Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 27 Michele Romano 1 IntroduzIone L’avvento degli stent medicati (drug-eluting stent, DES) ha indubbiamente rappresentato un evento miliare nella storia della cardiologia interventistica. Numerosi studi randomizzati e registri hanno dimostrato che i DES sono effica- ci nel ridurre la restenosi e la necessità di rivascolarizzazione dopo angioplastica co- ronarica percutanea rispetto agli stent non medicati in vari sottogruppi di pazienti, sia a breve che a lungo termine. Tuttavia, al- cuni studi hanno sollevato l’ipotesi di un possibile incremento del rischio di trombo- si intrastent, evento associato a una eleva- ta mortalità e morbidità soprattutto dopo l’interruzione della doppia antiaggregazione (trombosi tardiva). Caso ClInICo Il paziente, di sesso maschile e di 62 anni, è fumatore e non ha nessun precedente car- diologico. All’analisi anamnestica emerge la terapia antiaggregante dopo stent medicati può diventare un problema? abstract Many clinical trials demonstrate that demonstrate drug-eluting stents (DES) can improve procedural success in patients with acute coronary syndromes, with a remarkable reduction in the rate of restenosis. On the other hand, it has been shown that stenting can also increase the rate of thrombotic complications including stent thrombosis. We describe a case of a 62-yaers-old male with angina. Four weeks after the insertion of a drug- eluting stent, the patients was admitted to our Emergency Department with asthenia. Keywords: drug-eluting stent, coronary syndromes, antiplatelet therapy Can antiplatelet therapy after drug eluting stent become a problem? CMI 2009; 3(1): 27-32 1 Divisone di Cardiologia. Ospedale Carlo Poma, Mantova Corresponding author Dott. Michele Romano m67romano@hotmail.com Caso clinico la presenza di dislipidemia in trattamen- to con dieta ipocalorica; il paziente risulta inoltre soff rire di diabete non insulino- dipendente. Perché descriviamo questo caso? Per porre l ’attenzione sulle precauzio- ni che è necessario prendere quando si decide di inserire uno stent medicato in un paziente cardiologico. Nonostante la sua grande efficacia, presenta il rischio dell ’insorgenza di trombosi intrastent, ed è importante sapere come agire quan- do ci si ritrova costretti a sospendere la doppia terapia antiaggregante. Per porre l ’attenzione sulle precauzioni che è neces- sario prendere quando si decide di inserire uno stent medicato in un paziente car- diologico. Nonostante la sua grande effi- cacia, presenta il rischio dell ’insorgenza di trombosi intrastent, ed è importante sapere come agire quando ci si ritrova costretti a sospendere la doppia terapia antiaggregante Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 28 La terapia antiaggregante dopo stent medicati può diventare un problema? Da circa un mese sono presenti sintomi suggestivi per angina da sforzo. Nella settimana precedente al ricovero si rilevano sintomi a bassa soglia, con un epi- sodio di dolore a riposo della durata di cir- 100 mg di acido acetilsalicilico (ASA); y 75 mg di clopidogrel (dopo carico di 300 y mg per os); 25 mg di atenololo; y metformina per os. y L’ecocardiogramma risulta nei limiti (Fi- gura 2). Viene posta indicazione a esame coronarografico, che mostra stenosi critica del ramo della discendente anteriore e della coronaria destra (Figure 3 e 4). Nella stessa seduta si procede a effettuare un’angioplastica coronarica con impianto di stent DES tipo Xience® (everolimus) 3 x 15 mm su ramo IVA e 2,75 x 12 mm su co- ronaria destra, ottenendo un buon risultato angiografico (Figura 5). Il paziente viene quindi dimesso, dopo un totale di quattro giorni di degenza, con la seguente terapia: ASA 100 mg/die; y clopidogrel 75 mg/die; y atenololo 25 mg/die; y sinvastatina 20 mg/die; y terapia antidiabetica per os. y Viene consigliato al paziente di eseguire la doppia terapia antiaggregante per almeno 12 mesi dalla procedura di angioplastica. Dopo circa 30 giorni il paziente giunge di nuovo in Pronto Soccorso per marcata astenia. In questa occasione riferisce di soffrire di ret- torragia da una settimana; risulta asintomatico per angor. Gli esami ematochimici mostrano una marcata anemia con valore di Hb di circa 8 g/dl. Il paziente viene ricoverato nel repar- to di Medicina d’Urgenza ove è sottoposto a emotrasfusione e a un esame gastroduodeno- scopico che risulta negativo. La colonscopia, al contrario, mostra la presenza di una massa Figura 1 Elettrocardiogramma durante angor eseguito nel corso della visita in Pronto Soccorso I II III aVr aVl aVF V1 V2 V3 V4 V5 V6 Figura 2 Ecocardiogramma del paziente Setto interventricolare = 10 mm; Parete posteriore = 9 mm; Frazione di eiezione = 60%; Non alterazioni della cinetica ca 20 minuti, in seguito al quale il paziente viene ricoverato in Pronto Soccorso. L’ECG, eseguito in Pronto Soccorso, mostra sotto- slivellamento del tratto ST a sede anteriore (Figura 1). Gli enzimi di citonecrosi cardiaca risulta- no negativi per danno miocardico. Il paziente viene quindi trasferito nel re- parto di cardiologia con diagnosi di angina mista. L’esame obiettivo, eseguito all’atto del ricovero in reparto, è nella norma. Viene pertanto impostata una terapia con: Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 29 M. Romano nel tratto distale del colon discendente che ri- sulta essere, all’esame bioptico, un adenoma. A causa di questa seconda patologia, è necessario sospendere la doppia terapia antiaggregante. Come procedere per scongiurare il pericolo di trombosi intrastent? dIsCussIone Come comportarsi con la terapia antiaggregante? La trombosi intrastent può essere classifi- cata secondo un criterio temporale in acuta (entro 24 ore dall’impianto), subacuta (da 24 ore a un mese) e tardiva (oltre un mese dall’impianto, in corso di doppia terapia antiaggregante o dopo la sua sospensione). Nella pratica clinica si osservano casi non trascurabili di trombosi tardiva dello stent spesso associati alla prematura sospensione della doppia terapia antiaggregante [1-3]. Le cause di trombosi tardiva intrastent non sono chiare. Viene ipotizzato che una delle cause possa risiedere in un effetto nega- tivo della sospensione improvvisa del clopi- dogrel e della conseguente iperaggregazione piastrinica. Attualmente la terapia antiag- gregante piastrinica è indicata per la durata di un mese dopo impianto di stent non me- dicati, 6-12 mesi per stent medicati [4]. Lo studio CREDO ha dimostrato una si- gnificativa riduzione di eventi maggiori nei pazienti trattati con acido acetilsalicilico e clopidogrel per un periodo maggiore di 12 mesi [5]. Sulla base di un crescente numero di evidenze, la comunità scientifica sta tutto- ra considerando l’evenienza di prolungare la doppia terapia antiaggregante principalmen- te nei pazienti ad alto rischio di trombosi intrastent. L’aggiornamento delle linee guida ACC/AHA/SCAI 2005 per la PCI (percu- taneous coronary intervention) [6] e l’ulteriore aggiornamento del 2007 [7] affermano che i pazienti trattati con impianto di DES che non siano ad alto rischio di sanguinamen- to necessitano di un regime antiaggregante piastrinico doppio (classe I) prolungato (12 mesi). Inoltre, nei pazienti nei quali una trombosi dello stent può avere effetti gravis- simi se non addirittura letali (sinistra tronco comune non protetto, ultimo vaso residuo), potranno essere considerati studi sull’aggre- gazione piastrinica. In tali pazienti, la dose di clopidogrel dovrà essere aumentata anche fino a 150 mg al giorno se viene dimostrata un’inibizione dell’aggregazione piastrinica inferiore al 50% (classe IIb). Figura 3 Esame coronarografico Figura 4 Esame coronarografico dimostrano come la sospensione del clo- pidogrel dopo stent DES è associata a un alto rischio di trombosi di stent (Figure 6 e 7) [8,9]. Nel caso clinico qui descritto la sospen- sione della doppia antiaggregazione si è resa necessaria per una sopravvenuta morbidità. In letteratura ci sono abbondanti dati che Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 30 La terapia antiaggregante dopo stent medicati può diventare un problema? 0 2 4 6 8 24186 DES-C DES+C 12 In ci de nz a pe rc en tu al e cu m ul at iv a Mesi 5,0 2,0 DES+C - DES-C -3,3 (-6,3 -0,3) 0,031 % (95% CI) p Figura 5 Esiti dell ’angiografia del paziente dopo impianto di stent Xience® Figura 6 Livelli di mortalità stimati usando l ’analisi landmark a 6 mesi. Modificata da [8] DES+C = drug-eluting stent con clopidogrel; DES-C = drug-eluting stent senza clopidogrel Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 31 M. Romano Come gestire la doppia terapia antiaggregante in questo paziente in modo da evitare che lo stent medicato da amico diventi nemico delle coronarie? È ormai noto che i risultati migliori si ot- tengono con un DES e l’uso prolungato di clopigogrel, quelli peggiori con un DES e l’uso breve di clopidogrel [10]. Partendo da questo razionale abbiamo deciso per questo paziente di sospendere la terapia con ASA mantenendo invece la somministrazione di clopidogrel. Il primo beneficio ottenuto con la sospensione di ASA è stata la scomparsa del sanguinamento e quindi la tranquillità di non dover più ricorrere a emotrasfusioni. In considerazione della natura benigna della neoformazione si è procrastinato l’in- tervento ad almeno 6 mesi dalla procedura di angioplastica. Tre giorni prima dell’interven- to il paziente ha sospeso anche clopidogrel ed è stata introdotta la terapia con eparina a basso peso melocolare a dosaggio coagulante, sospesa poi il giorno prima dell’intervento. Il paziente ha ricominciato la terapia con clopidogrel la terza giornata dopo l’inter- vento, mentre ASA è stato aggiunto il sesto giorno. Non si sono verificati eventi avversi 0 2 4 6 8 24186 DES-C DES+C 12 In ci de nz a pe rc en tu al e cu m ul at iv a Mesi 7,2 3,1 DES+C - DES-C -4,1 (-7,6 -0,6) 0,021 % (95% CI) p Figura 7 Livelli di mortalità o di infarto miocardico non fatale stimati usando l ’analisi landmark a 6 mesi. Modificata da [8] DES+C = drug-eluting stent con clopidogrel; DES-C = drug-eluting stent senza clopidogrel durante il periodo di wash out con terapia antiaggregante. Attualmente il paziente rimane asintoma- tico per angina con prova da sforzo a 12 mesi negativa per ischemia inducibile. ConClusIonI Gli stent medicati hanno rivoluzionato le strategie terapeutiche nei pazienti co- ronaropatici. Se da un lato, spinti dall’en- tusiasmo derivante dai benefici ottenuti in termini di riduzione di restenosi e di ripetuta rivascolarizzazione, siamo ten- tati di allargare le applicazioni dei DES, dall’altro le segnalazioni sulla possibilità di un maggior rischio di trombosi intra- stent con questi stent potrebbe indurci alla limitazione del loro utilizzo anche laddove effettivamente utili. Tuttavia, mentre il ruo- lo protettivo della doppia antiaggregazione sembra consolidato per i primi 3-6 mesi, non esiste alcuna certezza circa l’efficacia a più lungo termine. Alcuni studi hanno chiaramente indivi- duato nell’interruzione della duplice tera- pia antiaggregante un importante fattore di rischio di trombosi tardiva. BIBlIograFIa Waters RE, Kandzari DE, Phillips HR, Crawford LE, Sketch MH Jr. Late Thrombosis following 1. treatment of in-stent restenosis with drug-eluting stents after discontinuation of antiplatelet therapy. Catheter Cardiovasc Interv 2005; 65: 520-4 Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 32 La terapia antiaggregante dopo stent medicati può diventare un problema? Ong ATL, McFadden EP, Regar E, de Jaegere PPT, van Domburg RT, Serruys PW. Late 2. angiographic stent thrombosis (LAST) events with drug-eluting stents. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 2088-92 Joner M, Finn AW, Farb A, Mont EK, Kolodgie FD, Ladich E et al. Pathology of drug-eluting 3. stents in humans. Delayed healing and late thrombotic risk. J Am Coll Card 2006; 48: 193- 202 Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Horvath I, Keltai M, Herrman JP et al; TRITON-TIMI 4. 38 Investigators. Intensive oral antiplatelet therapy for reduction of ischaemic events including stent thrombosis in patients with acute coronary syndromes treated with percutaneous coronary intervention and stenting in the TRITON-TIMI 38 trial: a subanalysis of a randomised trial. 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Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: 2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention, Writing on Behalf of the 2005 Writing Committee. Circulation 2008; 117: 261-95 Eisenstein EL, Anstrom KJ, Kong DF, Shaw LK, Tuttle RH, Mark DB et al. Clopidogrel use and 8. long-term clinical outcomes after drug-eluting stent implantation. JAMA 2007; 297: 159-68 Kuchulakanti PK, Chu WW, Torguson R, Ohlmann P, Rha SW, Clavijo LC et al. Correlates and 9. long-term outcomes of angiographically proven stent thrombosis with sirolimusand paclitaxel- eluting stents. Circulation 2006; 113: 1108-13 Lee CH, Lim J, Low A, Tan HC, Lim YT. Late angiographic stent thrombosis of polymer-10. based paclitaxel eluting stent. Heart 2006; 92: 551-3