Clinical Management Issues 2008; 2(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 181 Diagnosi differenziale delle infezioni da Aspergillus nel paziente con broncopneumopatia cronica ostruttiva to in senso purulento emorragico. Quest’ul- timo viene emesso sotto forma di aggregati vischiosi e gelatinosi di colore moriforme. In concomitanza viene notato un incremento del fabbisogno di ossigeno. Prima dell’attuale evento il flusso di ossigeno necessario era di 1 litro al minuto a riposo e 2 litri al minuto sotto sforzo. Paolo Ghiringhelli 1 CAso ClInICo Un uomo di 65 anni con trascorso di ta- bagismo e sbavatore in fonderia si reca in Pronto Soccorso per malessere e febbre. Dieci anni prima gli era stata diagnosticata una broncopneumopatia cronica ostruttiva in IV stadio GOLD. Al momento è in os- sigenoterapia a lungo termine per un’insuf- ficienza respiratoria parziale. Domande da porre al paziente Nei giorni antecedenti il ricovero era au- y mentata la tosse? Che caratteristiche aveva l ’espettorato? y Era peggiorata la dispnea? y Il paziente viene ricoverato per febbre per- sistente da 14 giorni con incremento della dispnea, tosse e modificazioni dell’espettora- Abstract We describe a case of a 65-years-old patient with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD), receiving oxygen therapy and resistant to antibiotic therapy. He was admitted with high fever, productive cough, marked leukocytosis, and chest X-ray findings of infiltration and fluid levels within lung cysts. A differential diagnosis was essential to start an adequate treatment and avoid the rapid worsening of patients respiratory status. In patients with chronic pulmonary diseases under immunotherapy, micotic infections should be considered. Aspergillus fumigatus was cultured from bronchial washing fluid and we diagnosed chronic necrotizing pulmonary aspergillosis (CNPA). Oral itraconazole was started and his symptoms and laboratory data markedly improved. Keywords: Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Aspergillus fumigatus, itraconazole Differential diagnosis of infections in a patient with Chronic Obstructive Pulmonary Disease CMI 2008; 2(4): 181-192 1 Unità operativa complessa di Medicina Interna, Azienda Ospedaliera “Ospedale di Circolo di Busto Arsizio”, Presidio di Tradate (VA) Corresponding author Dott. Paolo Ghiringhelli pghiringhelli@aobusto.it Perché descriviamo questo caso? Per ricordare che nella diagnosi delle pneumopatie infettive, specie se com- plicano quadri cronici come la broncop- neumopatia cronica ostruttiva, bisogna porre in diagnosi differenziale anche le micosi e fra queste soprattutto l ’aspergil- losi polmonare nelle sue varie espressioni cliniche. Solo in Lombardia, che possiede circa 10 milioni di abitanti, sono alcune centinaia di casi/anno Caso clinico Clinical Management Issues 2008; 2(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 182 Diagnosi differenziale delle infezioni da Aspergillus nel paziente con broncopneumopatia cronica ostruttiva La radiografia del torace (Figura 1 A) e la TC polmonare (Figura 2) mostrano la comparsa di addensamenti polmonari sfu- mati, localizzati prevalentemente nel lobo polmonare inferiore destro, che reagiscono in modo disomogeneo al mezzo di contra- sto nell’ambito di un polmone a favo con plurime immagini di degenerazione cistica parenchimali. Al momento dell’osservazione il paziente si trovava in terapia cronica inalatoria con fluticasone 500 µg x 2 die e salmeterolo 50 µg x 2 die; inoltre era stato sottoposto a numerosi cicli di steroidi per via sistemi- sivamente, per altri 7 giorni, gli vengono somministrati amoxicillina/clavulanato 1 g x 3 die. L’esame batterioscopico dell’espettorato mostra la presenza di flora polimicrobica e Aspergillus. L’esame citologico evidenzia numerosi polimorfonucleati neutrofili, eritrociti e ma- crofagi polmonari. La gasanalisi, eseguita in ossigeno a 6 litri al minuto per maschera, rileva: pH = 7,33; y pCO y 2 = 38; pO y 2 = 59,7; SpO y 2 = 88%; HCO y 3 = 32 mEq; ABE = + 8. y All’emocromo viene rilevata neutrofilia (GB = 16.000, N = 88%); inoltre si registra- no PCR 34 (< 5) e VES = 74 mmHg alla prima ora. Le emocolture risultano negati- ve. È invece positiva la ricerca dell’antigene galattomannano. Si presuppone pertanto una possibile in- fezione micotica polmonare; viene quindi iniziata una terapia con itraconazolo 200 mg iv ogni 12 ore per quattro volte, seguiti da 200 mg per os ogni 12 ore. Dopo 7 giorni si assiste alla scomparsa della febbre e a un successivo progressivo miglioramento dell’insufficienza respiratoria e delle condizioni generali. Il paziente viene dimesso dopo altri 7 gior- ni in condizioni cardiorespiratorie e generali accettabili e con un’insufficienza respiratoria parziale corretta da un flusso di ossigeno che, nell’arco di alcune settimane, ritornava ad essere quello di sempre. Figura 1 Rx del paziente prima (A) e dopo (B) la terapia antibiotica. Nella seconda immagine si nota un’evidente progressione dell ’addensamento basale (destra) e comparsa di sfumato addensamento ilo- perilare (sinistra) BA Figura 2 Addensamento basale destro in un’area di degenerazione cistica ca anche per alcuni mesi negli ultimi due anni. Attualmente assumeva 12,5 mg/die di prednisone. Gli viene prescritta levofloxacina 500 mg/ die per 7 giorni, con scarsi risultati. Succes- Clinical Management Issues 2008; 2(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 183 P. Ghiringhelli Il paziente prosegue la terapia con capsule orali di itraconazolo 200 mg x 2 die per altri 3 mesi. Il trattamento prolungato viene re- putato utile in considerazione della necessità di associare, all’ossigenoterapia, uno steroide per migliorare gli scambi respiratori. A 18 mesi di distanza non si sono verificate evi- denti recidive dell’infezione. Domande da porsi Quali sono i patogeni più comunemen- y te in causa nella riacutizzazione della BPCO? Quali sono i quadri clinici di aspergillosi y polmonare? Quali sono i pazienti più suscettibili y all ’infezione da Aspergillus? Come si effettua una corretta diagnosi? y Qual è il razionale della terapia adot- y tata? DIsCussIone Le aspergillosi polmonari sono malattie infettive o allergiche causate da funghi del genere Aspergillus. Le specie di Aspergillus sono tra i più co- muni funghi ambientali e si trovano comu- nemente nei sistemi di aria condizionata o nei termoconvettori, così come nell’ambien- te ospedaliero: nei reparti operatori, nelle stanze dei pazienti e sulle apparecchiature ospedaliere. Le infezioni invasive sono di solito acquisite per inalazione; i pazienti in generale più suscettibili all’infezione sono quelli affetti da: fibrosi cistica; y bronchite cronica; y asma cronica; y bronchiettasie; y fibrosi polmonari o da pregresse infe- y zioni; malattie croniche debilitanti o in cui ven- y gono utilizzati steroidi anche per uso to- pico inalatorio per lungo periodo di tem- po o altri farmaci immunosoppressori, i pazienti onco-ematologici, i diabetici, gli epatopatici cronici, gli uremici, ecc. L’interazione di Aspergillus con l’organi- smo ospite e le conseguenti manifestazioni cliniche sono schematizzate in Figure 4 e 5 [1,2]. Figura 3 Addensamento medio polmonare, aree cistiche e halo sign intorno a un addensamento (freccia) Numerosi Autori hanno evidenziato la possibile insorgenza di aspergillosi polmo- nare invasiva nei pazienti con BPCO, molti dei quali sottoposti a concomitante tratta- mento con corticosteroidi, con un’elevata in- cidenza di mortalità; in questi casi, pertanto, una diagnosi tempestiva risulta cruciale per Figura 4 Interazione dell ’Aspergillus con l ’organismo ospite [1] AI = aspergillosi invasiva ABPA = aspergillosi broncopolmonare acuta migliorare l’esito della cura [3,4]. I soggetti più a rischio sono quelli con broncopneumo- patia in stadio avanzato (III o IV secondo la classificazione delle linee guida GOLD) e in terapia con corticosteroidi. Una revisione sistematica condotta da Samarakon e coll. [5] ha esaminato i casi di API e BPCO riportati in letteratura (60) + 5 casi osservati dagli Autori stessi per valutare le indicazioni diagnostiche e Clinical Management Issues 2008; 2(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 184 Diagnosi differenziale delle infezioni da Aspergillus nel paziente con broncopneumopatia cronica ostruttiva gli outcome clinici. Dei 65 casi osservati, 49 pazienti erano in terapia con cortico- steroidi sistemici (dose media = 24 mg/ die), 5 con corticosteroidi per via inalatoria e 11 non assumevano terapia con cortico- steroidi. La diagnosi di API era definitiva in 43 pazienti e probabile in 22. Nel 76% dei pazienti l’analisi della saliva era positiva per Aspergillus. 49 pazienti (91%) morirono con API. La somministrazione di corticosteroidi nei pazienti con BPCO può essere associata all’indebolimento della risposta immunitaria dell’organismo ospite, ponendolo a rischio di infezioni tra cui quelle da funghi patogeni come appunto Aspergillus [6]. La presentazione clinica e radiologica spesso non è specifica, tuttavia il sospetto clinico è fondamentale per un intervento tempestivo e adeguato della patologia. La presenza di BPCO è un fattore di rischio per l’insorgenza di concomitanti infezio- ni e dunque è un rischio aggiuntivo di ri- ospedalizzazione. Le infezioni del tratto respiratorio sono una complicanza di ri- scontro frequente nei pazienti con BPCO; nella BPCO a uno stadio iniziale il sistema immunitario risulta danneggiato, con una maggiore probabilità di colonizzazione da parte di agenti infettivi; del resto l’infezio- ne è responsabile di un ulteriore danno del sistema immunitario, generando quindi un circolo vizioso che porta a un peggioramento della patologia e a un rischio incrementato di ri-ospedalizzazione [7]. Le possibili manifestazioni dell’aspergillo- si nel paziente con BPCO sono [1]: aspergilloma y . Si tratta di un nodulo mico- tico formato da un’aggrovigliata massa di ife, con essudato fibrinoso e poche cellule infiammatorie, tipicamente incapsulate da tessuto fibroso. L’aspergilloma di solito cre- sce e può allargarsi gradualmente tra cavità polmonari originariamente causate da bron- chiettasie, neoplasie, TBC, altre infezioni croniche polmonari o anche evolvere in un’aspergillosi invasiva. Può causare asfissia fatale a causa della massiva emottisi. I segni prognostici sono scarsi e comprendono la scarsa severità della patologia polmonare sottostante, l’incremento nel numero e nelle dimensioni della cavità, l’immunosoppres- sione, l’aumento delle IgG anti-Aspergillus, e la presenza di sarcoidosi o HIV; aspergillosi polmonare cronica y . Colpisce principalmente soggetti di mezza età con immunosoppressione leggera (BPCO, al- colismo, diabete) e ha decorso progressivo. È caratterizzata da tosse cronica, emottisi, perdita di peso e affaticamento. Non in- vade i tessuti o, occasionalmente, con ife non-angioinvasive. Dal punto di vista ra- diologico è molto varia e può presentarsi come cavitaria, fibrosa o necrotizzante; aspergillosi polmonare subacuta inva- y siva. Si tratta di una patologia scarsa- mente riconosciuta ad elevata mortalità. Può insorgere in pazienti con BPCO con riacutizzazioni. Patologia Angioinvasione, necrosi coagulativa, infarto emorragico No angioinvasione, infiammazione poligranulomatosa, necrosi infiammatoria No angioinvasione, ife confinate alla cavità pre-esistente, che non invadono i tessuti ospite Neutropenia profonda e prolungata Non neutropenico con CGD, in terapia con corticosteroidi, HIV/ AIDS, non neutropenico con trapianto HSCT, GVHD, ricevente di trapianto di organo solido Patologia polmonare strutturale pre-esistente, minore deficienza immunologica Decorso Giorni-settimane Settimane-mesi Mesi-anni API con angioinvasione API con quadro istologico misto API senza angioinvasione Forme croniche invasive Forme croniche di aspergillosi polmonare, incluso aspergilloma IFe che invadono i tessuti Assenza di IFe nei tessuti Figura 5 I diversi aspetti dell ’aspergillosi. Modificata da [2] API = aspergillosi polmonare invasiva CGD = chronic granulomatous disease HSCT = hematopoietic stem cell transplantation GVHD = graft versus host disease Clinical Management Issues 2008; 2(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 185 P. Ghiringhelli Quella nei pazienti con BPCO è solo una delle possibili manifestazioni dell’aspergil- losi invasiva. Essa infatti può presentarsi con forme acute, che sono tipiche dei soggetti gra- vemente immunodepressi quali i pazienti ematologici, in terapia intensiva, i trapian- tati d’organo e quelli affetti da AIDS; op- pure con forme croniche che sono le meno note e il cui decorso è insidioso. Queste talora presentano fasi di riacutizzazione portando a danni polmonari progressivi, all’insufficienza respiratoria e alla necessità di ossigenoterapia domiciliare. In questo caso è piuttosto frequente la morte in po- chi mesi o anni. L’Aspergillus può anche colonizzare i seni paranasali infiltrando le zone limitrofe in modo destruente tale da simulare un’acti- nomicosi. In assenza di terapia adeguata, l’aspergil- losi polmonare invasiva degenera nella mag- gior parte dei casi in polmonite fatale. Nei pazienti neutropenici tale polmonite può essere caratterizzata da infarto emorragico o polmonite progressiva necrotizzante. Senza terapia adeguata, l’aspergillosi polmonare invasiva è inoltre complicata da dissemina- zione nel SNC o nelle strutture intratoraci- che contigue, inclusi i grossi vasi e il cuore. A causa del suo esito spesso fatale e della rapidità della progressione, la tempestiva somministrazione della terapia antifungina, non appena raggiunta la certezza diagnosti- ca, è fondamentale [9]. La diagnosi di API non è semplice; innanzi tutto è essenziale ricordare che esiste la pos- sibilità di insorgenza di questa infezione nel momento in cui si prendono in considerazio- ne le varie ipotesi diagnostiche differenziali. L’ipotesi diagnostica di aspergillosi inva- siva si rafforza in presenza di un processo infettivo polmonare con noduli spesso bila- terali di nuova insorgenza e con: ricerca microscopica e colturale nell’espet- y torato, nello spazzolato, nel broncoaspira- to, nel lavaggio bronco-alveolare (possibili falsi positivi da contaminazione ambien- tale oltre che saprofitica); ricerca in materiale bioptico in corso di y infezioni invasive (tramite broncoscopia o rinoscopia o biopsie chirurgiche in corso di bonifica dei seni paranasali); la presenza di ife fungine all’esame isto- y logico o batterioscopico deve essere con- fermata all’esame colturale, che permette anche l’identificazione della specie e di escludere falsi positivi; assenza di positività delle emocolture; y ricerca dell’antigene del galattomannano y positiva (possibili falsi positivi da conta- minazione e da pregresso trattamento con penicilline) sia nel siero che nel liquido di lavaggio bronco-alveolare [10]; sierologia positiva per y Aspergillus (IgG e IgE); quadro radiografico tipico con addensa- y menti, nelle forme invasive costituiti da API provata Esame istopatologico o citopatologico con ago-aspirato o biopsia ottenuta da ogni lesione polmonare presente da < 3 mesi, mostrando ife compatibili con Aspergillus e evidenza di danno tissutale associato, se accompagnato da una delle seguenti: coltura positiva per 1. Aspergillus spp. da campione LRT positività per antigene o anticorpo dell’2. A. fumigatus conferma che le ife osservate sono quelle di 3. Aspergillus con metodo immunologico, diretto molecolare o colturale API probabile Come per API provata ma senza conferma che Aspergillus è responsabile (punti 1, 2 e 3 non sono presenti o non sono stati testati) oppure Paziente con BPCO, di norma trattato con steroidi o di grado severo secondo le linee guida GOLD (stadio III o IV) con recente esacerbazione di dispnea, imaging dell’addome suggestivo (radiografia o CT scan; < 3 mesi), e uno dei seguenti: coltura positiva e/o microscopia per y Aspergillus da LRT test anticorpi sierici per y A. fumigatus (incluse precipitine): positivi test galattomannano sierico: positivo per 2 volte consecutive (attenzione alle false y positività da precedenti trattamenti con penicilline) API possibile Paziente con BPCO, di norma trattato con steroidi o di grado severo secondo le linee guida GOLD (stadio III o IV) con recente esacerbazione di dispnea, ma senza coltura positiva per Aspergillus o microscopia per LRT o sierologia Colonizzazione Paziente con BPCO con coltura per Aspergillus positiva da LRT senza esacerbazione di dispnea, broncospasmo o nuovo infiltrato polmonare Tabella I Aspergillosi polmonare invasiva (API) nel paziente con BPCO: definizioni e gradi [8] LRT = lower respiratory tract Clinical Management Issues 2008; 2(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 186 Diagnosi differenziale delle infezioni da Aspergillus nel paziente con broncopneumopatia cronica ostruttiva n=172 Aspergillus positivo nel tratto respiratorio Sintomi compatibili con aspergillosi polmonare invasiva Imaging toracico anormale Presenza di fattori di rischio o BAL positivo e esame microscopico positivo Aspergillosi polmonare invasiva probabile (n=83) Esame istologico? Diagnosi clinica confermata? Aspergillosi invasiva definita (n=17; 100%) SI n=139 n=33 n=16 SI n=123 NO n=40 SI SI NO n=17 Aspergillosi polmonare invasiva probabile (n=66) SI NO n=0 (0%) Colonizzazione da Aspergillus (n=9; 100%) Colonizzazione da Aspergillus (n=89) Esame istologico? SI NO n=9 Colonizzazione da Aspergillus non confermata (n=80) Diagnosi clinica confermata? SI NO n=0 (0%) NO NO noduli con il tipico alone di attenuazio- ne a vetro smerigliato (halo sign), mentre nelle forme broncopolmonari allergiche il quadro è quello di un’interstiziopatia polmonare (Figura 3); mancato miglioramento clinico con la te- y rapia antibiotica ad ampio spettro e invece miglioramento con la terapia antimicotica, in prima battuta a base di itraconazolo o voriconazolo. Figura 6 Algoritmo diagnostico per aspergillosi invasiva, così come emerso dallo studio di Vandevoude e coll. condotto su una coorte di 25.216 pazienti dei quali 172 furono trovati positivi per Aspergillus. Di questi, 83 casi furono classificati come aspergillosi polmonare invasiva (17 definita, 68 probabile) mentre nei restanti 89 pazienti la presenza di Aspergillus era stata considerata come colonizzazione [13] Clinical Management Issues 2008; 2(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 187 P. Ghiringhelli L’incidenza dell’aspergillosi invasiva è par- ticolarmente elevata nelle unità di terapia intensiva (ICU), dove è stata stimata pari allo 0,3-3,5% e associata a un tasso di mor- talità che va dal 77% al 100%. Ciò è legato a diversi fattori. In primo luogo nell’unità di terapia intensiva sono raccolti i casi con infezioni di grado più severo e i pazienti sono spesso sottoposti a trattamento con steroidi. Inoltre l’aspergillosi spesso non è presa in considerazione; si tratta infatti di una patologia scarsamente evidenziata alle indagini diagnostiche: le colture hanno scarsa sensibilità, gli esami radiologici non sono di aiuto, ma anche nel caso di positività della coltura spesso non si sa quali precau- zioni adottare [11]. Inoltre vi contribuisce la notevole difficoltà diagnostica (halo sign e air-crescent sign sono spesso assenti, TC scan è in genere poco predittiva e gravata da numerosi fattori confondenti). Alla gravità e all’insorgenza dell’infezione nei pazienti non ematologici contribuiscono alcuni fat- tori di rischio quali BPCO, cirrosi, uso di corticosteroidi, diabete, patologie polmonari e malnutrizione [12,13]. Nel paziente ICU, l’infezione da Asper- gillus [14]: aumenta la mortalità; y aumenta il rischio di insufficienza rena- y le acuta; determina una maggiore permanenza in y ICU; causa un maggiore utilizzo della ventila- y zione meccanica. Uno studio mirato a verificare i principali fattori di rischio, le manifestazioni cliniche e gli esiti delle infezioni da Aspergillus nei pazienti critici ha permesso di sottolineare l’importanza della BPCO quale fattore di rischio. Lo studio prospettico multicentrico è stato condotto per un periodo di 9 mesi in 73 unità di terapia intensive (ICU), per un totale di 1.756 pazienti. Aspergillus spp. è stato rilevato in 36 pazienti: in 14 di essi l’isolamento dell’Aspergillus spp. è stato in- terpretato come colonizzazione, in 20 è stato interpretato come aspergillosi invasiva e in 2 casi non è stato classificato. Nelle analisi multivariate il trattamento con steroidi e la BPCO sono associate in modo significativo con l’isolamento di Aspergillus spp. [15]. Nei pazienti in ICU con BPCO, pertanto, il trattamento con farmaci antifungini deve essere preso in considerazione in presenza di segni clinici di polmonite e in seguito all’iso- lamento di Aspergillus spp. nell’escreato. L’aspergillosi broncopolmonare allergi- ca colpisce prevalentemente i pazienti asma- tici in corticoterapia cronica. Le forme aller- giche non sono meno pericolose delle forme invasive. La temibile aspergillosi broncopol- monare allergica è spesso misconosciuta: se non adeguatamente trattata si aggrava fino a creare fibrosi irreversibile. In questo caso può rendersi necessario, se c’è l’indicazione, il trapianto polmonare. Le caratteristiche peculiari di questo tipo di aspergillosi, che devono indirizzare al sospetto diagnostico, sono riportate in Tabella II [16]. Nell’aspergilloma la diagnosi è resa an- cor più complessa dal fatto che l’escreato di pazienti infetti spesso non contiene Asper- gillus in coltura, poiché le cavità sono proba- bilmente escluse dalle vie aeree. Un nodulo micotico mobile nell’ambito di una lesione cavitaria è caratteristico all’esame radiologi- co standard o TC, sebbene tale quadro possa essere causato anche da altri funghi saprofi- ti. Le colture dell’escreato hanno addirittura una minore probabilità di essere positive in pazienti con aspergillosi invasiva polmonare, presumibilmente perché la malattia proce- de principalmente per invasione vascolare e infarto tissutale. Tuttavia, una coltura po- sitiva da escreato o da lavaggio bronchiale consente una forte evidenza presuntiva di aspergillosi invasiva se ottenuta da pazienti con aumentata suscettibilità dovuta a neu- tropenia, terapia corticosteroidea o AIDS. La maggior parte delle colture positive per aspergillosi non sono indicative di patologia. Tuttavia, per i pazienti ad alto rischio (es. pazienti con segni di neutropenia o malnu- trizione, soggetti con tumore ematologico) una coltura positiva è indicativa di infezione invasiva. Quando alla positività dell’esame colturale si associano altri fattori di rischio (es. terapia in corso con corticosteroidi, infe- Ostruzioni episodiche delle vie aeree (asma) e dispnea Immediata reazione all’antigene dell’Aspergillus al test dermatologico Anticorpi precipitanti o altri anticorpi IgG contro gli antigeni dell’Aspergillus Concentrazione sierica di IgE elevata Presenza di IgE specifiche contro l’Aspergillus, in particolare se il paziente è sintomatico Eosinofili nella saliva e nel sangue Febbre episodica e infiltrati polmonari: non segmentali e transitori y segmentali con ostruzione bronchiale y Altri segni radiografici di infiammazione bronchiale o bronchiectasie centrali: segni circolari od ombre parallele y bande od ombre a forma di guanto dovute a bronchi occupati da muco y fibrosi della porzione superiore y Tabella II Caratteristiche dell ’aspergillosi polmonare allergica [16] Clinical Management Issues 2008; 2(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 188 Diagnosi differenziale delle infezioni da Aspergillus nel paziente con broncopneumopatia cronica ostruttiva zione da HIV, trapianto d’organo, patologie polmonari concomitanti) sono necessarie ulteriori indagini diagnostiche volte a verifi- care l’effettiva presenza di aspergillosi invasi- va. Il trattamento di questa patologia risulta infatti sub-ottimale: solo il 38% dei pazienti è ancora vivo dopo la diagnosi [17]. DIAgnosI Le tecniche standard per la determinazo- ne dell’aspergillosi polmonare invasiva sono il lavaggio bronco-alveolare (BAL), l’agoa- spirato transcutaneo percutaneo o la biopsia toracoscopica assistita [9]. Nel corso degli ultimi anni sono stati fatti numerosi progressi per facilitare la diagnosi delle infezioni fungine invasive nei pazien- ti immunocompromessi con tumore [18]. Inoltre nuovi strumenti diagnostici come il test del galattomannano [19] e la tomogra- fia computerizzata ad alta risoluzione [20], validate nei pazienti con patologie ematolo- giche, sono sempre più diffuse e contribui- scono al riconoscimento della patologia. Negli ultimi anni hanno assunto notevo- le significato alcuni marker potenzialmente in grado di consentire una diagnosi precoce di infezione fungina invasiva, soprattutto nell’ospite immunocompromesso. Tra questi si è particolarmente consolidata la ricerca di galattomannano (GM). Il GM è un compo- nente polisaccaridico della parete cellulare di Aspergillus spp. che viene rilasciato in circolo durante la crescita fungina nei tessuti. La presenza di GM non è costante nel corso dell’infezione, pertanto il saggio deve essere eseguito su campioni seriali. Il saggio è spe- cifico per la diagnosi di aspergillosi invasiva a uno stadio precoce (talvolta anteriore alla manifestazione dei sintomi). L’applicazione di EIA (Enzyme Immuno Assay) ne ha no- tevolmente migliorato la sensibilità, tuttavia permane la possibilità di risultati falsamente positivi o negativi. La significatività diagnostica del saggio è strettamente correlata alla positività di campioni seriali del materiale clinico (siero, lavaggio bronco-alveolare, liquido cefalora- chidiano), prelevati almeno due volte a set- timana, e all’adozione di un corretto valore soglia di interpretazione dei risultati. Una riduzione di sensibilità del saggio può essere causata dalla somministrazione di farmaci antifungini (decremento della carica mico- tica), mentre i falsi positivi possono essere causati da altri funghi con antigeni comuni (Penicillium spp., H. capsulatum), infezioni subcliniche, colonizzazione fungina, reazioni crociate con ciclofosfamide, autoanticorpi, assunzione di antibiotici (piperacillina/ta- zobactam o amoxicillina/acido clavulanico), assunzione di galattomannani con la dieta, età (pazienti pediatrici) e altri fattori. Il sag- gio si è dimostrato di buona utilità nei pa- zienti oncoematologici (diagnosi anticipata di 1-2 settimane), mentre è risultato meno potenziale per pazienti sottoposti a trapianto d’organo solido. Il saggio presenta una sensibilità dell’81% in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido e una specificità dell’89% , quando il valore soglia adottato è di 0,5 ng/ml, come raccomandato dal produttore. oPzIonI TerAPeuTIChe: Il ruolo DI ITrAConAzolo L’itraconazolo è un antimicotico triazo- lico dotato di ampio spettro d’azione (lie- viti e dermatofiti, muffe, funghi dimorfici, dematiacee). Rispetto a fluconazolo, itraconazolo è attivo anche su Candida krusei e Candida glabrata, su Aspergillus spp. e altri miceti fi- lamentosi e risulta 100 volte più potente, in vitro, nell’inibire l’enzima target [21]. Inoltre il suo spettro d’azione risulta sovrapponibile a quello di amfotericina B e voriconazolo: i dati in vitro dimostrano attività fungistatica versus Candida spp., fungicida versus Asper- gillus spp., compresi A. terreus e A. flavus spesso resistenti ad amfotericina B, mentre i casi di resistenza acquisita da itraconazolo appaiono molto meno frequenti rispetto a quelli osservati con fluconazolo [22,23]. Itraconazolo agisce inibendo la sintesi dell’ergosterolo, costituente essenziale della parete cellulare micotica. Specificamente, agi- sce sull’enzima lanosterolo 14-α-demetilasi, il quale converte il lanosterolo, attraverso di- versi passaggi, in ergosterolo. Questo enzima rimuove l’ingombro sterico e inoltre cata- lizza la riduzione del ferro, mediata da uno specifico citocromo. Itraconazolo interviene inibendo tale citocromo. Studi in vitro e in vivo dimostrano che itraconazolo inibisce la crescita di un am- pio spettro di funghi patogeni per l’uomo: dermatofiti (Trichophyton spp., Microsporum spp.; Epidermophyton floccosum), lieviti (Cryp- tococcus neoformans, Candida spp., compreso C. albicans, C. glabrata e C. krusei, Pityro- sporum spp.), Aspergillus spp., Histoplasma Clinical Management Issues 2008; 2(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 189 P. Ghiringhelli spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, Pseudallescheria boydii, Penicillium marneffei e vari altri lieviti e funghi [24]. Proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche Le proprietà farmacocinetiche e farmaco- dinamiche sono sempre più considerate un fattore chiave nella scelta del farmaco anti- fungino più appropriato per il trattamento delle infezioni fungine invasive [25]. L’itraconazolo è attualmente disponibile in 3 diverse formulazioni: capsule, soluzione orale e formulazione endovenosa. Nei pazienti ad alto rischio, come ad esem- pio quelli che necessitano di cure intensi- ve, la somministrazione orale può risultare problematica; pertanto può essere ottimale iniziare la terapia con la formulazione iv. Nei pazienti ICU e in quelli con tumori emato- logici, le concentrazioni allo steady state di itraconazolo dopo somministrazione iv sono raggiunte entro 48 ore ed entro 60 ore nei pazienti con HIV. La farmacocinetica dell’itraconazolo è sta- ta studiata in soggetti sani, popolazioni spe- ciali e pazienti trattati con una dose singola e con una dose multipla. In generale itracona- zolo risulta ben assorbito. Le concentrazioni plasmatiche di picco sono raggiunte entro 2 o 5 ore dopo l’assunzione per via orale. Itraconazolo ha una lipofilia elevata e si lega per il 99,8% alle proteine plasmatiche, in particolare all’albumina [26]. Nonostante l’elevato legame con le proteine nel plasma, la concentrazione del farmaco nei tessuti è considerevole, con un volume apparente di distribuzione di 11 l/kg: i tessuti quali polmone, rene, fegato, osso, stomaco e mu- scoli accumulano elevate concentrazioni di itraconazolo. Questa particolarità consente di mantenere elevate concentrazioni del farmaco nel sito di infezione [27]. A causa della sua cheratinofilia, itraconazolo tende ad accumularsi nella cute, nei capelli e nelle unghie dove può mantenersi a concentrazio- ni terapeuticamente utili anche molto dopo la sospensione del trattamento. La formulazione endovenosa e la solu- zione orale di itraconazolo impiegano la tecnologia con idrossipropil-β-ciclodestrina per ottenere una soluzione per uso orale o per infusione iv. Le formulazioni endovenose sono fonda- mentali quando è necessario raggiungere alte concentrazioni ematiche in tempi rapidi e consentono più facilmente la somministra- zione di dosi di carico e un rapido raggiun- gimento dello steady state a concentrazioni terapeutiche. Dopo la somministrazione iv, la ciclodestrina è rapidamente eliminata per filtrazione glomerulare. Con la formulazione iv la concentrazio- ne plasmatica allo steady state può essere raggiunta più rapidamente che con la for- mulazione orale. Un’infusione iv di un’ora di itraconazolo 200 mg due volte al giorno per 2 giorni è sufficiente per ottenere una concentrazione > 500 ng/ml. La sommi- nistrazione una volta al giorno allo stesso dosaggio a partire dal 3° giorno consente di mantenere le concentrazioni plasmatiche allo steady state. Mentre l’assorbimento ottimale di itra- conazolo soluzione orale è ottenuto quan- do viene somministrato a stomaco vuoto (dopo la somministrazione, itraconazolo è rilevabile in alte concentrazioni nella saliva, rendendo questa formulazione particolar- mente appropriata per il trattamento delle infezioni fungine della bocca), la biodisponi- bilità orale delle capsule è massima quando sono assunte subito dopo un pasto princi- pale. Il metabolismo avviene principalmen- te nel fegato. Uno dei principali metaboliti è l’idrossi-itraconazolo, che in vitro mostra un’attività antimicotica paragonabile a quella di itraconazolo. La concentrazione plasma- tica dell’idrossi-metabolita è circa il doppio di quella di itraconazolo. L’escrezione avviene principalmente attra- verso la bile e le urine [26]. efficacia clinica Indicazioni per il trattamento dell’asper- gillosi sono fornite dalle linee guida dell’In- fectious Disease Society of America (IDSA) e sono riassunte in Tabella III [9]. Itraconazolo orale in capsule è stato valu- tato in due studi preliminari nel trattamento di pazienti con aspergillosi invasiva che era- no refrattari o intolleranti ad amfotericina B [28,29]. Entrambi gli studi concludevano che itraconazolo può rappresentare un’utile alternativa per il trattamento dell’aspergillo- si, con livelli di risposta comparabili a quelli di amfotericina B. In seguito è stato eseguito uno studio in aperto, condotto su 31 pazienti, volto a valu- tare l’efficacia e la sicurezza di itraconazolo iv, seguito da itraconazolo os (200 mg itracona- zolo iv bid per i primi due giorni seguiti da Clinical Management Issues 2008; 2(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 190 Diagnosi differenziale delle infezioni da Aspergillus nel paziente con broncopneumopatia cronica ostruttiva 200 mg/die itraconazolo iv per ulteriori 12 giorni e quindi lo switch alla terapia orale 200 mg bid per le settimane 3-14), in pazienti immunocompromessi (27 soggetti presenta- vano patologie ematologiche maligne), con diagnosi di aspergillosi polmonare invasi- va [30]. L’outcome primario era la risposta complessiva (la somma delle risposte parziali e totali) nella popolazione intention to treat alla fine del trattamento iv e al follow-up. La risposta veniva considerata completa quando tutti i sintomi e le anormalità radiografiche o broncoscopiche presenti al momento dell’ar- ruolamento erano risolti e veniva definita parziale quando vi era un miglioramento maggiore (risposta quasi completa). Al ter- mine della terapia iv 10 dei 31 pazienti ave- vano registrato una risposta al trattamento; al termine del follow-up 8 pazienti avevano registrato una risposta completa, 7 parziale (15/31, 48%). Il tempo mediano stimato per ottenere una risposta parziale o completa è stato di 55 giorni. Successivamente è stata effettuata un’analisi circostanziata ai pazienti arruolati che in precedenza erano risultati refrattari al trattamento con amfotericina B [31]. Dei 21 pazienti, 11 hanno registrato all’ultima valutazione una risposta parziale o completa (52%). Nei pazienti neutropenici con malignità ematologiche le infezioni fungine invasive hanno un impatto disastroso sulla prognosi. Nonostante il trattamento di profilassi rap- presenti una strategia non selettiva, il suo impatto favorevole sull’incidenza delle in- fezioni e sulla mortalità la rende una terapia di scelta per i pazienti ad alto rischio. Una revisione sistematica condotta da Glasma- cher e coll. [32], che ha preso in esame i vari trial clinici randomizzati (RCT) condotti sull’efficacia di amfotericina B, itraconazolo e fluconazolo nella profilassi antifungina nei pazienti neutropenici, ha permesso di dimo- strare che itraconazolo è in grado di ridurre le infezioni fungine invasive e la mortalità ad essa connessa nei pazienti neutropenici con malignità ematologiche e nei pazienti dopo trapianto allogenico. Itraconazolo è anche indicato, come al- ternativa a posaconazolo, nel trattamento di profilassi dell’aspergillosi invasiva; ri- sulta inoltre efficace anche nel trattamento dell’aspergilloma e dell’aspergillosi polmo- nare cronica [33]. Le infezioni da Aspergillus presentano pro- blematiche molto variegate. Sono in grande incremento le pratiche immunosoppressive (es. trapianti, trattamenti con monoclonali, terapie protratte con steroidi e altre condi- zioni di immunodeficienza) che rendono tale infezione più frequente. In particolare i pazienti ematologici con trapianto alloge- nico, i trapiantati di fegato, cuore e polmone e quelli con leucemia mieloide presentano rischio elevato. L’aspergillosi polmonare allergica (APA) è una condizione complessa legata all’iper- sensibilità all’Aspergillus fumigatus. Spesso tale patologia viene trattata con la sommi- nistrazione di corticosteroidi, in particolare nel trattamento delle esacerbazioni acute, per prevenire le ricadute e mantenere la funzione polmonare. Due trial clinici han- no dimostrato che itraconazolo è in grado di ridurre l’infiammazione associata con l’aspergillosi polmonare allergica [34,35]. Wark [34] ha anche dimostrato la riduzio- ne dell’infiammazione delle vie respiratorie, evidenziando che i pazienti in trattamento con itraconazolo hanno meno esacerbazioni severe della patologia che richiedano l’uso di prednisone. La terapia con corticosteroidi è quel- la generalmente più usata nell’APA. Due RCT hanno dimostrato che itraconazolo 200 mg/bid per 16 settimane è efficace nel migliorare gli esiti della malattia, diminuire l’infiammazione e consentire una diminu- Condizione Terapia di prima linea Terapia alternativa Aspergillosi polmonare invasiva, aspergillosi tracheobronchiale, aspergillosi cronica polmonare necrotizzante, aspergillosi del SNC, infezioni cardiache da Aspergillus (endocarditi, pericarditi, miocarditi), osteomieliti da Aspergillus, aspergillosi cutanea Voriconazolo Amfotericina B, amfotericina B complesso lipidico, caspofungina, micafungina posaconazolo, itraconazolo Profilassi dell’aspergillosi invasiva Posaconazolo Itraconazolo, micafungina Aspergilloma Nessuna terapia o resezione chirurgica Itraconazolo o voriconazolo Aspergillosi polmonare cronica cavitaria Itraconazolo o voriconazolo Simile all’aspergillosi polmonare invasiva Aspergillosi broncopolmonare allergica Itraconazolo Voriconazolo o posaconazolo Sinusite allergica da Aspergillus Nessuna o itraconazolo Pochi dati sugli altri farmaci Tabella III Indicazioni per il trattamento dell ’aspergillosi secondo le linee guida ISDA [9] Clinical Management Issues 2008; 2(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 191 P. Ghiringhelli zione della dose di corticosteroide; inoltre migliora i parametri dell’infiammazione e la concentrazione di IgE, migliora la tolleranza all’esercizio e migliora la funzione polmonare [34,35]. Simili effetti positivi di itraconazolo sono stati verificati nei pazienti con fibrosi cistica e ABPA [36]. ConClusIonI Nel caso descritto il paziente mostrava alcuni dei fattori di rischio per l’infezione da Aspergillus, poiché soff riva di BPCO grave ed era stato sottoposto a trattamento protratto con corticosteroidi. Il trattamen- to con itraconazolo è stato iniziato prima di avere una certezza diagnostica, anche perché il dosaggio del galattomannano era stato eseguito dopo un trattamento domici- liare con amoxicillina/clavulanato e pertanto non permetteva un attendibile controllo del dosaggio di tale antigene. Le caratteristiche radiologiche e l’isolamento del patogeno nell’espettorato hanno rafforzato l’ipotesi di un’infezione aspergillare. L’evidente miglioramento clinico correlato al trattamento ha poi confermato la corretta scelta terapeutica. Itraconazolo, che è indicato anche nel trattamento dei pazienti gravemente immu- nocompromessi come gli ematologici con leucemia acuta, risulta utile anche nel caso di pazienti a rischio ma non immunocompro- messi e può pertanto rappresentare una valida alternativa a voriconazolo e amfotericina B. BIBlIogrAFIA www.aspergillus.org.uk1. Hope WW, Walsh TJ, Denning DW. The invasive and saprophytic syndromes due to Aspergillus 2. spp. Medical Mycology 2005; 43: S207-S238 Bulpa PA, Dive AM, Garrino MG, Delos MA, Gonzalez MR, Evrard PA et al. Chronic 3. obstructive pulmonary disease patients with invasive pulmonary aspergillosis: benefits of intensive care? Intensive Care Med 2001; 27: 59-67 Rello J, Esandi ME, Mariscal D, Gallego M, Domingo C, Valles J. Invasive pulmonary 4. aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: report of eight cases and review. 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