Glasberg S, Shimon I, Korbonits M, Grossman AB. Somatostatin analogues in the 2. control of neuroendocrine tumours: efficacy and mechanism. 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