Clinical Management Issues 2008; 2(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 193 nuale stimato intorno a 21.000 $ per ciascun paziente [5,6]. Al momento della diagnosi il 75% circa dei pazienti con tumore del pol- mone è sintomatico e per lo più inquadrabile in uno stadio di malattia avanzato: questi pa- zienti non sono quindi candidabili a un pos- sibile approccio radicale come la chirurgia, metodica con cui la sopravvivenza a 5 anni per lo stadio I varia dal 60 al 75%, a fronte di una sopravvivenza globale a 5 anni del 10% per lo stadio IV [7,8]. In considerazione di questi dati, risulta assolutamente giustifica- bile l’impegno della ricerca scientifica, volto a identificare una metodica in grado di dia- gnosticare la malattia in stadio precoce e di abbattere la mortalità a essa correlata. La Tabella I riporta i principali studi condotti sull’argomento in campo radiologico, speci- ficando la tipologia di pazienti arruolati. La radIografIa deL toraCe e L’esaMe CItoLogICo deLL’esCreato L’esame radiografico standard del torace rappresenta tuttora la prima tappa nell’iter Matteo Giaj Levra 1, Marina Longo 1, Enrica Capelletto 1, Simonetta Grazia Rapetti 1, Silvia Novello 1 PreMessa Il tumore del polmone, responsabile di più di 1.000.000 di vittime all’anno, è la princi- pale causa di morte per neoplasia nel mondo: nel 2003 i casi diagnosticati in tutto il mondo sono stati più di 1.300.000, e nel 2007 solo negli Stati Uniti le diagnosi sono state supe- riori a 200.000 casi, con circa 160.000 decessi correlati, cifre più alte di quelle rilevate com- plessivamente per il tumore della mammella, della prostata e del colon [1,2]. La diffusione dell’abitudine tabagica è da ritenersi la causa principale di questa pandemia: fin dai primi anni ’50 studi epi- demiologici caso-controllo e di coorte han- no inequivocabilmente stabilito un nesso causale tra il fumo di sigaretta e il tumore polmonare [3]. I tassi di mortalità e di inci- denza di questa patologia seguono lo stesso andamento dell’esposizione al fumo di siga- retta nella popolazione e, ad oggi, il fumo è responsabile di più dell’85% delle diagnosi di tumore polmonare [4]. Nel 2004 la spesa per il trattamento del tumore del polmone negli Stati Uniti è stata pari a 9,6 miliardi di dollari, con un costo an- L’imaging e lo screening per il tumore del polmone abstract Lung cancer is the main cause of death for neoplasia in the world. Hence it’s growing the necessity to investigate screening tests to detect tumoral lesions at the early stages: several trials have been performed to establish the best method, target and frequence of the screening to offer. CT, X-ray, PET, sputum citology and CAD software are here analyzed, together with the associated statistics and bias. Keywords: lung cancer, screening, bias Imaging and screening in lung cancer CMI 2008; 2(4): 193-203 1 Università degli Studi di Torino, Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, SSD Oncologia Polmonare. AUO San Luigi, Orbassano Corresponding author Dott.ssa Silvia Novello silvia.novello@unito.it gestione clinica Clinical Management Issues 2008; 2(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 194 L’imaging e lo screening per il tumore del polmone diagnostico strumentale del paziente con so- spetto di neoplasia polmonare, ed è peraltro l’accertamento che solitamente ne pone il primo sospetto in caso di esami eseguiti per altra indicazione. A partire dagli anni ’50 una delle prime applicazioni della radiografia del torace come esame di screening per il tumore polmonare, avviene nell’ambito del Philadelphia Pulmo- nary Neoplasm Research Project, condotto in più di 6.000 volontari di sesso maschile [9]. Negli anni ’60 e ’70 fanno seguito i pri- mi studi randomizzati negli Stati Uniti e in Europa, nei quali viene valutata l’effica- cia della radiografia del torace rispetto alle sole visite di controllo. Tra questi spicca lo studio condotto dal Northwest London Mass Radiography Service, in cui i soggetti veniva- no sottoposti o a una radiografia del torace semestrale per un periodo complessivo di 3 anni o a un unico controllo basale. I risultati finali non hanno evidenziato differenze in termini di mortalità per tumore polmonare nei due gruppi [10]. Negli Stati Uniti, gli studi condotti pres- so il Memorial-Sloan Kettering Cancer Cen- ter e il Johns Hopkins Hospital valutano il potenziale beneficio dell’esame citologico dell’escreato eseguito unitamente alla ra- diografia del torace annuale: tutti i volonta- ri venivano sottoposti a una radiografia del torace annuale, e nel braccio sperimentale veniva inoltre effettuato l’esame citologico dell’escreato. I follow-up a 5 e 8 anni non hanno evidenziato differenze nell’incidenza o nella mortalità per tumore del polmone in entrambi i bracci [11-13]. Dallo studio del Johns Hopkins emerge inoltre un’elevata incidenza (circa 50%) di tumori intervallari (ossia le neoplasie diagnosticate tra un anno di screening e l’altro) rilevati durante il pro- gramma di screening [14]. Nel Mayo Lung Project i partecipanti sono stati randomizzati a effettuare la radiografia del torace ogni 4 mesi per 6 anni associata all’esame citologico dell’espettorato oppure il solo radiogramma a cadenza annuale: gli stadi più precoci sono stati identificati nel primo gruppo in assenza, tuttavia, di una riduzione dei tumori diagnosticati in stadio avanzato; a 20 anni di distanza dal termine dello studio è emerso che le morti correlate al tumore del polmone erano superiori nel primo gruppo [15,16]. studio età (anni) Pazienti sottoposti a screening Philadelphia Pulmonary Neoplasm Research Project [9] ≥ 45 Fumatori e non Northwest London Mass Radiography Service [10] ≥ 40 Fumatori e non tra i lavoratori in fabbrica Memorial-Sloan Kettering Cancer Center [12] ≥ 45 Fumatori (≥ 20 pacchi/anno) Johns Hopkins Hospital [11,14] ≥ 45 Fumatori (≥ 20 pacchi/anno) Mayo Lung Project [15,16] ≥ 45 Fumatori Studio PLCO (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer screening trial) [18,19] 55-74 Fumatori e non ALCA (Anti-Lung Cancer Association) [21] 40-79 Fumatori e non Hitachi Employee’s Health Insurance Group [21] 50-69 Fumatori e non Matsumoto Research Center [21] 40-74 Fumatori e non ELCAP (Early Lung Cancer Action Project) [22,23] ≥ 60 Fumatori (≥ 10 pacchi/anno) Mayo Clinic [24-26] ≥ 50 Fumatori (≥ 20 pacchi/anno) I-ELCAP (International Early Lung Cancer Action Program) [27] ≥ 40 Persone a rischio (per fumo attivo o passivo o per esposizione ad asbesto, berillio, uranio o radon) Istituto Tumori di Milano [28] ≥ 50 Fumatori (≥ 20 pacchi/anno) Progetto Tic TAC [29] ≥ 55 Fumatori (20 pacchi/anno) Studio Depiscan [30] 50-75 Fumatori o ex fumatori (≥ 15 sigarette/giorno per più di 20 anni) Studio NELSON [31] 50-75 Fumatori o ex-fumatori (≥ 15 sigarette/giorno per più di 25 anni o ≥ 10 sigarette/giorno per più di 30 anni, fumatore che abbia smesso meno di 10 anni fa) Studio randomizzato danese [31] 50-75 Fumatori (≥ 20 pacchi/anno) NLST (National Lung Screening Trial) 55-74 Fumatori o ex fumatori Progetto MILD (Multicentric Italian Lung Detection) 49-75 Fumatori o ex fumatori (che abbiano smesso di fumare meno di 10 anni fa) tabella I Studi condotti e tipologia di pazienti arruolati Clinical Management Issues 2008; 2(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 195 M. Giaj Levra, M. Longo, E. Capelletto, S. G. Rapetti, S. Novello Tutti questi studi sono stati oggetto di critiche soprattutto da un punto di vista metodologico, perché la potenza statistica non viene considerata adeguata per valutare la reale efficacia della radiografia del torace e perché spesso nel gruppo di controllo c’erano soggetti che effettuavano autonomamente l’esame, al di fuori dello studio [17]. Lo studio PLCO (Prostate, Lung, Colo- rectal and Ovarian Cancer screening trial) è uno studio randomizzato, tuttora in corso, in cui si valuta l’impatto dello screening sul- la mortalità per tumore della prostata, del polmone, del colon-retto e dell’ovaio. Per quanto riguarda lo screening per il tumore del polmone, i pazienti randomizzati sono stati più di 150.000, equamente distribuiti tra il braccio sperimentale (che effettuava una radiografia del torace annuale per 3 anni) e il braccio di controllo (che prevede- va unicamente visite di controllo): i dati di prevalenza non differiscono dagli altri studi precedentemente pubblicati [18,19]. In considerazione dei molteplici studi effettuati e dell’omogeneità dei risultati ot- tenuti, si è concluso che la radiografia del torace in associazione o meno all’esame citologico dell’escreato non può essere con- sigliato come metodica di screening per il tumore del polmone. L’uso deLLa tC sPIraLe neLLa dIagnosI PreCoCe deL tuMore deL PoLMone Intorno alla metà degli anni ’90 gli stu- di per la diagnosi precoce del tumore del polmone si sono indirizzati verso l’utilizzo della TC spirale. L’introduzione della TC spirale monodetector (o single slice) e multide- tector (o multislice) ha permesso di ottenere immagini di elevata qualità diagnostica e di acquisire l’intero volume polmonare con sezioni sottili (3-5 mm) in un singolo atto respiratorio, con la potenzialità di integrare il piano di valutazione assiale con ricostru- zioni multiplanari. La TC spirale a basso dosaggio (LDTC) si avvale di minori livelli di radiazioni per acquisire un’immagine, rispetto alla TC spirale standard. È inoltre una tecnica più rapida e meno costosa, in grado di rilevare noduli polmonari con una sensibilità quat- tro volte superiore rispetto alla radiografia del torace [20]. I dati ad oggi disponibili in merito all’uti- lizzo della TC come test di screening si ba- sano su studi osservazionali, che forniscono importanti informazioni in termini di so- pravvivenza, mentre un eventuale impatto sulla mortalità per tale patologia sarà evin- cibile unicamente dagli studi randomizzati attualmente in corso nel mondo. I primi dati relativi alla TC spirale deri- vano da programmi di screening condotti in Giappone da diversi centri, tra i quali l’Anti- Lung Cancer Association (ALCA), l’Hitachi Employee’s Health Insurance Group (Hitachi) e il Matsumoto Research Center (Matsumoto): negli studi ALCA e Matsumoto veniva inol- tre effettuato l’esame citologico sull’escreato. Su un totale di 15.050 volontari arruolati, al basale sono state identificate 72 neopla- sie (prevalenza 0,4%) di cui 57 in stadio IA (79,1%) (Tabella II). È importante ricordare che i criteri di inclusione negli studi giapponesi a volte differiscono da quelli statunitensi ed euro- pei: spesso è infatti consentita l’adesione di persone più giovani (con età superiore a 40 anni), non per forza fumatrici o ex forti fu- matrici (la percentuale di fumatori in questi trial variava dal 14 al 53%) [21]. Nel 1999 negli Stati Uniti, presso il Cornel Medical Center, iniziava lo studio ELCAP (Early Lung Cancer Action Project), nel quale 1.000 volontari asintomatici sono stati sot- toposti a screening con una radiografia del torace e una LDCT. La TC si è dimostrata maggiormente sensibile rispetto alla radio- grafia nell’identificare noduli polmonari non calcifici (23% contro 7%), con un numero tabella II Tumori polmonari precoci rilevati alla TC spirale: prevalenza di più studi osservazionali soggetti arruolati noduli polmonari non calcifici rilevati neoplasie diagnosticate Malattie in stadio I (%) ALCA/ Hitachi/ Matsumoto 15.050 Nd 72 79,1 ELCAP 1.000 233 27 85 Mayo Clinic 1.520 1.049 25 57 I-ELCAP 31.567 2.832 484 85 Istituto Tumori Milano 1.035 284 11 55 Tic TAC Orbassano (TO) 519 241 5 60 Clinical Management Issues 2008; 2(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 196 L’imaging e lo screening per il tumore del polmone totale di neoplasie diagnosticate pari a 27, di cui 23 (85%) in stadio I [22,23]. Poco tempo dopo, presso la Mayo Clinic sono stati arruolati 1.520 soggetti ad alto rischio per insorgenza di tumore polmona- re, i quali sono stati sottoposti a una LDCT annuale unitamente all’esame citologico dell’escreato. Il primo anno sono stati iden- tificati 2.244 noduli polmonari non calcifici in 1.000 soggetti: 25 sono stati i pazienti a cui è stato diagnosticato un tumore (in due casi le diagnosi sono state ottenute mediante l’esame citologico sull’escreato), e 22 di questi sono stati sottoposti a intervento chirurgi- co [24]. Il 57% dei tumori polmonari non a piccole cellule diagnosticati erano in stadio I [25]. Al termine dei 5 anni di studio il nu- mero totale di neoplasie diagnosticate è stato pari a 68 in 66 soggetti; di queste, 34 sono state rilevate nel corso del primo anno di stu- dio, mentre 3 sono state diagnosi intervallari: 61% erano in stadio I, mentre le patologie in stadio avanzato erano il 33% [26]. Nel 2006 sono stati pubblicati i risultati dello studio I-ELCAP (International Early Lung Cancer Action Program), coordinato dalla Cornell University di New York: si trattava di uno studio multicentrico, non randomizzato, comprendente 35 istituti in tutto il mondo. Sono stati sottoposti allo screening con la LDCT 31.567 volontari e le neoplasie diagnosticate sono state 484, di cui 412 in stadio I [27]. In Italia, a partire dal 2000, sono stati con- dotti parallelamente due studi di fattibilità presso l’Istituto Tumori di Milano e presso l’Ospedale San Luigi di Orbassano (Torino). Nello studio milanese è stata arruolata una coorte di 1.035 volontari, nella quale si valutava l’efficacia della TC annuale associa- ta o meno alla PET e ad alcuni marcatori oncologici. Lo studio prevedeva l’esecuzione di una TC annuale per 5 anni, e i risultati relativi ai primi due anni sono già stati pub- blicati. Nel corso dei primi due anni sono state diagnosticate 22 neoplasie (equamente distribuite per anno), nel 95% dei casi è stato completamente resecate, e di queste il 77% era in stadio I [28]. Nello studio condotto a Orbassano (pro- getto Tic TAC) sono stati arruolati 519 vo- lontari asintomatici, i quali sono stati sot- toposti a una TC spirale per 5 anni; i dati relativi ai primi tre anni sono stati pubblicati. Nel corso del primo anno sono state diagno- sticate 5 neoplasie (prevalenza 1%), di cui 4 sottoposte a intervento chirurgico radicale, più 2 casi di iperplasia adenomatosa atipica. Nei due anni successivi il numero totale di tumori polmonari identificati è stato pari a 6. Tra il terzo e il quarto anno è stato inoltre diagnosticato un tumore intervallare [29]. Per entrambi questi studi è attualmente in corso l’analisi finale dei dati relativi ai 5 anni di screening. Nel 2007 sono stati pubblicati i primi risultati dello studio Depiscan, un trial randomizzato francese nel quale si valuta l’efficacia della TC rispetto alla radiografia del torace: sono stati arruolati 830 volontari e 765 sono stati randomizzati. Al basale, i soggetti nel braccio TC (n = 336) che pre- sentavano almeno un nodulo polmonare non calcifico erano 152 (45,2%), contro 21 (21,1%) del gruppo valutato con la radiogra- fia del torace. Il numero totale di neoplasie diagnosticate al primo anno è stato pari a 9, di cui 8 diagnosticate con la TC (2,4%) e 1 con la radiografia (0,3%); le neoplasie in stadio I erano pari al 37,5% per il braccio che prevedeva l’utilizzo della TC. Questo studio ha confermato una maggiore sensi- bilità della LDCT rispetto alla radiografia del torace nel rilevare lesioni polmonari non calcifiche, sebbene i dati riguardanti la percentuale delle neoplasie diagnosticate in stadio precoce differisca dai dati presenti in letteratura [30]. Lo studio NELSON è uno studio rando- mizzato olandese-belga nel quale sono stati arruolati circa 20.000 volontari selezionati tra 600.000 soggetti attraverso un questiona- rio, che prevede la randomizzazione 1:1 tra la TC (eseguita al basale, al secondo e al quarto anno) e il gruppo di controllo che viene sot- toposto a visite periodiche di controllo. Parallelamente in Danimarca veniva con- dotto uno studio randomizzato, i cui dati di prevalenza sono stati presentati nel 2007 a Seoul durante il Congresso IASLC (In- ternational Association for the Study of Lung Cancer): su 4.104 volontari arruolati, 177 soggetti presentavano almeno un nodulo polmonare non calcifico superiore a 5 mm di diametro, e tra questi 17 (0,8%) sono risultati positivi per neoplasia, di cui 7 in stadio IA [31]. Attualmente è in corso presso il National Cancer Institute di Bethesda lo studio NLST (National Lung Screening Trial): si tratta di un trial randomizzato nel quale sono stati arruolati 50.000 volontari, i quali vengono randomizzati a eseguire una radiografia del torace oppure una TC. Obiettivo primario dello studio è valutare se la TC sia in grado di abbattere del 20% la mortalità per tu- Clinical Management Issues 2008; 2(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 197 M. Giaj Levra, M. Longo, E. Capelletto, S. G. Rapetti, S. Novello more del polmone rispetto alla radiografia del torace. In Italia è tuttora possibile partecipare al progetto MILD condotto presso l’Istituto Tumori di Milano. In questo studio ran- domizzato, i volontari vengono sottoposti all’esame con TC spirale a cadenza annuale o biennale unitamente a un programma di prevenzione primaria, mentre il gruppo di controllo effettua visite pneumologiche e prevenzione primaria. ControversIe Legate aLL’uso deLLa tC Gli studi non randomizzati sono limitati da diversi bias potenziali, che includono il lead time bias, il length time bias e l’overdia- gnosis bias (vedi box pag. 200)[32]. Il lead time bias è l’errore dovuto all’antici- pazione della diagnosi senza modificazione del tempo di morte [33]. La diagnosi precoce del tumore polmonare comporta sempre, per la storia naturale della malattia, una soprav- vivenza apparentemente più lunga, anche in assenza di qualunque terapia e anche se la mortalità resta poi invariata. Il length-time bias è l’errore per il quale le malattie a più rapida progressione che ma- nifestino segni e sintomi clinici, potrebbero sfuggire allo screening se insorgessero im- provvisamente tra due indagini successive (in tale periodo temporale si parla di “cancro-in- tervallare”). Considerando infatti lo spettro di aggressività di una patologia, alcune forme a lenta crescita avranno una fase preclinica più lunga e quindi maggiore probabilità di essere identificate allo screening [34]. L’overdiagnosis bias è una forma estrema di length-time bias e si verifica nelle neo- plasie a bassa aggressività, destinate a non manifestarsi clinicamente nell’arco della vita del paziente. Se queste vengono identi- ficate allo screening si avrà un’overdiagnosis con conseguente aumento della prevalenza e dell’incidenza, miglior distribuzione dello stadio di malattia e sua resecabilità e miglior sopravvivenza con valori di mortalità tuttavia invariati [18]. In diversi studi pubblicati è stato riporta- to il tempo medio di raddoppiamento delle neoplasie diagnosticate nel corso dei pro- grammi di screening: nella maggior parte dei casi esso variava tra 100 e 300 giorni per i tumori polmonari non a piccole cellule [35]. In un’analisi condotta sui risultati de- gli studi della Mayo Clinic e del Memorial Sloan Kettering Center, Yankelevitz e col- leghi hanno calcolato un tempo medio di raddoppiamento delle lesioni neoplastiche di 101 giorni nel primo centro e di 144 nel secondo; solo 4 delle 87 neoplasie diagno- sticate nei due trials avevano un tempo di raddoppiamento superiore a 400 giorni. Teo- ricamente, con un tempo di raddoppiamento di 400 giorni ci vorrebbero all’incirca 8 anni perché un nodulo di 3 mm di diametro au- menti fino a 15 mm e, sulla base di questi dati, si ritiene che una lesione con tempo di raddoppiamento superiore a 400 giorni possa essere considerata come un risultato di un’overdiagnosis [36]. Va inoltre tenuta in considerazione la per- centuale di falsi positivi correlata all’utilizzo della TC: la frequenza di lesioni polmonari benigne in soggetti forti fumatori e in età superiore a 50 anni è elevata con l’uso di macchinari di ultima generazione a 16 o 64 banchi [37]. Nello studio condotto presso la Mayo Clinic, il 70% dei volontari presenta- va noduli polmonari non calcifici e solo una piccola parte è stata sottoposta a ulteriori indagini invasive, tra cui l’asportazione, in 8 casi, di lesioni che sono poi risultate di natura benigna [24]. Sebbene la mortalità periope- ratoria di questo studio fosse pari all’1,7% (percentuale inferiore rispetto al 3,8% di mortalità post-lobectomia nei centri statu- nitensi) [38], il problema potrebbe diventa- re di maggiore rilievo qualora lo screening venisse effettuato in centri non specialistici e con minor esperienza. In un lavoro pubblicato su JAMA nel 2007 venivano valutati e confrontati i risultati di tre programmi di screening (ELCAP, Isti- tuto Tumori e Mayo Clinic): dall’analisi dei dati si è osservato che i volontari sottoposti allo screening per tumore del polmone vanno incontro a una diagnosi di tale patologia in maniera tre volte superiore alla popolazione generale, ma che gli interventi terapeutici per questi soggetti sono 10 volte superiori. A fronte di questi dati non si è osservata tutta- via una riduzione significativa delle neopla- sie diagnosticate in stadio avanzato, né delle morti per tumore del polmone [39]. Con la diffusione dei programmi di scre- ening è diventato più frequente il riscon- tro delle cosiddette Ground Glass Opacities (GGOs). Una GGO rappresenta, dal punto di vista radiologico, un’area di addensamento che oscura parzialmente il parenchima sotto- stante, accentuando le interlinee bronchiali e vascolari. Dal punto di vista cito-istologico è rappresentata da un’area di intrappolamento Clinical Management Issues 2008; 2(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 198 L’imaging e lo screening per il tumore del polmone aereo, associato a ispessimento e ingombro delle strutture alveolari e stromali. Le pato- logie che sottendono questo scompagina- mento strutturale possono essere diverse: tra le più frequenti vi sono aree di infiammazio- ne, edema, fibrosi, pre-cancerosi (iperplasia adenomatosa atipica, AAH) fino alla proli- ferazione neoplastica, per lo più come carci- noma bronchiolo-alveolare (BAC) [40]. I noduli polmonari con aspetto a GGO sono un riscontro radiologico frequente in corso di screening con la TC, in quanto dal 19 al 38% delle lesioni identificate hanno tale aspetto. In un lavoro pubblicato dalla dottoressa Claudia Henscke e coll. nell’am- bito dello studio ELCAP, le lesioni a vetro smerigliato sono state divise in parzialmente solide e non solide: il 63% delle prime e il 18% delle seconde sono poi risultate essere maligne [41]. Nella casistica di Ha Young Kim circa il 75% di tutte le GGOs esaminate è risultato essere un BAC [42], mentre Hyun e colleghi hanno suddiviso le GGOs in due gruppi sul- la base del loro aspetto alla HRTC: tipo Pure Nodular GGO (PNGGO) e Mixed-Nodu- lar GGO (MNGGO) [43]. Una lesione è MNGGO se opacizza completamente il pa- renchima polmonare sottostante, mentre nel caso contrario è una PNGGO; le MNGGO hanno un maggior rischio di evolvere in ade- nocarcinomi o BAC, mentre le PNGGO possono essere precursori di AAH, BAC o di fibrosi focale interstiziale. A riprova di come un dato iconografico (nodulo versus GGO) sottenda a una struttu- ra isto-patologica meritevole di tipizzazione, la classificazione di Noguchi (effettuata su 236 adenocarcinomi operati) descrive come tumori precoci del polmone possano essere differenziati in 6 forme a diversa prognosi, in base alle caratteristiche di crescita della lesio- ne neoplastica (Tabella III) [44,45]. Il problema interpretativo delle GGOs è strettamente correlato alla gestione dei pazienti con tali lesioni, in quanto la loro storia naturale non è ancora completamen- te chiara: Yang e colleghi suggeriscono un atteggiamento conservativo, considerando il lento tempo di raddoppiamento (813- 880 giorni circa), mentre le linee guida sti- late dalla Società Giapponese di screening raccomandano l’esecuzione di una biopsia o l’asportazione chirurgica delle GGO con diametro superiore a 10 mm, in quanto con- siderate lesioni ad alto rischio di malignità. Per le lesioni minori di 10 mm di diametro, queste linee guida consigliano un controllo a 6 mesi di distanza: in caso di aumento di- mensionale o di densità, l’approccio chirur- gico o bioptico sono raccomandati. In caso di nessun cambiamento, un ulteriore controllo a 6 mesi è raccomandato [46]. Alcune critiche e dubbi sul possibile uso della TC come metodica di screening emer- gono a seguito di un’analisi del rapporto costo/beneficio: in una simulazione che si basava sui risultati dello studio della Mayo Clinic, il costo dello screening era stimato intorno ai 116.300 $ per QALY (Quality- Adjusted Life-Year) per i soggetti fumatori e 2.322.700 $ per QALY nei pazienti ex- fumatori. Tali costi sarebbero insostenibili per il Sistema Sanitario di qualunque na- zione, rendendo lo screening del tumore del polmone proibitivamente costoso [47]. Tut- tavia, analisi economiche condotte in altri programmi di screening presentano risultati completamente differenti: Wisnivesky e coll. hanno stimato una spesa di 2.500 $ per anni di vita salvata per i volontari dello studio ELCAP, e risultati simili sono stati ottenu- ti in un’analisi condotta sul programma di screening del dottor Pastorino [27]. Sulla base delle informazioni ad oggi di- sponibili sull’esposizione a radiazioni ioniz- zanti, Brenner ha calcolato che se metà della popolazione statunitense ad alto rischio per l’insorgenza del tumore del polmone venisse sottoposta a una TC annuale per 20-25 anni, le neoplasie polmonari legate all’esposizio- ne a radiazioni nel periodo successivo ai 20 anni di screening sarebbero 36.000. È stato inoltre valutato che il rischio aggiuntivo in tabella III Classificazione di Noguchi [44] tipi di adenocarcinoma in fase precoce Modalità di crescita Prognosi ggo: frequenza di riscontro (%) Tipo A Proliferazione endo-alveolare minima Favorevole 94 Tipo B Proliferazione endo-alveolare moderata Favorevole 94 Tipo C Proliferazione endo-alveolare estesa Favorevole 6 Tipo D Infiltrazione stromale lieve Infausta 0 Tipo E Infiltrazione stromale moderata Infausta 0 Tipo F Infiltrazione stromale estesa Infausta 0 Clinical Management Issues 2008; 2(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 199 M. Giaj Levra, M. Longo, E. Capelletto, S. G. Rapetti, S. Novello una donna fumatrice di 50 anni, sottoposta a TC a basse dosi è pari a 0,85% (95% CI: 0,28%, 2,2%), da sommare al suo rischio di circa 16,9% di sviluppare un tumore pol- monare; per un uomo fumatore di 50 anni lo screening annuale aggiunge, invece, un rischio dello 0,23% (95% CI: 0,06%, 0,63%) da aggiungere al suo rischio pari al 25,8% [48]. La Commissione Internazionale di ra- dioprotezione sostiene che, con le attuali tec- nologie a disposizione, i casi stimati di neo- plasia indotti da radiazioni sono all’incirca 5 su 100.000 soggetti sottoposti allo screening per il tumore del polmone [49]. Tutte le argomentazioni fin qui riportate fanno capire quanto possa essere complicato valutare la reale validità della TC come esa- me di screening e quanti siano gli elementi di criticità. In merito all’interpretazione dei dati dello studio ELCAP, molto scalpore nel mondo scientifico hanno suscitato le pubblicazioni nell’aprile 2008 sulle riviste New England Journal of Medicine e JAMA: riesaminando le disclosure degli articoli pubblicati dalla dottoressa Henscke e dal dottor Yankelevitz emergeva che non era mai stato dichiarato dagli autori di aver ricevuto finanziamenti da parte della General Electric e da alcune industrie del tabacco [50,51]. nuove teCnIChe Per Lo sCreenIng La PET (Positron Emission Tomography) è una metodica che studia il metabolismo cel- lulare e che ha trovato largo impiego in on- cologia polmonare nella valutazione del no- dulo polmonare solitario, nel completamento stadiativo in pazienti candidati alla chirurgia e nella ristadiazione dopo terapia. Il valore clinico della PET nella diagno- si differenziale di noduli polmonari non perfettamente definibili dalla TC è stato valutato in numerose meta-analisi, che ri- portavano una sensibilità e una specificità rispettivamente del 96-97% e del 78-82%, con un’accuratezza del 92% nel caso venga utilizzata la PET-TC [52-54]. Alcuni limi- ti di questa metodica sono imputabili alla percentuale di falsi positivi, spesso dovuti a processi flogistici, e ai falsi negativi in pre- senza di alcuni istotipi (ad esempio il BAC) e di lesioni infracentimetriche. Nello studio condotto presso l’Istituto dei Tumori di Milano, oltre alla TC spirale, era previsto l’utilizzo della PET con FDG (2-fluoro-2-deoxy-D-glucose) in caso di lesioni polmonari sospette con un diame- tro superiore a 7mm. Nel corso del primo anno di studio la PET è stata eseguita in 29 soggetti ed è risultata positiva in 11 e diagnostica in 6 casi nei quali la TC non era risultata dirimente; solo 2 sono stati i falsi negativi nel corso dei cinque anni di studio (un adenocarcinoma ben diffe- renziato e un adenocarcinoma con aspetti BAC) [33]. Anche nello studio condotto presso la Mayo Clinic è stata utilizzata la PET in casi selezionati, con un tasso di falsi positivi pari al 32% (tra i quali 4 BAC, un carcino- ma squamoso del diametro di 6,5 mm e 2 adenocarcinomi). La PET non può essere comunque consi- derata una metodica utilizzabile per lo scre- ening del tumore del polmone. Sono attualmente in corso studi che va- lutano l’efficacia della PET/TC e l’utilizzo della [11C]colina per migliorare l’accuratezza diagnostica di lesioni polmonari di piccole dimensioni [55]. Il CAD (Computer-Aided Detection) è un software in grado di selezionare lesioni no- dulari polmonari non calcifiche e di forni- re informazioni morfologiche (numero di calcificazioni, presa di contrasto, densità) e sull’evoluzione nel tempo di lesioni nodulari polmonari non calcifiche [56]. In un studio pubblicato sull’American Journal of Roentgen, il sistema CAD inte- grato all’attività del radiologo era in grado di rilevare un elevato numero di lesioni pol- monari del diametro compreso tra 4 mm e 1 cm, dimostrandosi estremamente sensibi- le nell’identificazione di lesioni polmonari ilari [57]. Le LInee guIda Le linee guida dell’American Cancer Society del 2005 non consigliano lo screening per il tumore del polmone in soggetti asintoma- tici a rischio. Tuttavia, essendo facilmente accessibile l’esecuzione di radiografie del torace o di LDTC, viene raccomandato al medico di discutere con il paziente dei dati ad oggi disponibili su queste metodiche e di indirizzarlo quindi in strutture adeguate e attrezzate per poter eseguire un completo iter diagnostico-terapeutico, nell’ambito di programmi di screening approvati dal Si- stema Sanitario. Clinical Management Issues 2008; 2(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 200 L’imaging e lo screening per il tumore del polmone ConCLusIonI Gli studi non randomizzati hanno eviden- ziato che lo screening con la TC è in grado di individuare tumori polmonari in stadio precoce in soggetti a rischio. Non esiste tuttavia un’evidenza che questa metodica sia in grado di ridurre la mortalità per il cancro al polmone: risultati maggiormente detta- gliati ed esaurienti giungeranno dagli studi randomizzati attualmente in corso. Le linee guida sconsigliano l’utilizzo della radiogra- fia e della TC al di fuori di studi controllati e indicano nella prevenzione primaria (cioè l’astensione/cessazione dall’abitudine taba- gica) lo strumento ad oggi disponibile per l’abbattimento della mortalità per il tumore del polmone. Possibili bias [58] Lead-time bias La sopravvivenza specifica per il cancro al polmone è misurata dal momento della dia- gnosi di cancro al polmone al momento della morte. Se il cancro al polmone viene scoperto mediante screening prima del manifestarsi dei sintomi, allora il lead time nella diagnosi equivale al periodo che intercorre tra il rilevamento mediante screening e la comparsa dei primi segni/sintomi. Anche se il trattamento precoce non ha dato benefici, la sopravvivenza delle persone sottoposte a screening è più lunga solo per l ’aggiunta del lead time. Per dare un reale beneficio, i test di screening devono rivelare la malattia prima che i segni o i sintomi si manifestino, e devono portare a una diminuzione della mortalità. Length-time bias Si riferisce alla tendenza del test di screening di rilevare i tumori che impiegano più tempo a diventare sintomatici, cioè i tumori più indolenti, che crescono più lentamente. Non tutti i tipi di cancro hanno lo stesso comportamento: alcuni sono molto aggressivi, mentre altri crescono più lentamente. Quelli che crescono lentamente, sono i più facili da rilevare perché hanno un lungo periodo presintomatico nel quale sono rilevabili. Quindi i test di screening rilevano più tumori che crescono lentamente rispetto a quelli che crescono velocemente. La sopravvivenza nei pazienti con tumori scoperti tramite lo screening è più lunga in parte perché i tumori sottoposti a screening sono più indolenti: ma le aumentate sopravvivenze non possono essere attribuite con accuratezza al trattamento precoce. Overdiagnosis bias È una forma estrema di length bias in cui il test di screening rileva un cancro al polmone che non è letale, cioè un cancro che si comporta come un processo benigno e non provoca la morte dell ’individuo. Si muore con questo processo benigno (talvolta chiamato pseudodi- sease), non a causa di esso. Si presenta come un cancro sia a occhio nudo, sia al microscopio, ma non ha la potenzialità di uccidere. Quando un test di screening rileva un tumore di questo tipo, sembra che esso sia stato trattato con successo, facendo apparire efficace il test di screening, quando in effetti esso ha rilevato qualcosa di non letale. BIBLIografIa Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Global cancer statistics. 1. CA Cancer J Clin 1999; 49: 31-64 http://www.cancer.org/docroot/STT/stt_0_2007.asp?sitearea=STT&level=1 2. Samet JM. Epidemiology of lung cancer. New York: Marcel Dekker, 19943. Wingo PA, Ries LA, Giovino GA, Miller DS, Rosenberg HM, Shopland DR et al. Annual 4. report to the nation on the status of cancer 1973-1996, with a special section on lung cancer and tobacco smoking. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 675-90 Hillner BE, McDonald MK, Desch CE, Smith TJ, Penberthy LT, Maddox P et al. Costs of 5. care associated with non–small-cell lung cancer in a commercially insured cohort. J Clin Oncol 1998; 16: 1420-4 Clinical Management Issues 2008; 2(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 201 M. Giaj Levra, M. Longo, E. Capelletto, S. G. Rapetti, S. Novello National Cancer Institute, NIH, DHHS. Cancer trends progress report: 2005 update. Bethesda: 6. NIH, 2005 Goya T, Asamura H, Yoshimura H, Kato H, Shimokata K, Tsuchiya R et al. Prognosis of 6644 7. resected non-small cell lung cancers in Japan: a japanese lung cancer registry study. Lung Cancer 2005; 50: 227-34 Harpole DH Jr, Herndon JE 2nd, Young WG Jr, Wolfe W, Sabiston D. Stage I non small cell 8. lung cancer: a multivariate analysis of treatment methods and patterns of recurrence. Cancer 1995; 76: 787-96 Boucot KR, Weiss W. Is curable lung cancer detected by semiannual screening? 9. JAMA 1973; 224: 1361-5 Brett GZ. The value of lung cancer detection by 6-monthly chest radiographs. 10. Thorax 1968; 23: 414 Frost JK, Ball WC Jr, Levin ML, Tockman MS, Baker RR, Carter D et al. Early lung cancer 11. detection: results of the initial (prevalence) radiologic and cytologic screening in the Johns Hopkins study. Am Rev Respir Dis 1984; 130: 549-54 Melamed MR, Flehinger BJ, Zaman MB, Heelan RT, Perchick WA, Martini N. Screening for early 12. lung cancer: results of the Memorial Sloan-Kettering study in New York. Chest 1984; 86: 44-53 Melamed MR. Lung cancer screening results in the National Cancer Institute New York study. 13. Cancer 2000; 89 (11 Suppl): 2356-62 Tockman M. Survival and mortality from lung cancer in a screened population: the John Hopkins 14. study. Chest 1986; 89: 325S Fontana RS, Sanderson DR, Taylor WF, Woolner LB, Miller WE, Muhm JR et al. Early lung 15. cancer detection: results of the initial (prevalence) radiologic and cytologic screening in the Mayo Clinic study. Am Rev Respir Dis 1984; 130: 561-5 Marcus PM, Bergstralh EJ, Fagerstrom RM, Williams DE, Fontana R, Taylor WF et al. Lung 16. cancer mortality in the Mayo Lung Project: impact of extended follow-up. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 1308-16 Sobue T, Moriyama N, Kaneko M. Screening for lung cancer with low-dose helical computed 17. tomography: antilung cancer association project. J Clin Oncol 2002; 20: 911-20 Oken MM, Marcus PM, Thomas PH. Baseline chest radiograph for lung cancer detection in 18. the randomized prostate, lung, colorectal and ovarian cancer screening trial. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1832-9 Prorok PC, Andiole GL, Bresalier RS, Buys SS, Chia D, Crawford ED et al. Design of the 19. Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial. Control Clin Trials 2000; 21(6 Suppl): 273S-309S Rusinek H, Naidich DP, McGuinness G, Leitman BS, McCauley DI, Krinsky GA et al. 20. Pulmonary nodules detection: low dose versus conventional CT. Radiology 1998; 209: 243-9 Gomez M, Silvestri GA. Lung cancer screening.21. Am J Med Sci 2008; 335: 46-50 Henschke CI, McCauley DI, Yankelevitz DF, Naidich DP, McGuinness G, Miettinen OS e al. 22. Early Lung Cancer Action Project: overall design and findings from baseline screening. Lancet 1999; 354: 99-105 Henschke CI. Early Lung Cancer Action Project: overall design and findings from baseline 23. screening. Cancer 2000; 89: 2474-82 Swensen SJ, Jett JR, Hartman TE, Midthun DE, Sloan JA, Sykes AM at al. Lung cancer screening 24. with CT: Mayo Clinic experience. Radiology 2003; 226: 756-61 Swensen SJ, Jett JR, Sloan JA, Midthun DE, Hartman TE, Sykes AM et al. Screening for 25. lung cancer with low-dose spiral computed tomography. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 508-13 Swensen SJ, Jett JR, Hartman TE, Midthun DE, Mandrekar SJ, Hillman SL et al. CT screening 26. for lung cancer: 5-year prospective experience. Radiology 2005; 235: 259-65 International Early Lung Cancer Action Program Investigators, Henschke CI, Yankelevitz 27. DF, Libby DM, Pasmantier MW, Smith JP et al. Survival of patients with stage I lung cancer detected on CT screening. N Engl J Med 2006; 355: 1763-71 Pastorino U, Bellomi M, Landoni C, De Fiori E, Arnaldi P, Picchio M et al. Early lung-cancer 28. detection with spiral CT and positron emission tomography in heavy smokers: 2-year results. Lancet 2003; 362: 593-7 Novello S, Fava C, Borasio P, Dogliotti L, Cortese G, Crida B et al. Three-year findings of an 29. early lung cancer detection feasibility study with low-dose spiral computed tomography in heavy smokers. Annals of oncology 2005; 16: 1662-6 Clinical Management Issues 2008; 2(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 202 L’imaging e lo screening per il tumore del polmone Blanchon T, Bréchot JM, Grenier PA, Ferretti GR, Lemarié E, Milleron B et al. Baseline results 30. of the Depiscan study: a French randomized pilot trial of lung cancer screening comparing low dose CT scan (LDCT) and chest X-ray (CXR). Lung Cancer 2007; 58: 50-8 Pedersen JH, Dirksen A, Hansen H, Bach KS, Tonnesen P, Brodersenet J et al. The Danish 31. randomized lung cancer CT screening trial. Results at baseline: A7-01. JTO 2007; 2: S 329 (abstract A7-01) Patz E Jr, Goodman P, Bepler G. Screening for lung cancer. 32. N Engl J Med 2000; 343: 1627-33 Hutchinson GB, Shapiro S. Lead time gained by diagnostic screening for breast cancer. 33. J Natl Cancer Inst 1968; 41: 665-681 Zelen M. Theory of early detection of breast cancer in the general population. In: Henson JC, 34. Mattheim WH, Rozencweig M. Breast cancer: trends in research and treatment. New York Raven 1976; 287-300 Jett JR. Limitations of screening for lung cancer with low-dose spiral computed tomography. 35. Clin Cancer Res 2005; 11: 4988S-4992S Yankelevitz DF, Kostis WJ, Henschke CI, Heelan RT, Libby DM, Pasmantier MW et al. 36. Overdiagnosis in chest radiographic screening for lung carcinoma: frequency. Cancer 2003; 97: 1271-5 Pastorino U. Early detection of lung cancer. 37. Respiration 2006; 73: 5-13 Crestanello JA, Allen MS, Jett JR. Thoracic surgical operations in patients enrolled in a computed 38. tomographic screening trial. J Thorac Cardiovasc Surg 2004; 128: 254-9 Bach PB, Jett JR, Pastorino U. Computed tomography screening and lung cancer outcomes. 39. JAMA 2007; 297: 953-61 Park CM, Im JG, Lee HJ, Lee CH, Chun EJ, Im JG. Nodular ground glasses opacity at thin 40. section CT: histologic correlation and evaluation of change at follow up. Radiographics 2007; 27: 391-408 Henscke CI, Yankelevitz DF, Mirtcheva R, McGuinness G, McCauley D, Miettinen OS et al. 41. CT screening for lung cancer: frequency and significance of part-solid and nonsolid nodules. AJR 2002; 178: 1053-7 Kim HY, Shim YM, Lee KS, Han J, Yi CA, Kim YK. Persistent pulmonary nodular ground glasses 42. opacity at thin section CT: histopathologic comparisons. Thoracic Imaging 2008; 245: 267-275 Lee HJ, Goo JM, Lee CH, Yoo CG, Kim YT, Im JG. Nodular Ground Glass Opacity on thin-43. section CT: size change during follow-up and pathological results. Korean J Radiol 2007; 5: 22-37 Noguchi M, Morikawa A, Kawasaki M, Matsuno Y, Yamada T, Hirohashi S et al. Small 44. adenocarcinoma of the lung: characteristics and prognosis. Cancer 1995; 75: 2844-52 Oda S, Awai K, Liu D. Ground glass opacities on thin sections helical CT: differentiation between 45. bronchioloalvear carcinoma and atypical adenomatous hyperplasia. AJR 2008; 190: 1363-8 The Japanese Society of CT Screening. The management of patients with GGO. Published 2005. 46. Disponibile su: http://www.jscts.org/jp/guideline/a_html (ultimo accesso 9 settembre 2008) Mahadevia PJ, Fleisher LA, Frick KD. Lung cancer screening with helical computed tomography 47. in older adult smoker: a decision and cost-effectiveness analysis. JAMA 2003; 289: 313-22 Brenner DJ. Radiation risks potentially associated with low-dose CT screening of adult smokers 48. for lung cancer. Radiology 2004; 231: 440-5 Diderich S, Wormanns D, Heindel W. Low-dose CT: new tool for screening lung cancer? 49. Eur Radiol 2001; 11: 1916-24 Goldberg P. NEJM says Henschke conflicts irrelevant; propriety of granting CME questioned. 50. Cancer Letter 2008; 34: 1 Henschke CI, Yankelevitz DF. Unreported financial disclosures. 51. JAMA 2008; 299: 1770 Hellwig D, Ukena D, Paulsen F. Onko-PET der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin: 52. Meta-analysis of the efficacy of positron emission tomography with F-18-fluorodeoxyglucose in lung tumors. Basis for discussion of the German Consensus Conference on PET in Oncology 2000. Pneumologie 2001; 55: 367-77 Gould MK, Maclean CC, Kuschner WG, Rydzak CE, Owens DK. Accuracy of positron 53. emission tomography for diagnosis of pulmonary nodules and mass lesions: a meta-analysis. JAMA 2001; 285: 914-24 Hickeson M, Yun M, Matthies A, Zhuang H, Adam LE, Lacorte L et al. Use of a corrected 54. standardized uptake value based on the lesion size on CT permits accurate characterization of lung nodules on FDG-PET. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2002; 29: 1639-47 Clinical Management Issues 2008; 2(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 203 M. Giaj Levra, M. Longo, E. Capelletto, S. G. Rapetti, S. Novello Halpern BS, Schiepers C, Weber WA, Crawford TL, Fueger BJ, Phelps ME et al. Presurgical 55. staging of non-small cell lung cancer positron emission tomography, integrated positron emission tomography/CT, and software image fusion. Chest 2005; 128: 2289-97 Li Q. Recent progress in computer aided diagnosis of lung nodules on thin section CT. 56. Comput Med Imaging Graph 2007; 31: 248-57 Yuan R, Vos PM, Cooperberg PL. Computer-aided detection in screening CT for pulmonary 57. nodules. AJR Am J Roentgenol 2006; 186: 1280-7 http://www.cancer.gov/nlst/what-is-nlst58.