Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 43 Mario Scartozzi 1, Eva Galizia 2, Maristella Bianconi 1, Rossana Berardi 1, Stefano Cascinu 1 CASO CLINICO Un uomo di 63 anni, senza particolari patologie collaterali, eseguì a marzo 2008 una gastroduodenoscopia. Da alcuni mesi lamentava anoressia e disfagia ingravescen- te e, inoltre, aveva assistito a un vistoso calo ponderale, circa 8 kg rispetto al peso abituale. L’esame endoscopico evidenziò un processo espansivo, quasi completamente stenosante e non valicabile neanche dallo strumento sottile, a carico dell’esofago distale, esteso fino al cardias. Il processo venne biopsiato e l’esame istologico depose per adenocarcino- ma ulcerato. Una TAC torace-addome (Fi- gura 1) confermò la presenza di un diffuso ispessimento parietale dell’esofago distale, per circa 5 cm al di sopra del diaframma, del cardias e della piccola curvatura gastrica. Erano presenti, inoltre, tumefazioni linfono- dali del diametro massimo di 1,6 cm circa a Ruolo di docetaxel nel trattamento del carcinoma gastrico avanzato Abstract With a median survival of 9-11 months, advanced gastric cancer represents one of the most aggressive neoplastic disease in western Countries. Radical surgery is considered the cornerstone for any curative procedure, however only a relatively small proportion of resected cases can be considered cured after surgery. In the last few years research data suggested that advanced gastric cancer can be classified into 2 distinct clinical categories: locally advanced (nonmetastatic, non resectable) and metastatic. While the therapeutic goal in the metastatic setting is palliation and survival improvement, in locally advanced cases one of the main goals of the treatment should be response with the aim to make resectable what was unresectable. The introduction of docetaxel for the treatment of advanced gastric cancer represented then a crucial step forward for the cure of this disease with an improvement in both survival and response rate. In this article we reviewed past and ongoing trials using docetaxel in gastric cancer with the aim to delineate a possible effective strategy for the treatment of this tumour Keywords: gastric carcinoma, stomach, docetaxel, DCF schedule Role of docetaxel in the treatment of advanced gastric carcinoma CMI 2009; 3(1): 43-52 1 Clinica di Oncologia Medica, Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti, Università Politecnica delle Marche, Ancona 2 U.O. Oncologia Medica, Fabriano Corresponding author Stefano Cascinu Clinica di Oncologia Medica, Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti, Università Politecnica delle Marche, Ancona Telefono: 071.59.64.171 Fax: 071.59.64.192 cascinu@yahoo.com Perché descriviamo questo caso? Per meglio comprendere come trattare il carcinoma gastrico, quali variazioni di combinazione e di dosi di farmaci che- mioterapici siano possibili e quali possa- no essere le loro conseguenze in termini di tossicità, di percentuali di risposta e di sopravvivenza mediana alla malattia Caso clinico livello della piccola curvatura e del tripode celiaco; alcuni linfonodi aumentati di vo- lume vennero rilevati anche nella loggia di Barety. L’esofago medio-prossimale appariva diffusamente ectasico. Il caso venne inizialmente inviato dal curante a valutazione chirurgica a seguito della quale non si ritenne indicata resezione chirurgica. Ad aprile 2008 il paziente iniziò Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 44 Ruolo di docetaxel nel trattamento del carcinoma gastrico avanzato trattamento di 391 ng/ml a 20 ng/ml. Il trattamento era stato, in generale, ben tol- lerato. I principali effetti collaterali riferiti dal paziente erano risultati astenia da lieve Il paziente venne quindi nuovamente in- viato ai colleghi chirurghi che eseguirono una esofagectomia subtotale con gastrectomia parziale per via laparotomica e toracotomi- A B A B Figura 2 TAC torace-addome dopo la conclusione della chemioterapia neoadiuvante pertanto un trattamento chemioterapico a scopo neoadiuvante (Tabella I) con sche- ma DCF modificato (docetaxel 30 mg/m2 giorni 1-8; cisplatino 60 mg/m2 giorni 1-8; 5-fluorouracile 200 mg/m2 giorni 1-21; q 21). Il trattamento venne eseguito per 4 ci- cli e completato a luglio 2008. Durante il corso della terapia il paziente aveva riferito notevole miglioramento soggettivo della disfagia, tanto da poter tornare dopo due cicli all’alimentazione per os e recuperare l’abituale peso corporeo. Anche i marcatori tumorali mostravano una sostanziale diminuzione: il CEA in particolare era passato dal valore di inizio a moderata (NCI CTC grado 1) e sindro- me emorroidaria persistente. La tossicità ematologica si era limitata ad anemia lieve (NCI CTC grado 1). La TAC torace-addo- me eseguita a luglio 2008 (Figura 2) aveva mostrato una risposta parziale di malattia, con persistenza dell’ispessimento parietale a carico dell’esofago distale e del cardias (esteso per circa 4 cm) e riduzione di di- mensioni (diametro < 1 cm) delle stazioni linfonodali precedentemente evidenziate. La ristadiazione venne completata da una gastroduodenoscopia, che rilevò una ridu- zione delle dimensioni della lesione in sede sottocardiale. Figura 1 TAC torace-addome di stadiazione iniziale Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 45 M. Scartozzi, E. Galizia, M. Bianconi, R. Berardi, S. Cascinu ca destra, con ricostruzione intratoracica del canale alimentare. L’esame istologico mostrò la giunzione gastroesofagea sostituita da una lesione neoplastica di circa 2,5 cm di diame- tro, che risultò essere un adenocarcinoma ben differenziato, infiltrante il tessuto fibro- adiposo periviscerale e il tessuto muscolare striato. Vennero repertate, inoltre, metastasi linfonodali e perilinfonodali in 6 dei 50 lin- fonodi asportati. I margini di sezione appa- rivano liberi da malattia, per cui la neoplasia venne classificata come ypT4ypN1M0R0. Il tessuto neoplastico presentava un grado di regressione 4 secondo Mandard (neoplasia prevalente sulla fibrosi). Il decorso post-ope- ratorio era stato regolare, pertanto a ottobre 2008 il paziente era tornato nuovamente alla nostra osservazione per eseguire un tratta- mento chemioterapico adiuvante (Tabella I) con cisplatino e 5-fluorouracile in cicli di 28 giorni (cisplatino 75 mg/m2 giorno 1; 5-fluo- rouracile 1.000 mg/m2 in infusione continua per 96 ore; q 28), di cui eseguì 2 cicli. L’ul- teriore trattamento chemioterapico venne discretamente tollerato, dopo una riduzione delle dosi al secondo ciclo per la comparsa di leucopenia con NCI-CTC grado 2. Una nuova rivalutazione strumentale ese- guita a dicembre 2008 non ha mostrato im- magini di recidiva locale o di lesioni secon- darie a carico degli organi parenchimatosi, per cui sono iniziati controlli ambulatoriali. Il paziente è in buone condizioni cliniche e a sei mesi dall’intervento appare libero da malattia. Domande da porsi Quale obiettivo ha il trattamento chemio- y terapico (palliativo o neoadiuvante)? Il profilo di tossicità eventuale è compati- y bile con le caratteristiche del paziente? Quale compliance al trattamento ci possia- y mo aspettare dal nostro paziente? DISCUSSIONE Introduzione Nonostante nel corso di questi ultimi de- cenni l’epidemiologia del cancro gastrico si sia profondamente modificata, soprattutto come conseguenza di un calo significativo di inci- denza e mortalità in molti Paesi occidentali, esso rappresenta ancora una delle neoplasie più frequenti nei Paesi in via di sviluppo. Pre- senta un’incidenza e una mortalità inferiori nella razza caucasica, e negli Stati Uniti rap- presenta la 12° causa di morte per neoplasia, rendendosi responsabile di circa l’1,92% di tutti i decessi legati a neoplasia. Inoltre pre- senta una bassa sopravvivenza, pari a circa il 24% a cinque anni (solo altri quattro tipi di cancro si comportano peggio: il tumore al pancreas, al fegato, all’esofago e al polmone) [1]. Nonostante i progressi conseguiti negli ultimi anni nel trattamento delle neoplasie gastriche, la prognosi risulta ancora severa: la durata della sopravvivenza mediana, anche con gli schemi chemioterapici più recenti, si attesta intorno a 9-11 mesi [2,3]. La chirurgia rimane la sola vera chance di guarigione per i pazienti affetti da car- cinoma gastrico; tuttavia circa i 2/3 dei pa- zienti si presentano con una malattia non resecabile alla diagnosi. Inoltre, circa il 60% dei pazienti resecati andrà incontro a ricadu- ta di malattia, locale o a distanza. La chemioterapia sistemica, nei pazienti affetti da carcinoma gastrico avanzato, ha dunque un ruolo importante, anche se con finalità palliativa (controllo dei sintomi, mantenimento della qualità di vita, miglio- ramento della sopravvivenza). Purtroppo, nonostante la disponibilità di numerosi farmaci chemioterapici attivi, da soli o in combinazione, non esiste ancora uno standard terapeutico chiaramente identificabile [4]. Alcuni nuovi regimi chemioterapici con farmaci di terza generazione hanno mostrato una buona attività, con percentuali di rispo- sta elevata e miglioramento della sopravvi- venza. 5-fluorouracile (5-FU) è da sempre il farmaco di riferimento nel trattamento di questa malattia, ed è parte integrante dei vari schemi chemioterapici maggiormente in uso. Le percentuali di risposta con 5-FU come singolo agente, somministrato sia in bolo che in infusione continua (ic), si attestano intorno al 20% [5]. Tabella I Schemi di terapia utilizzati ic = infusione continua; CDDP = cisplatino; 5-FU = 5-fluorouracile Schema mg/m2 Tempo Chemioterapia neoadiuvante: DCF modificato Docetaxel 30 Giorni 1-8 Cisplatino 60 Giorni 1-8 5-fluorouracile 200 Giorni 1-21 Resezione chirurgica Chemioterapia adiuvante: CDDP/5-FU Cisplatino 75 Giorno 1 5-fluorouracile 1.000 ic per 96 ore Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 46 Ruolo di docetaxel nel trattamento del carcinoma gastrico avanzato L’impiego di altri farmaci in monoche- mioterapia, come mitomicina, le antraci- cline (adriamicina, epirubicina), cisplatino o etoposide, ha prodotto risposte obiettive nel 16-30% dei casi. Altri farmaci, come i taxani (paclitaxel e docetaxel), irinotecan, UFT (per lo più usato in Giappone) sem- brano offrire migliori risultati al prezzo di una maggiore tossicità. La scelta del trattamento dotato di maggio- re efficacia risulta cruciale nei pazienti che si presentano con malattia localmente avanzata non resecabile. Per questi casi l’obiettivo del trattamento chemioterapico è portare alla resezione chirurgica quanti più pazienti possibile in modo da ottenere un significati- vo miglioramento prognostico. I pazienti con carcinoma gastrico avanzato inoperabile che divengono operabili grazie al trattamen- to chemioterapico presentano infatti una sopravvivenza sovrapponibile, a parità di stadio chirurgico, a quella dei pazienti ope- rabili all’esordio. Come conseguenza il tasso di risposta ottenibile col trattamento diventa cruciale molto più che nel setting metastatico dove altri elementi, quali la palliazione dei sin- tomi e l’incremento di sopravvivenza legati al trattamento acquisiscono grande rilievo. Ruolo di docetaxel nel carcinoma gastrico avanzato Come agente singolo, docetaxel è stato lar- gamente studiato nel trattamento di pazienti con carcinoma gastrico avanzato, sia in pri- ma che in seconda linea, con tassi di risposta del 26-55% e sopravvivenza mediana tra 9 e 11 mesi, se usato in prima linea. Sulla base di tali incoraggianti risultati, sono stati condotti diversi studi di fase II, allo scopo di testare l’efficacia di docetaxel in combinazione con altri agenti chemioterapici. Percentuali di sopravvivenza interessanti sono state raggiunte combinando docetaxel con cisplatino. Questi regimi risultano essere ben tollerati, avendo come principale tossi- cità la neutropenia non complicata. Il tasso di risposta in prima linea si aggira attorno al 33-55%, con sopravvivenza mediana di circa 9-10 mesi [6-12] (Tabella II). Uno studio italiano in particolare si è pro- posto di valutare l’efficacia e la tollerabilità della combinazione di epirubicina, cispla- tino e docetaxel in pazienti con carcinoma gastrico avanzato; 46 pazienti con carcinoma gastrico metastatico hanno ricevuto epirubi- cina (50 mg/m2) + docetaxel (60 mg/m2) al giorno 1 e cisplatino (60 mg/m2) al giorno 2, in cicli ogni 3 settimane [11]. Tutti i pa- zienti sono risultati valutabili per la rispo- sta e per la tossicità: sono state osservate 2 risposte complete e 21 risposte parziali, con un tasso di risposta del 50%. Il tempo mediano alla progressione (TTP) è stato di 6 mesi e la sopravvivenza mediana (OS) di 11,2 mesi. Il tipo di tossicità più frequen- temente rilevata è stata quella ematologica, con il 46% dei pazienti che ha presentato Autore N° pz Trattamento Risposte (%) OS (mesi) Kettner et al, 2001 [6] 46 Docetaxel + CDDP 33 9 Ridwelski et al, 2001 [7] 39 Docetaxel + CDDP 37 10,4 Park et al, 2004 [8] 41 Docetaxel + CDDP (II linea) 17 5,8 Kim et al, 2005 [9] 37 Docetaxel + CDDP 32,4 235 giorni Ajani et al, 2005 [10] 76 79 Docetaxel + CDDP Docetaxel + CDDP + 5-FU 26 43 10,5 9,6 Di Lauro et al, 2005 [11] 46 Docetaxel + CDDP + epirubicina 50 11,2 Park et al, 2005 [12] 47 Docetaxel + CDDP + 5-FU 40 9,7 Thuss-Patience et al, 2005 [13] 43 43 Docetaxel + 5-FU ic Epirubicina + CDDP + 5-FU 40 44,4 9,5 9,7 Murad et al, 2006 [14] 37 Docetaxel + epirubicina + 5-FU 35 10,7 Papakostas et al, 2006 [15] 39 Docetaxel + 5-FU + LV 26 9 Nguyen et al, 2006 [16] 50 (II linea) 36 (I linea) Docetaxel + epirubicina Docetaxel + epirubicina 15,5 19,4 5 12 Jeung et al, 2006 [17] 66 Docetaxel + 5-FU + LV 34,2 9,7 Hee et al, 2003 [18] 35 Docetaxel + capecitabina 67 17,2 Kim et al, 2005 [19] 32 Docetaxel + capecitabina 43,8 8,4 Chun et al, 2005 [20] 55 Docetaxel + capecitabina 40,4 12 Hawkins et al, 2003 [21] 42 43 Docetaxel + irinotecan Docetaxel + 5-FU 37,5 33 9 9,4 Tabella II Studi di fase II di regimi di combinazione comprendenti docetaxel nel carcinoma gastrico avanzato pz = pazienti; OS = sopravvivenza mediana; CDDP = cisplatino; 5-FU = 5-fluorouracile; ic = infusione continua; LV = leucovorin Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 47 M. Scartozzi, E. Galizia, M. Bianconi, R. Berardi, S. Cascinu una neutropenia di grado 3-4; inoltre in 4 pazienti sono stati rilevati cinque episodi di neutropenia febbrile. Altre tossicità di grado 3 sono state: mucosite (6,5%), vomito (8,7%) e diarrea (2%) [11]. Uno studio condotto da Murad e colleghi ha valutato l’efficacia e la tollerabilità di un regime di combinazione contenente doceta- xel, epirubicina e 5-FU (schema DEF) nel trattamento di 37 pazienti con carcinoma gastrico localmente avanzato o metastatico. Lo schema chemioterapico comprendeva 6 cicli di docetaxel (75 mg/m2 giorno 1), 5-FU (500 mg/m2 giorni 1-3) ed epirubicina (50 mg/m2 giorno 1) in cicli ogni 3 settimane [14]. Dei 13 pazienti (35%) che hanno ot- tenuto una risposta obiettiva, il 3% ha avuto una risposta completa e il 32% una risposta parziale. Un vantaggio in termini di clinical benefit (valutazione basata su performance status, guadagno di peso e consumo di anal- gesici) è stato osservato nel 30% dei pazienti. Neutropenia febbrile è stata riportata in 8 pazienti, ma le tossicità di grado 3-4 più fre- quentemente osservate sono state di tipo non ematologico: alopecia, diarrea e vomito. Gli Autori hanno concluso che lo schema DEF fosse efficace nel trattamento di pazienti af- fetti da carcinoma gastrico avanzato, con un buon profilo di tossicità [14]. Papakostas e colleghi hanno valutato la tollerabilità di 6 cicli di un regime conte- nente docetaxel (75 mg/m2 giorno 1), 5-FU (50 mg/m2 giorni 1-3) e leucovorin (30 mg/ m2 giorni 1-3) (schema TFL) in cicli ogni 3 settimane, nel trattamento di prima linea in pazienti con carcinoma gastrico avanza- to [15]. A un’analisi intent-to-treat è stato osservato un tasso di risposte obiettive del 26% (7% risposte complete e 19% parziali) in tutte le sedi metastatiche. Con un follow-up mediano di 55 mesi, si è osservata una OS di 9 mesi, una TTP di 5,9 mesi e una dura- ta mediana di risposta di 10 mesi, al prezzo di un soddisfacente profilo di tossicità. La neutropenia è stato l’effetto collaterale più frequente (30% dei pazienti); le principali tossicità non ematologiche sono state alope- cia (76%), diarrea (30%) e stomatite (30%). I risultati di questo studio di fase II sembrano suggerire che il TFL sia uno schema dota- to di discreta efficacia in pazienti affetti da carcinoma gastrico avanzato, con un profilo di tossicità accettabile [15]. Un altro interessante studio di fase II è sta- to condotto da Nguyen e colleghi [16], che hanno valutato il regime EPITAX (epirubi- cina 60 mg/m2 + docetaxel 75 mg/m2, ogni 3 settimane) come trattamento di II linea (dopo 5-FU e cisplatino) in 50 pazienti con carcinoma gastrico avanzato. Lo stesso regi- me è stato successivamente valutato anche in 36 pazienti come trattamento di I linea. In II linea, il tasso di risposte obiettive è stato del 15,5% con TTP e OS rispettivamente di 2,4 e 5,0 mesi. Il trattamento è stato grava- to da neutropenia nel 68% dei casi (febbrile nel 40% dei casi); l’utilizzo profilattico di fattori di crescita granulocitari ha ridotto l’incidenza di neutropenia di grado 3-4 al 38,9%. In I linea le risposte obiettive sono state del 19,4%; successivamente 22 pazienti arruolati hanno ricevuto una II linea e 11 pa- zienti una III linea. Il TTP e l’OS sono state rispettivamente di 4,5 e 12 mesi. Il regime EPITAX ha dunque mostrato una discreta attività nel carcinoma gastrico avanzato, con risposte obiettive che suggeriscono l’assenza di resistenza crociata con la combinazione 5-FU/cisplatino [16]. Jeung e colleghi hanno studiato l’effica- cia e la tollerabilità di una combinazione contenente docetaxel e 5-FU in infusione continua (ic) associato a leucovorin (FLT) in 66 pazienti affetti da carcinoma gastrico avanzato [17]. I pazienti ricevevano doce- taxel (75 mg/m2) seguito da leucovorin (20 mg/m2) e 5-F U (1.000 mg/m2 infusione continua giorni 1-3) in cicli ogni 3 setti- mane. Su 57 pazienti valutabili, il tasso di risposte obiettive è stato del 25,7% (34,2% in I linea e 14,2% in pazienti pretrattati). Il TTP e la OS sono stati rispettivamente 5,2 e 9,7 mesi. L’effetto collaterale di grado 3-4 più frequente è stato la neutropenia, che si è inoltre rivelata la principale causa di interru- zione del trattamento. Altri tipi di tossicità, ematologica e non, sono stati rari. Il regime FLT ha dunque mostrato un profilo di ef- ficacia comparabile a quello di altri regimi di seconda generazione e, in considerazione della bassa incidenza di tossicità non ema- tologica, potrebbe essere un’alternativa ai regimi contenenti cisplatino [17]. Risultati incoraggianti (RR 67%; OS 17,2 mesi) sono stati ottenuti da Hee e colleghi con la combinazione di capecitabina e doce- taxel [18]. Tuttavia questo studio ha messo in luce una notevole discrepanza tra il TTP (4,8 mesi) e la OS (17,2 mesi). Le tossicità principali sono state la hand-foot syndrome e la leucopenia [18]. Un altro studio di fase II, sempre com- prendente la combinazione docetaxel + capecitabina, ha valutato l’efficacia di tale regime in I linea [19]. 32 pazienti affetti da Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 48 Ruolo di docetaxel nel trattamento del carcinoma gastrico avanzato carcinoma gastrico avanzato hanno ricevuto docetaxel (75 mg/m2 giorno 1) e capecita- bina (1.000 mg/m2/bid giorni 1-14) in cicli trisettimanali. Il tasso di risposte obiettive è stato del 43,8%, il TTP e la OS sono stati rispettivamente 5,07 e 8,4 mesi. La neutro- penia di grado 3-4 è stata riscontrata nel 9,7% dei pazienti, la hand-foot syndrome di grado 2-3 nel 12,9% dei casi. Anche questo studio ha confermato che la combinazione docetaxel + capecitabina è ben tollerata ed efficace in pazienti affetti da carcinoma ga- strico avanzato [19]. In un altro studio di fase II, Chun e col- leghi hanno valutato il tasso di risposte e la tossicità di docetaxel + capecitabina (regime TX) in 55 pazienti con carcinoma gastrico metastatico. I pazienti hanno ricevuto do- cetaxel (36 mg/m2 iv giorni 1 e 8) e cape- citabina (1.000 mg/m2/bid giorni 1-14) in cicli trisettimanali fino a progressione, ot- tenendo un interessante 40,4% di risposte obiettive [20]. A un follow-up mediano di 15,9 mesi, il TTP e la OS sono risultati ri- spettivamente 4,5 e 12,0 mesi. La tossicità ematologica è stata moderata e la tossicità non ematologica di grado 3 più frequente- mente osservata è stata la stomatite, risultata ben gestibile [20]. Basandosi su questi risultati, il regime TX può essere considerato come un’interessante opzione nel trattamento di I linea di pazienti con carcinoma gastrico avanzato. Allo scopo di studiare l’effetto dell’ag- giunta di docetaxel al regime di riferimento cisplatino + 5-FU (schema CF) sull’outcome dei pazienti con carcinoma gastrico avanza- to, è stato disegnato uno studio di fase II/ III randomizzato, multicentrico, open-label (studio V325) [22]. Nella fase II dello studio (condotta su 155 pazienti) si è esaminato quale delle due combinazioni contenenti docetaxel (DCF cioè docetaxel + cisplatino + 5-FU; oppure DC, cioè docetaxel + cispla- tino) dovesse essere ulteriormente indagata nella fase III dello studio. Un comitato in- dipendente, basandosi sui dati rappresentati dal tasso di risposte e dalla tollerabilità, ha selezionato lo schema DCF come braccio sperimentale da confrontare con lo schema CF [10]. L’endpoint primario della fase III dello studio era il TTP, mentre la sopravvi- venza globale (OS) era uno degli endpoint secondari. 445 pazienti affetti da carcinoma gastrico avanzato sono stati randomizzati a ricevere docetaxel (75 mg/m2 giorno 1) + cisplatino (75 mg/m2 giorno 1) + 5-FU (750 mg/m2/die giorni 1-5) ogni 3 settimane (DCF = 221) o cisplatino (100 mg/m2 gior- no 1) + 5-FU (1.000 mg/m2/die giorni 1-5) ogni 4 settimane (CF = 224). Il TTP (5,6 vs 3,7 mesi; p = 0,0004): il tasso di risposta (37% vs 25%; p = 0,0106) e la sopravvivenza globale (9,2 vs 8,6 mesi; p = 0,0201) sono ri- sultati significativamente superiori nel brac- cio DCF rispetto al CF. La sopravvivenza a 2 anni è stata del 18% con il DCF e del 9% con il CF. D’altra parte, tossicità di grado 3-4 sono state più frequenti nel gruppo di pazienti trattato con il regime DCF (69% vs 59%). Le maggiori tossicità di grado 3-4 sono state: neutropenia (82% vs 57%), sto- matite (21% vs 27%) e diarrea (19% vs 8%). È importante sottolineare comunque che la qualità di vita era mantenuta per un perio- do di tempo superiore con il regime DCF rispetto al CF. Gli Autori hanno concluso che l’aggiunta di docetaxel a cisplatino e a 5-FU migliorava significativamente il TTP, la sopravvivenza e il tasso di risposta in pa- zienti affetti da carcinoma gastrico avanzato, anche se a prezzo di una maggiore tossicità [22]. Sulla base dei risultati dello studio V325 (o TAX325), la Food and Drug Admi- nistration (FDA) ha approvato l’utilizzo di docetaxel, in combinazione con cisplatino e 5-FU, nel trattamento in prima linea di pazienti affetti da carcinoma gastrico (o della giunzione esofago-gastrica) avan- zato. Vale la pena ricordare che lo schema DCF è stato il primo trattamento a dimo- strare un vantaggio sulla sopravvivenza dopo più di un decennio. È interessante notare che, in uno studio di fase II, Park e colleghi (Tabella 2) hanno im- piegato, in uno schema settimanale, una dose minore di docetaxel (50 mg/m2 invece di 75 mg/m2) in combinazione a 5-FU e cisplatino nel trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma gastrico avanzato, osservando un profilo di tollerabilità migliore rispetto al classico schema trisettimanale [12]. All’ASCO (American Society of Clini- cal Oncology) del 2006, Tebbutt e colleghi hanno presentato uno studio di fase II in cui 79 pazienti erano randomizzati a rice- vere docetaxel (30 mg/m2 giorni 1 e 8), ci- splatino (60 mg/m2 giorno 1) e 5-FU (200 mg/m2/die ic) ogni 3 settimane o doceta- xel (30 mg/m2 giorni 1 e 8) e capecitabina (1.600 mg/m2/die giorni 1-14) ogni 3 setti- mane. Lo studio ha dimostrato che l’attività del docetaxel era mantenuta a prezzo di una tossicità minore [23]. Uno studio di fase II randomizzato che ha incluso 106 pazienti, ha confrontato l’utiliz- Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 49 M. Scartozzi, E. Galizia, M. Bianconi, R. Berardi, S. Cascinu zo di docetaxel settimanale (30 mg/m2) in associazione a cisplatino e a 5-FU (wTCF) con il classico DCF. Le risposte obiettive ottenute dal braccio sperimentale sono state del 49%, a prezzo di una tossicità ematologi- ca e non significativamente inferiore rispetto al DCF classico [24]. Roth e colleghi hanno recentemente pubblicato i risultati di uno studio di fase II randomizzato che ha confrontato il re- gime ECF con la combinazione docetaxel e cisplatino con o senza l’associazione di 5-F U infusionale (ECF vs TC vs TCF) [25]. Il tasso di risposta ottenuto dal TCF (37%) era maggiore rispetto al TC (18%) o all’ECF (25%), anche se le sopravvivenze mediane erano sovrapponibili. Questo fatto solleva perplessità sulla scelta del braccio di controllo nello studio V325 [25]. Uno studio di fase III ha confrontato la combinazione docetaxel + carboplatino + 5-FU (DCbF) con il regime ECF e ha con- fermato il valore di docetaxel nel carcinoma gastrico avanzato [26]. 64 pazienti sono sta- ti randomizzati a ricevere lo schema DCbF (docetaxel 75 mg/m2 giorno 1; carboplatino AUC 6 giorno 2 e 5-FU 1.200 mg/m2/die per 3 giorni, ogni 3 settimane) o il regime ECF. Tutti i pazienti hanno ricevuto il supporto di fattori di crescita granulocitari a ogni ciclo di trattamento. Il regime DCbF è risultato significativamente più attivo, con un mag- gior tasso di risposte (67% vs 47%), miglior sopravvivenza mediana (12,4 vs 8,7 mesi) e a 2 anni (20% vs 14%) rispetto all’ECF. Pur- troppo, il basso numero di pazienti arruolati non permette di trarre conclusioni definitive sullo studio [26]. Una nuova strategia in corso di studio prevede l’utilizzo di combinazioni conte- nenti oxaliplatino e docetaxel. Il razionale di tale combinazione risiede nel distinto (e complementare) meccanismo d’azione dei 2 farmaci, nell’assenza di resistenza crociata e nel differente profilo di tossicità; inoltre in recenti studi oxaliplatino ha dimostrato un profilo di attività sovrapponibile a quella di cisplatino [27,28]. Sono stati sinora condotti diversi studi di fase II, che hanno fornito risultati incorag- gianti: la Tabella III riassume i principali. Vale la pena sottolineare la recente esperien- za di Al-Batran e colleghi che con lo schema FLOT (5-FU, LV, oxaliplatino e docetaxel) hanno ottenuto un interessante tasso di ri- sposta di oltre il 57% con una sopravvivenza libera da progressione e globale rispettiva- mente di 5,2 e 11,1 mesi [29]. Il trattamento è stato ben tollerato, con una neutropenia di grado 3-4 nel 48% dei pazienti, che era feb- brile solo nel 3,8% dei casi, con un profilo di tollerabilità nettamente superiore al regime DCF anche per ciò che riguarda le tossicità non ematologiche. È importante sottoline- are inoltre che la percentuale di neuropatia sensoriale è stata relativamente bassa (9,3% dei pazienti) indicando che l’aggiunta di docetaxel non aumentava la tossicità neuro- logica dose-limitante di oxaliplatino. Inoltre il regime FLOT contiene le stesse dosi cu- mulative di docetaxel contenute nello sche- ma DCF (50 mg/m2 q 14 vs 75 mg/m2 q 21 rispettivamente). Sulla base di tali incoraggianti risultati è in corso uno studio di fase III che confron- ta il FLOT con il regime FLO in pazienti con carcinoma gastrico localmente avanzato o metastatico. È inoltre in corso un ulteriore studio di fase II (GATE) che analizza 3 diverse combinazioni chemioterapiche come trat- tamento di I linea in 270 pazienti affetti da carcinoma gastrico avanzato. I regimi testati comprendono l’utilizzo della combinazione oxaliplatino-docetaxel a dosi progressiva- mente minori. L’endpoint primario dello stu- dio è il tempo a progressione. La combinazione oxaliplatino-docetaxel è inoltre utilizzata in uno studio dell’EORTC (ancora in corso di pianificazione) nel set ne- oadiuvante in pazienti affetti da carcinoma gastrico localmente avanzato: lo studio si Autore N° pz Trattamento Risposte (%) OS (mesi) Setting Al-Batran et al, 2008 [29] 54 FLOT 57,7 11,1 I linea metastatico Richards et al, 2006 [30] 71 Docetaxel (60 mg/m2) + oxaliplatino (130 mg/m2) q 21 38 9,2 I linea metastatico Barone et al, 2006 [31] 20 Docetaxel (75 mg/m2) + oxaliplatino (80 mg/m2) q 21 15 6,0 II linea metastatico Dima et al, 2006 [32] 16 Docetaxel (50 mg/m2) + FOLFOX6 q 21 44 - I linea localmente avanzato o metastatico Tabella III Studi di fase II sull ’utilizzo di combinazioni contenenti oxaliplatino e docetaxel in pazienti affetti da carcinoma gastrico in fase avanzata FOLFOX6 = oxaliplatino 85 mg/m2, 5-FU 400 mg/m2 bolo + 3.000 mg/m2 ic 48 ore, leucovorin 400 mg/m2 giorni 1 e 14 ogni 21 giorni FLOT = oxaliplatino (85 mg/m2) + LV (200 mg/m2) + 5-FU (2.600 mg/m2 ic 24 ore) + docetaxel (50 mg/m2) q 14 Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 50 Ruolo di docetaxel nel trattamento del carcinoma gastrico avanzato propone di indagare l’effetto della combina- zione docetaxel + oxaliplatino + 5-FU + LV seguita da oxaliplatino + 5-FU + radioterapia e successiva chirurgia. Docetaxel e altri agenti biologici Sia l’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) che il VEGF (Vascular Endothe- lial Growth Factor) risultano iperespressi nel carcinoma gastrico e possono dunque rap- presentare potenziali target per trattamenti biologici. Purtroppo attualmente esistono soltanto dati preliminari sull’impiego dei farmaci biologici clinicamente già in uso: trastuzumab, cetuximab, bevacizumab, gefi- tinib, erlotinib e imatinib. Solo uno studio di fase II sta valutando il ruolo di bevacizumab in combinazione con docetaxel (Tabella IV ) [33]. CONCLUSIONI La chemioterapia in pazienti affetti da carcinoma gastrico avanzato è largamente utilizzata, allo scopo di ottenere risposte obiettive, miglioramento dei sintomi e del- la qualità di vita e prolungare la sopravvi- venza [34]. Sulla base dei buoni risultati ottenuti in termini di tassi di risposta, le combinazio- ni contenenti cisplatino e 5-FU sono state considerate come standard nel trattamento dei pazienti affetti da carcinoma gastrico avanzato [35]. Le combinazioni contenenti docetaxel hanno mostrato di possedere un buon pro- filo di attività e di tollerabilità; particolar- mente interessante per la sua efficacia è il regime DCF (docetaxel, cisplatino e 5-FU) che sta iniziando a essere ritenuto un nuo- vo standard terapeutico nel trattamento dei pazienti con carcinoma gastrico avanzato, avendo mostrato che l’aggiunta di doce- taxel a cisplatino e a 5-FU determina un vantaggio in termini di qualità di vita, ri- sposte obiettive, tempo alla progressione e sopravvivenza globale rispetto al solo cisplatino + 5-FU [22,36,37]. Questi vantaggi tuttavia sono stati otte- nuti al prezzo di una maggiore tossicità, con il verificarsi di neutropenia di grado 3-4 nell’82% dei pazienti (29% dei casi con neutropenia febbrile). Il regime DCF dun- que dovrebbe essere riservato a pazienti in buone condizioni generali e a quelli in cui è importante ottenere la palliazione dei sinto- mi e una buona risposta obiettiva. Visto l’interessante tasso di risposta ot- tenuto, il regime DCF dovrebbe avere il suo impiego preferenziale in pazienti con carcinoma gastrico localmente avanzato, allo scopo di migliorare la possibilità di re- sezione radicale. È importante sottolineare comunque che la somministrazione settimanale o bisetti- manale di docetaxel o la sua combinazione con farmaci di nuova generazione (come oxaliplatino) mantiene una buona attività al costo di una tossicità significativamente inferiore rispetto alla formulazione triset- timanale. Il caso clinico descritto, pur nella sua pe- culiarità, dimostra come nella pratica clini- ca l’uso di un trattamento potenzialmente aggressivo, come il DCF, possa essere mo- dulato nel suo profilo di tossicità variando la modalità di somministrazione, rendendo lo schema più tollerabile rispetto al DCF “classico”. Questo mantenendo ovviamente l’efficacia, che è l’obiettivo di ogni trattamen- to e in particolare nella malattia localmente avanzata non operabile. BIBLIOGRAFIA Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Murray T et al. Cancer Statistics, 2008. 1. CA Cancer J Clin 2008; 58: 71-96 Nitti D, Marchet A, Olivieri M, Ambrosi A, Mencarelli R, Farinati F et al. Lymphadenectomy 2. in patients with gastric cancer a critical review. Suppl Tumori 2003; 2: S35-S38 Bouvier AM, Haas O, Piard F, Roignot P, Bonithon-Kopp C, Faivre J. How many nodes must 3. be examined to accurately stage gastric carcinomas? Results from a population based study. 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