Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 15 Giuseppe Maina 1, Enrico Pessina 1, Andrea Aguglia 1, Filippo Bogetto 1 IntroduzIone L’individuazione e il progressivo utilizzo di farmaci attivi nel trattamento del Distur- bo Ossessivo-Compulsivo (DOC) risalgono agli anni ’80 [1,2]. Infatti, in tale periodo, venne pubblicato il primo studio randomiz- zato e controllato con placebo sull’impiego di clomipramina nel trattamento del DOC. Studi successivi confermarono l’utilità della clomipramina nel DOC e, a partire dagli anni ’90, anche quella di una nuova categoria di farmaci: gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRI) [3-6]. Tutti i farmaci impiegati nel tratta- mento del DOC sono stati inizialmente commercializzati per il trattamento dei disturbi depressivi e sono comunemente Gli inibitori del reuptake della serotonina nel disturbo ossessivo-Compulsivo: antidepressivi o antiossessivi? Abstract The recommended pharmacological agents for the treatment of Obsessive-Compulsive Disorder (OCD) are serotonin reuptake inhibitors (SRI), used also as antidepressant drugs. Nevertheless, the therapeutic prof ile of SRIs shows a lot of differences in OCD and in depression, as demonstrated in the trials here described. From a pharmacological point of view, antidepressant effect can be obtained with every monoamine reuptake inhibitor, whereas a predominant serotonin reuptake inhibition is required to result in an antiobsessive effect; moreover, adding pindolol to SSRI therapy, generate opposite effects on SSRI response latency. From a clinical point of view, the trials have highlighted differences in the following fields: response rate, therapeutic dose, response latency, response curve. Taken together, these f indings suggest that SRIs have two different clinical properties, antiobsessional effect and antidepressant effect, that could be due to different mechanisms of actions: further studies have to be performed the better to understand the pathophysiology of OCD. Keywords: clomipramine, SSRIs, antidepressant, Obsessive-Compulsive Disorder Serotonin reuptake inhibitors in Obsessive-Compulsive Disorder: antidepressant or antiobsessional agents? CMI 2009; 3(1): 15-26 1 Servizio per i Disturbi Depressivi e d’Ansia, Dipartimento di Neuroscienze, Università di Torino Corresponding author Dott. Enrico Pessina Via Cherasco 11 10126 Torino Tel: 011-6335425 Fax: 011-673473 enricopessina@hotmail.com Gestione clinica indicati come antidepressivi; nelle prime osservazioni sull’impiego dei farmaci anti- depressivi nella terapia del DOC era stato evidenziato da alcuni Autori un analogo andamento della risposta farmacologica nei confronti sia dei sintomi ossessivi, sia di quelli depressivi. Era stato supposto che l’efficacia della terapia con antidepressivi nel DOC fosse da attribuirsi a un’azione aspeci- fica sull’umore [7]. Questa prima interpre- tazione ha trovato, tuttavia, una smentita in una serie di evidenze ormai dimostrate nella terapia antiossessiva. Il profilo terapeutico degli inibitori del reuptake della serotonina (Serotonin Reup- take Inhibitors, SRI) nel DOC differisce, infatti, da quello della depressione in alcuni aspetti importanti che verranno di seguito analizzati. Presi nel loro insieme, questi ri- Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 16 Gli inibitori del reuptake della serotonina nel Disturbo Ossessivo-Compulsivo: antidepressivi o antiossessivi? scontri suggeriscono che gli SRI hanno due differenti proprietà cliniche: un effetto an- tiossessivo e un effetto antidepressivo che verosimilmente sono da attribuirsi a due diversi meccanismi d’azione. Le maggiori evidenze, da cui emerge che l’effetto antiossessivo e l’effetto antidepres- sivo sono distinguibili, sono sia di tipo far- macologico che di tipo clinico. dIfferenze trA effetto AntIossessIvo e AntIdepressIvo deGlI srI differenze farmacologiche Da un punto di vista farmacologico si ri- levano i seguenti aspetti: efficacia Tutti gli inibitori del reuptake delle mo- noamine hanno un’efficacia antidepressiva, ma solo quelli con una preminente attività serotoninergica hanno anche un’efficacia antiossessiva. Ciononostante la loro poten- za antiossessiva non è direttamente correlata alla loro selettività serotoninergica. I primi studi sull’impiego della clomipra- mina nella nevrosi ossessiva apparvero nel 1967 e furono poi confermati da studi suc- cessivi tra gli anni ’70 e gli anni ’80 [1,2,8- 11]. Dirimente per la comprensione della farmacologia dei principi antiossessivi (si può quasi parlare di “dissezione farmacolo- gica”) fu la serie di studi condotti da Thorén e collaboratori [1,2]. Questo Autore compì il primo studio randomizzato controllato con placebo con l’impiego di nortriptilina e clo- mipramina; di questi due agenti solo la clo- mipramina (farmaco triciclico con maggiore affinità di tipo serotoninergico) risultava più efficace del placebo nel ridurre la sintomato- logia ossessiva, mentre la nortriptilina, la cui azione è prevalentemente sbilanciata a favore della noradrenalina, manifestava un’efficacia non solo inferiore alla clomipramina, ma non significativamente differente dal placebo. In seguito a questi primi studi, numerosi altri Autori hanno progressivamente validato l’utilità di vari farmaci per il trattamento del DOC, e tutti hanno dimostrato come la condizione imprescindibile per l’attività antiossessiva sia quella di avere un’attività prevalentemente serotoninergica. Questo vale per tutti gli agenti inibitori selettivi del reuptake della serotonina, incluso l’ultimo introdotto sul mercato: l’escitalopram, che ha visto confermata la sua azione antiossessiva in alcuni recenti trial [3-6,12-14]. Una serie di studi sul trattamento del DOC [15-17] hanno messo in evidenza l’utilità a elevati dosaggi della venlafaxina, un inibitore del reuptake della serotonina e della noradre- tabella I Farmaci citati nel testo e loro classe terapeutica farmaco Classe terapeutica Bupropione Antidepressivo atipico; inibitore della ricaptazione di dopamina e noradrenalina (NDRI) Buspirone Agonista parziale selettivo dei recettori serotoninergici 5HT 1A Citalopram Inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) Clomipramina Antidepressivo triciclico Desipramina Antidepressivo triciclico Escitalopram Inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) Fluoxetina Inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) Fluvoxamina Inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) Hypericum perforatum Antidepressivo fitoterapico Inositolo Derivato vitaminico Mirtazapina Antidepressivo atipico; antagonista dei recettori adrenergici a 2 presinaptici; blocco dei recettori 5HT 2 e 5HT 3 Nortriptilina Antidepressivo triciclico Paroxetina Inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) Pindololo Beta-bloccante di prima generazione non selettivo con attività simpaticomimetica intrinseca Sertralina Inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) Tramadolo Analgesico oppioide, agonista dei recettori µ; inibisce la ricaptazione di serotonina e noradrenalina Trazodone Antidepressivo eterociclico; inibitore della ricaptazione della serotonina con attività antiadrenergica (recettori a) e antistaminica (recettori H 1 ) Venlafaxina Inibitore della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 17 G. Maina, E. Pessina, A. Aguglia, F. Bogetto nalina (SNRI). Un’indiretta conferma della fondamentale importanza del meccanismo legato alla serotonina per il trattamento del DOC deriverebbe, inoltre, dal fatto che altri agenti farmacologici (tra cui il buspirone, il tramadolo o l’inositolo), testati in monotera- pia e che hanno dimostrato preliminarmen- te una qualche efficacia antiossessiva, sono accomunati da un’attività di tipo serotoni- nergico [18-20]. Una controprova proviene, invece, da studi condotti con agenti farma- cologici totalmente privi di azione serotoni- nergica. Un esempio può essere fornito dal bupropione, farmaco antidepressivo recen- temente approvato in Italia e caratterizzato da un’azione farmacologica di blocco della ricaptazione di noradrenalina e dopamina. Nel 2005 uno studio ha sperimentato tale principio attivo in aperto su 12 pazienti ossessivo-compulsivi (a dosaggio compre- so tra 150 e 300 mg/die) non evidenziando una significativa diminuzione del punteggio medio alla Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (Y-BOCS) al termine delle 8 settimane di osservazione [21]. Accertato il ruolo della serotonina nell’at- tività antiossessiva, va segnalato come tale ruolo abbia ancora dei punti oscuri da chia- rire. La selettività recettoriale per la sero- tonina, ad esempio, non è un criterio di maggiore efficacia: alcuni studi metanalitici indicherebbero, infatti, un lieve vantaggio della clomipramina rispetto agli SSRI nel trattare il DOC (non considerando ovvia- mente le problematiche legate alla tollerabi- lità di tale farmaco) [22-24]; un meccanismo meno selettivo si accompagnerebbe a un maggiore (o quanto meno non inferiore) effetto terapeutico. Se si rimane nell’ambi- to degli SSRI, si può osservare un analogo fenomeno: non sono molti gli studi che ope- rano un confronto diretto tra gli SSRI, ma in uno studio di Mundo e collaboratori, sono stati posti a confronto diretto paroxetina, fluvoxamina e citalopram nel trattamento dei sintomi ossessivo-compulsivi non evi- denziando differenze significative tra i vari composti (laddove il profilo di selettività recettoriale del citalopram è sicuramente maggiore rispetto a quello degli altri due composti) [25]. Un’ulteriore conferma pro- viene dai dati disponibili sull’ultimo SSRI introdotto sul mercato: l’escitalopram, la cui attività recettoriale è esclusivamente indiriz- zata all’inibizione selettiva del reuptake della serotonina. In uno studio condotto da Stein e collaboratori nel 2007 [14], tale principio attivo è stato messo a confronto con placebo e paroxetina nel trattamento di un campione di pazienti affetti da Disturbo Ossessivo- Compulsivo. Alla fine dello studio, entrambi i farmaci sono risultati di efficacia compara- bile nel determinare un miglioramento nella sintomatologia ossessivo-compulsiva, fatto salvo un lieve vantaggio dell’escitalopram in termini di tempi di latenza nel manifestarsi della risposta e di tollerabilità. Si può poi osser vare che l’attività an- tiossessiva non è direttamente correlata nemmeno alla potenza dell’inibizione del reuptake della serotonina. Se consideriamo le costanti di inibizione (Ki) per la ricapta- zione della serotonina, si vede come la co- stante più bassa, e quindi l’efficacia nell’ini- bizione più alta, tra i vari farmaci impiegati nel trattamento del DOC sia quella della paroxetina. Eppure proprio questo farmaco, tra i vari antiossessivi, è quello che necessi- ta dei dosaggi più alti per esplicare la sua attività (come verrà illustrato in seguito) [26]. L’attività serotoninergica è quindi un requisito necessario per l’esplicazione dell’attività antiossessiva degli SRI, ma verosimilmente non giustifica completa- mente la loro azione farmacologica nei confronti di questo disturbo. fisiopatologia Nonostante l’indiscutibile effetto terapeu- tico benefico degli SRI, gli studi neurobio- logici non hanno condotto a un coerente modello fisiopatologico della disfunzione serotoninergica nel DOC. Ad esempio rimangono aperti molti dubbi sul perché alcuni farmaci ad azione serotoninergica abbiano dimostrato, almeno preliminarmen- te, un’azione terapeutica nei confronti del DOC mentre altri agenti (i.e. il trazodone, l’Hypericum perforatum, la mirtazapina) con un’attività serotoninergica abbiano falli- to [27-29]. Ulteriore punto che necessita una migliore comprensione è il coinvolgimento di altri sistemi neurotrasmettitoriali nel trat- tamento del DOC e quindi, verosimilmente anche nella sua fisiopatologia; primo tra tutti quello della dopamina, come dimostra l’effi- cacia terapeutica dell’aggiunta di un antipsi- cotico atipico a basso dosaggio nei confronti di pazienti che non rispondono alla semplice terapia con serotoninergici [30,31]. potenziamento con pindololo Il potenziamento con pindololo della terapia serotoninergica presenta effetti diversi sui sintomi ossessivi e su quelli depressivi. Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 18 Gli inibitori del reuptake della serotonina nel Disturbo Ossessivo-Compulsivo: antidepressivi o antiossessivi? L’attivazione degli autorecettori 5-HT1A è stata proposta come uno dei possibili mec- canismi nel ritardato manifestarsi dell’effetto terapeutico degli SSRI. Pertanto, la som- ministrazione addizionale di un antagoni- sta autorecettoriale dei medesimi dovrebbe determinare la prevenzione del feedback ne- gativo del firing neuronale e quindi accele- rare l’azione degli SSRI [32]. Il pindololo è un β-bloccante atipico con un’addizionale azione di antagonismo presinaptico sui re- cettori 5-HT1A. Numerosi riscontri sugge- riscono fortemente che tale principio attivo possa ridurre la latenza di risposta agli SSRI nei pazienti affetti da disturbi depressivi. In effetti, in alcuni studi condotti su pazienti depressi, l’aggiunta di pindololo (al dosag- gio di 2,5 mg x 3/die) ha determinato una riduzione nel tempo di latenza di risposta [33,34], anche se non tutti gli Autori con- cordano su tali osservazioni [35-37]. Invece mancano dati di efficacia certa del pindololo nell’ottenere una risposta nella terapia della depressione resistente agli antidepressivi. Il pindololo è stato testato anche in pazienti ossessivi in aggiunta a fluvoxamina in uno studio di Mundo e collaboratori nel 1998 per cercare di accorciare i tempi di risposta della terapia antiossessiva [38]; tuttavia, in questo studio, tale farmaco non ha dato risultati positivi. L’aggiunta di pindololo, sempre al dosaggio di 2,5 mg x 3/die, si è rilevata utile invece nel potenziamento della terapia di un campione di pazienti ossessivi che non avevano risposto a un adeguato trial far- macologico con paroxetina [39]. differenze cliniche Da un punto di vista clinico il profilo terapeutico degli SRI nel DOC differisce da quello nella depressione per i seguenti punti: tassi di risposta L’efficacia della clomipramina e degli SSRI nella terapia del DOC viene misurata valutando la percentuale dei soggetti consi- derati responsivi al trattamento in un dato campione di pazienti. Per responder si inten- de, in genere, un soggetto che risulti much improved o very much improved alla Clinical Global Impression Scale (CGI) rispetto alla condizione di pretrattamento e che presen- ti una riduzione del punteggio totale alla Y-BOCS pari o superiore al 35%, anche se, in alcuni studi clinici, viene accettato come valore discriminante una diminuzione del 25%. Dai dati emergenti dei trial controllati, la percentuale di soggetti considerati respon- sivi alla terapia farmacologica si può stimare globalmente attorno al 50-60%. Il grado di risposta del DOC agli SRI è, dunque, più basso di quello che si raggiunge nel trat- tamento della depressione, dove i tassi di risposta sono generalmente compresi tra il 60 e il 70% negli studi randomizzati con- trollati [40]. Non solo la risposta all’agente farmaco- logico differenzia il DOC dalla depressio- ne maggiore, ma anche quella al placebo; nell’Episodio Depressivo Maggiore, la risposta al placebo è attestata intorno al 20-30% dei casi considerati [41], mentre la risposta del Disturbo Ossessivo-Compul- sivo al placebo è caratteristicamente de- scritta come molto più bassa. In un primo studio condotto da Mavissakalian e collabo- ratori nel 1990 [42], 30 pazienti affetti da DOC sono stati sottoposti a un trattamento con placebo per 12 settimane e, in tal caso, la risposta al placebo era risultata praticamen- te assente. Uno studio più recente [43] ha posto a confronto la risposta al placebo in tre popolazioni di pazienti affetti da diffe- renti disturbi d’ansia (fobia sociale, disturbo di panico e DOC): soltanto il 10% dei pa- zienti ossessivo-compulsivi manifestava una risposta al placebo e tale tasso di risposta era significativamente inferiore a quello degli al- tri due disturbi d’ansia. In aggiunta, quando dallo studio in questione sono stati esclusi i pazienti più gravi appartenenti alle tre classi diagnostiche per eliminare eventuali fattori di confondimento precedenti al trattamento, i pazienti affetti da DOC continuavano a esprimere una risposta al placebo significati- vamente più bassa in confronto agli individui con altri disturbi. Un ulteriore studio [44] condotto nel 2005, ha valutato la risposta al placebo in vari disturbi psichiatrici analiz- zando i dati disponibili presso il database della Food and Drug Administration; nello studio, oltre al DOC, erano considerati i seguenti disturbi: Disturbo Post-Traumatico da Stress, Disturbo d’Ansia Generalizzato, Disturbo di Panico, Depressione e Psicosi. Considerando la percentuale media di cam- biamento della sintomatologia in risposta al placebo, per il DOC si rilevava una percen- tuale di miglioramento di circa il 10% e solo il gruppo delle psicosi presentava un minor tasso di risposta al placebo. dose terapeutica Le più aggiornate linee guida per il tratta- mento del Disturbo Ossessivo-Compulsi- Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 19 G. Maina, E. Pessina, A. Aguglia, F. Bogetto vo indicano come efficaci i dosaggi medi o elevati degli agenti serotoninergici [45,46]. Tali indicazioni trovano origine dai risulta- ti dei trial clinici effettuati a dosaggio fisso con questi farmaci, da cui si evince che, in effetti, l’efficacia antiossessiva degli SSRI si manifesta a dosaggi elevati di farmaco. Ad esempio la fluoxetina dimostra un’efficacia antiossessiva sia a 40 che a 60 mg/die, men- tre a 20 mg/die risulta molto ridotta; non solo, ma il dosaggio di 60 mg/die si è dimo- strato più efficace dei 40 mg/die nel trattare i sintomi ossessivo-compulsivi [47-49]. Di- scorsi analoghi valgono anche per altri SSRI quali il citalopram, la sertralina e pure per l’ultimo inserito sul mercato, l’escitalopram [13,14,23,50]. Per i principi farmacologici privi di studi a dose fissa (fluvoxamina e clomipramina), le dosi medie risultate ef- ficaci sono, in generale, superiori (tra 150 e 300 mg/die per la fluvoxamina e tra 150 e 250 mg/die per la clomipramina) a quelle abitualmente impiegate per il trattamento della Depressione Maggiore [3-5,51]. Un caso particolare è rappresentato dalla paro- xetina: si osserva come il dosaggio più bas- so (20 mg/die) non sia significativamente più efficace del placebo nel determinare la risposta antiossessiva, che si manifesta in- vece a partire da 40 mg/die [26]; non solo, nella depressione anche i dosaggi più bassi sono efficaci nel trattamento. Ad esempio, per quanto riguarda l’uso dei triciclici, una metanalisi effettuata da Furukawa e collabo- ratori [52] ha dimostrato che non solo l’uso dei triciclici a basso dosaggio è efficace nel trattare la Depressione Maggiore, ma l’uso di alti dosaggi non risulterebbe in un vantaggio terapeutico maggiore. Per quanto riguarda gli SSRI, analogamente i dosaggi indicati come i minimi efficaci per il trattamento della depressione sono sempre inferiori a quelli che risultano utili nel trattamento del DOC; infatti, prendendo l’esempio della pa- roxetina, che si è visto essere inefficace nel DOC a dosaggi inferiori a 40 mg/die [26], vi sono dati in letteratura che dimostrano come lo stesso principio attivo, nella Depressione Maggiore, possa dimostrarsi efficace già al dosaggio di soli 12,5 mg/die, quindi al di sotto della soglia normalmente indicata di 20 mg/die [53]. Gli SRI, dunque, neces- sitano di un dosaggio più elevato rispetto al trattamento della depressione per agire come antiossessivi in fase acuta. Sempre per quanto riguarda i dosaggi, un’ulteriore differenza segna la divisione tra trattamento antiossessivo e trattamento antidepressivo: è dato ormai recepito e con- fermato dalle linee guida che, sia nel caso del disturbo depressivo che del DOC, sia opportuna la prosecuzione di un tratta- mento nella cosiddetta fase di manteni- mento dopo aver ottenuto una risposta nel corso del trattamento di fase acuta (APA, NICE) [45,46]. Riguardo al DOC, le linee guida della scuola americana consigliano di mantenere lo stesso dosaggio utilizzato per ottenere la risposta durante la fase acuta, mentre altri Autori ritengono possibile una riduzione delle dosi fino alla metà della fase di attacco; la validità di quest’ultima ipotesi trova fondamento scientifico nei risultati di diversi studi che hanno valutato la possibi- lità di ridurre il dosaggio nel lungo termine. In un primo studio [54], condotto in aperto da Pato e collaboratori, sono stati studiati 10 pazienti in trattamento con clomipramina al dosaggio di 270 ± 20 mg/die per determi- nare la dose minima necessaria per mante- nere il beneficio terapeutico; una riduzione graduale del dosaggio fino a raggiungere il 40% della fase di attacco non si accompa- gnava a un cambiamento significativo nelle condizioni cliniche. In uno studio in aperto condotto presso il nostro centro [55], per un periodo di due anni è stato confrontato il mantenimento effettuato con i dosaggi della terapia di attacco (clomipramina 150 mg/die; fluoxetina 40 mg/die, fluvoxamina 300 mg/die) rispetto al dimezzamento di tali dosaggi e non sono state riscontrate differen- ze significative tra i due gruppi, in termini di ricadute, per nessuno dei farmaci considerati. Un altro studio ha messo a confronto diffe- renti strategie di mantenimento in pazienti che avevano risposto a una terapia in acuto a 160 mg/die di clomipramina o a 260 mg/ die di fluvoxamina: i pazienti responder erano stati randomizzati per entrare in tre possibili bracci di continuazione (valutati in doppio cieco). In uno non si effettuava la riduzione dei dosaggi, in uno la riduzione del dosaggio variava dal 33 al 40% e in uno dal 60 al 66% della fase di attacco; la durata complessiva era di 102 giorni. Lo studio ha dimostrato la mancanza di significative differenze nel- la proporzione cumulativa dei soggetti i cui sintomi peggioravano nel corso del perio- do di osservazione [56]. Nonostante alcuni dati contrastanti provenienti da altri Autori [49,57], si può però concludere che la mag- gior parte dei dati disponibili confermano che la terapia di continuazione del DOC possa essere fatta anche impiegando do- saggi ridotti del farmaco antiossessivo fino Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 20 Gli inibitori del reuptake della serotonina nel Disturbo Ossessivo-Compulsivo: antidepressivi o antiossessivi? alla metà della dose di attacco. Studi analo- ghi effettuati nei confronti della terapia di mantenimento della depressione maggiore hanno dato indicazioni differenti. Sia per i triciclici [58] che per gli SSRI [59] il dimez- zamento della dose di attacco comportereb- be un aumento delle ricadute significativo rispetto a chi, al contrario, prosegue con il pieno dosaggio della terapia. latenza di risposta I tempi di latenza terapeutica dei farmaci antiossessivi, clomipramina e SSRI, sono relativamente elevati. Se nel trattamento dei sintomi depressivi il tempo medio di latenza con gli stessi farmaci è di 2-3 setti- mane [60], nel DOC sono necessari da uno a 3 mesi per ottenere una risposta. Infatti, benché si possa verificare un miglioramen- to apprezzabile già entro 3-4 settimane, in molti casi esso non risulta significativo fino a 6-10 settimane [61]. I primi segni di miglio- ramento non corrispondono alla scomparsa di determinate ossessioni o compulsioni, ma consistono in una progressiva riduzione di intensità della spinta a metterle in atto o in un aumento della capacità di resistere ai sin- tomi. In alcuni casi è possibile che i pazienti manifestino un miglioramento significativo solo a partire dalla dodicesima settimana di terapia [62,63]. La possibilità di trovare strategie che permettano una riduzione della latenza di risposta, è un campo attivo della ricerca farmacologica del DOC; in tal senso, è stato sperimentato il già citato pindololo. Altri tentativi sono stati operati con l’uso di dosaggi più elevati di farmaco [47,50], con una rapida titolazione [30], con l’impiego di formulazioni alternative (la fluvoxamina a rilascio prolungato) [26] e con l’aggiunta di altri farmaci (la mirtazapina) [64]. Curva di risposta La risposta dei sintomi depressivi alla terapia farmacologica è piuttosto rapi- da una volta superato il tempo di latenza [65]; infatti, nell’arco di circa un mese si raggiunge lo steady state, che si mantiene costante nei mesi, inclusa la fase di man- tenimento. Viceversa il miglioramento nel DOC si verifica secondo una cinetica line- are, lenta e progressiva; proprio la natura di tale miglioramento rende spesso necessari interventi di tipo psico-educazionale nei confronti del paziente allo scopo di eviden- ziare i progressi che egli stesso non riesce a cogliere e pur tuttavia presenti, così come per garantire l’adesione del paziente stesso al trattamento. A differenza di quanto av- viene nel trattamento a lungo termine della depressione, inoltre, il miglioramento dei sintomi ossessivi prosegue anche nella fase della terapia di mantenimento: in genere il trattamento di fase acuta comporta una riduzione nelle ossessioni e nelle compul- sioni, ma non una completa scomparsa dei sintomi. Pertanto, numerosi studi hanno preso in considerazione se un trattamento prolungato possa determinare un ulteriore miglioramento di tali sintomi. In uno studio condotto nel 2001 [66], sono stati confrontati i punteggi alla Y-BOCS ottenuti dopo la fase acuta di trattamento a 12 settimane e quelli dopo un periodo di trattamento a lungo termine con SRI (du- rata media del periodo di osservazione 2,5 ± 1,2 anni). Nel primo caso solo il 40% dei pazienti ha ottenuto un punteggio Y-BOCS < 16 (quindi al di sotto della rilevanza clini- ca), e l’8% è sceso al di sotto dei 7 punti. Nel secondo caso, invece, il 58% dei pazienti ha avuto un punteggio inferiore a 16 punti, e il 30% < 7 punti. Katz e collaboratori [67], in uno studio su pazienti DOC che ave- vano risposto in acuto alla clomipramina, hanno osservato che l’efficacia della clomi- pramina proseguiva nel tempo (lo studio di continuazione durava un anno). Tollefson e collaboratori [49] hanno riportato un con- tinuo e costante miglioramento nel tempo di 76 pazienti ossessivi responder a 13 set- timane di trattamento con diverse dosi di fluoxetina e che erano stati trattati per al- tre 24 settimane alla stessa dose: i pazienti hanno avuto un ulteriore miglioramento nel tempo. In termini di riduzione dei sintomi, l’efficacia della paroxetina è stata valutata da Hollander e collaboratori [26]: i responder, con trattamento in acuto di 12 settimane, hanno beneficiato di un’ulteriore riduzio- ne dei punteggi della Y-BOCS nei 6 mesi di terapia di mantenimento (diminuendo i punteggi medi della scala da 19,8 alla fine della fase di trattamento acuto a 14,6 dopo i sei mesi di continuazione). Nel corso del- la fase di mantenimento in doppio cieco di paroxetina versus placebo, i pazienti trattati con paroxetina ottenevano un ulteriore lie- ve miglioramento dei punteggi medi della Y-BOCS. Altri dati sul continuo migliora- mento nel trattamento a lungo termine con sertralina, provengono dallo studio di Koran e collaboratori [68] in cui, nel prosieguo del- la terapia nel periodo di continuazione (di oltre un anno), si è assistito a un progres- sivo miglioramento anche della qualità di Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 21 G. Maina, E. Pessina, A. Aguglia, F. Bogetto vita dei pazienti (misurata con un apposito strumento: il Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire). Il citalopram è stato valutato nel lungo termine in un trial in aperto a dose variabile condotto in una popolazione di DOC adolescenti [69]; i pa- zienti sono migliorati in termini di punteggi della Y-BOCS durante l’intero periodo di follow-up (due anni), benché una riduzione statisticamente significativa fosse evidente dalla decima settimana fino a un anno di trattamento, mentre il miglioramento du- rante il secondo anno, seppur presente, non raggiungeva la significatività statistica. le proprietà antiossessive e antidepressive sono clinicamente separate Ecco alcune osservazioni riguardanti la compresenza di sintomi depressivi e sintomi ossessivo-compulsivi: gli SRI sono utili anche per i pazienti DOC y che non sono clinicamente depressi; nelle prime osservazioni sull’utilizzo dei farmaci antidepressivi nella terapia del DOC, alcu- ni Autori avevano evidenziato un analogo andamento della risposta farmacologica nei confronti dei sintomi ossessivi e depressi- vi. Dunque, si era supposto che l’efficacia della terapia con antidepressivi del DOC fosse da attribuirsi a un’aspecifica azione su sintomi quali l’umore disforico, l’ansia o i sintomi depressivi [7]. In seguito, tali pre- liminari osservazioni sono state smentite da una serie di studi dove si è evidenziato che la presenza di sintomi depressivi non è la conditio sine qua non per la risposta dei sintomi antiossessivi; la presenza di sintomi depressivi o di comorbidità con Depressione Maggiore non rappresenta, secondo i più recenti dati di letteratura, l’essere predittore di risposta alla terapia antiossessiva né in senso positivo né in senso negativo [70,71]; gli antidepressivi senza prominente at- y tività serotoninergica possono ridurre i sintomi depressivi nel DOC, ma non agiscono specificatamente sulla sinto- matologia ossessivo-compulsiva. Sono presenti in letteratura almeno due studi che lo dimostrano: Goodman e collabo- ratori hanno condotto uno studio di com- parazione dell’efficacia della fluvoxamina nei confronti della desipramina (triciclico ad azione prevalentemente noradrener- gica), includendo nello studio pazienti effetto antidepressivo effetto antiossessivo Ottenuto con tutti gli inibitori del reuptake delle monoamine Ottenuto solo con gli inibitori del reuptake delle monoamine con prevalente attività serotoninergica ↑ selettività per serotonina non corrisponde a ↑ efficacia ↑ potenza non corrisponde a ↑efficacia Non tutti farmaci con azione serotoninergica funzionano contro DOC SSRI + pindololo: ↓ tempo di latenza di risposta a SSRI SSRI + pindololo: non varia tempo di latenza di risposta a SSRI SSRI + pindololo in pazienti resistenti a antidepressivi: mancano dati di efficacia certa SSRI + pindololo in pazienti resistenti a SSRI: efficace 60-70% di responder a antidepressivi % molto inferiori di responder a SRI 20-30% di responder a placebo 10% di responder a placebo Fase acuta: efficacia già a bassi dosaggi di SRI Fase acuta: dosaggi medi o elevati di SRI Fase di mantenimento: stesso dosaggio fase acuta Fase di mantenimento: 50% dosaggio fase acuta Tempi di latenza dei farmaci: 2-3 settimane Tempi di latenza dei farmaci: 1-3 mesi Risposte rapide: dopo un mese steady state costante per tutta la fase di mantenimento Risposte lineari, lente e progressive, che continuano nella fase di mantenimento (opportuno proseguire le cure per un anno) Avviene se bassi livelli metabolici nell'amigdala e alti nella corteccia prefrontale e nel giro del cingolo anteriore Avviene se alto metabolismo nel nucleo caudato di destra Presenza di entrambi i sintomi non condiziona la risposta alla terapia Presenza di entrambi i sintomi: SRI li migliora tutti e due, ma ≠ tempi di onset nella terapia farmacologica e ≠ profili di curva tabella II Tabella riassuntiva delle differenze tra effetto antidepresseivo ed effetto antiossessivo DOC = Disturbo Ossessivo- Compulsivo; SRI = Serotonin Reuptake Inhibitors Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 22 Gli inibitori del reuptake della serotonina nel Disturbo Ossessivo-Compulsivo: antidepressivi o antiossessivi? ossessivo-compulsivi che potevano avere una comorbidità per Depressione Mag- giore, purché questa fosse considerata “secondaria” al DOC. Ambedue i farmaci determinavano una riduzione dei sintomi depressivi, ma solo la fluvoxamina si di- mostrava efficace nel trattare la sintoma- tologia ossessivo-compulsiva (da notare comunque che la fluvoxamina determi- nava un abbassamento maggiore anche della sintomatologia depressiva) [72]. Più recentemente, Hoehn-Saric e colla- boratori [73] hanno condotto uno studio affine comparando l’efficacia della sertra- lina e della desipramina nel trattamento di pazienti affetti da DOC e Depressione Maggiore in comorbidità attuale; i risulta- ti di questo studio sono in accordo con il precedente per cui la desipramina riduce la sintomatologia depressiva, ma non quella ossessiva (e inoltre meno efficacemente della terapia con sertralina); in pazienti con DOC in comorbidità y con depressione, il trattamento con SRI produce un significativo miglioramento di entrambi i cluster sintomatologici ma con tempi differenti nell’onset della te- rapia farmacologia e con profili di curva differenti (Figura 1). studi di neuroimaging I dati di osservazione clinica, che fan- no presupporre un differente meccanismo d’azione dello stesso farmaco per disturbi differenti, trovano una conferma ulteriore in studi di brain imaging condotti su pazienti con Depressione Maggiore e con DOC. In due recenti lavori [74,75] i ricercatori hanno sottoposto campioni di pazienti affetti da De- pressione Maggiore o DOC a una tomogra- fia a emissione di positroni (PET) prima di sottoporli a trattamento con paroxetina, allo scopo di identificare eventuali predittori di ri- sposta nel metabolismo cerebrale; lo studio ha evidenziato che un alto metabolismo di glu- cosio nel nucleo caudato di destra è predittore di risposta dei sintomi ossessivo-compulsivi nei pazienti con DOC, mentre più bassi li- velli metabolici nell’amigdala e più alti nella corteccia prefrontale e nel giro del cingolo anteriore portano a un miglioramento della sintomatologia per i pazienti depressi. ConClusIonI Gli SRI sono efficaci agenti antiossessivi e rappresentano la medicazione di prima linea nel DOC. Il profilo terapeutico degli inibitori del reuptake della serotonina nel DOC differisce da quello della depressione in alcuni importanti aspetti: nella dimensio- ne dell’effetto farmacologico, ma soprattutto nella specificità del profilo di risposta. Presi nel loro insieme questi riscontri suggerisco- no che gli inibitori del reuptake della seroto- nina hanno due differenti proprietà cliniche: effetto antiossessivo ed effetto antidepressi- vo, che verosimilmente sono da attribuirsi a due meccanismi d’azione differenti. Ulte- riori studi sono necessari per comprendere più a fondo la fisiopatologia del Disturbo Ossessivo-Compulsivo. figura 1 Tempi e curva di risposta di 15 pazienti ossessivo-compulsivi con depressione in comorbidità. Differenze tra sintomi ossessivi e sintomi depressivi HDRS = Hamilton Depression Rating Scale; Y-BOCS = Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale 0 5 10 20 25 35 865421 HDRS Y-BOCS 30 3 Settimane 7 15 BIBlIoGrAfIA Thorén P, Asberg M, Cronholm B, Jörnestedt L, Träskman L. Clomipramine treatment of obsessive-1. compulsive disorder. I. A controlled clinical trial. Arch Gen Psychiatry 1980; 37: 1281-5 Thorén P, Asberg M, Bertilsson L, Mellström B, Sjöqvist F, Träskman L. Clomipramine 2. treatment of obsessive-compulsive disorder. II. Biochemical aspects. Arch Gen Psychiatry 1980; 37: 1289-94 Clinical Management Issues 2009; 3(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 23 G. Maina, E. Pessina, A. Aguglia, F. Bogetto Pato MT, Zohar J. Clomipramine in the treatment of obsessive-compulsive disorder. In: Pato 3. MT, Zohar J (a cura di). Current treatments of obsessive-compulsive disorder. Washington: American Psychiatric Press, 1991 Saiz Ruiz J, Lopez-Ibor JJ Jr, Cottreaux J. 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