Clinical Management Issues 2008; 2(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 17 Umberto Volta 1,2, Claudia Parisi 1, Maria Piscaglia 1, Angela Fabbri 1, Erica Fiorini 1 Malattia celiaca, sintomi intestinali atipici e patologie autoimmuni CASO CLINICO La signora G.A. di anni 42, di professione insegnante, viene inviata, nel maggio 2005, al nostro ambulatorio di epatogastroentero- logia per il riscontro di lievi alterazioni degli indici di citonecrosi e colestasi epatica e per una sintomatologia caratterizzata da stipsi e lieve anemia sideropenica. Dall’anamnesi non emergono patologie degne di nota, se si eccettua una diagnosi di psoriasi all’età di 25 anni, attualmente in fase di remissione. La paziente non è fuma- trice e non consuma, se non occasionalmen- te, bevande alcoliche. Non vi è familiarità per malattie epatiche, ha avuto il menarca a 15 anni, una gravidanza a termine e non riferisce aborti; i cicli mestruali sono tut- tora regolari per ritmo, intensità e durata. L’alvo si caratterizza per una stipsi ostinata con una evacuazione in media ogni 3 gior- ni. La paziente non assume nessuna terapia domiciliare. L’esame obiettivo è sostanzialmente nega- tivo. La donna presenta un indice di massa Abstract We report a case of a 42-years-old woman with constipation, anemia and recurrent itch. After several investigations, celiac disease was diagnosed and a treatment with a gluten-free diet was applied with beneficial effects. Recognizing celiac disease can be difficult because some of its symptoms are similar to those of other diseases. In fact, sometimes it is confused with irritable bowel syndrome or iron-deficiency anemia or intestinal infections: as a result, celiac disease is commonly underdiagnosed or misdiagnosed. This case report is described to address the physician to a correct diagnosis of celiac disease. Keywords: celiac disease, gluten Celiac disease, rare symptoms, autoimmune patology. CMI 2008; 2(1): 17-24 1 Dipartimento di Malattie dell’Apparato Digerente e Medicina Interna, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna 2 Responsabile Ambulatorio per la Diagnosi, Follow-up e Studio delle Complicanze della Malattia Celiaca, Centro di Riferimento Regionale, Policlinico S.Orsola-Malpighi, Bologna. Professore di Diagnostica Immunopatologica, Scuola di Specializzazione in Medicina Interna, Università di Bologna. Presidente dei Consulenti Scientifici Nazionali dell’Associazione Italiana Celiachia (A.I.C.) Consulente Scientifico Regionale A.I.C Emilia- Romagna corporea nella norma (peso = 50 kg, altezza = 1,60 m, BMI = 19,5). Il margine inferiore epatico è palpabile a 2 cm dall’arcata costa- le a livello del lobo sinistro, di consistenza parenchimatosa, regolare; non è presente spenomegalia. Assenti anche spider naevi, flapping tremor, eritema palmare e subitte- ro sclerale. Caso clinico Corresponding author Dott. Umberto Volta uvolta@orsola-malpighi. med.unibo.it Perché descriviamo questo caso? Per sensibilizzare i medici verso la dia- gnosi di malattia celiaca, una condizione che non va ricercata solo in presenza di sindrome da malassorbimento, ma anche in presenza di sintomi intestinali atipici (stipsi), di manifestazioni extraintesti- nali (anemia sideropenica) e di patologia autoimmune, che può essere presente ad uno o più livelli (con particolare riguar- do alle malattie autoimmuni epatiche e tiroidee nelle quali la prevalenza di celiachia è intorno al 5%) Clinical Management Issues 2008; 2(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 18 Malattia celiaca, sintomi intestinali atipici e patologie autoimmuni La paziente viene sottoposta a indagini bioumorali che mostrano valori di Hb ai limiti inferiori della norma (12,5 g/dl), con bassi valori di sideremia (40 µg/dl) e ferritina (14 ng/ml), e confermano la presenza di rial- zo delle transaminasi glutammico-piruvica (2 x) e glutammico-ossalacetica (2 x), della fosfatasi alcalina (1,5 x) e della gamma-GT (2 x). Nella norma risultano i valori della bilirubinemia totale e frazionata, gli indi- ci di sintesi epatica (albuminemia, coline- sterasi e attività protrombinica) e l’assetto metabolico; in particolare sono nella norma i valori di colesterolemia e trigliceridemia. È presente modesta ipergammaglobuline- mia (γ-globuline = 1,6 g/dl; vn = 1,2 g/dl) con aumento delle IgM (650 mg/dl; vn = 40-230). Tutte le ricerche per virus epatici (IgM anti-HAV, HbsAg, anti-HCV ) risul- tano negative, escludendo una eziologia vi- rale alla base del rialzo degli enzimi epatici. L’ecografia mostra una ecostruttura epatica lievemente addensata, compatibile con una condizione di steatosi di grado lieve, e una linfoadenomegalia all’ilo epatico di verosi- mile natura reattiva. Da una raccolta più accurata dell’anamnesi emerge il sintomo di prurito, che si presen- ta saltuariamente da un anno circa, diffuso a tutto il corpo. Per escludere una patologia colestatica su base autoimmune viene ese- guita la ricerca degli autoanticorpi non orga- no-specifici. Tale esame rivela una positività per anticorpi antimitocondriali, marker di cirrosi biliare primitiva. Alla luce anche di questo dato la paziente viene sottoposta a una biopsia epatica che evidenzia un’archi- tettura conservata con moderata fibrosi a li- vello degli spazi portali e moderato infiltrato flogistico con discreta componente istioci- taria-macrofagica peri-duttale e granulomi epitelioidei. Il preparato istologico mostra anche la presenza di neoduttuli con aspetti che nel complesso appaiono riferibili a cir- rosi biliare primitiva in stadio 2 di Scheuer. Nell’ambito dello screening anticorpale per autoimmunità, la paziente risulta negativa agli anticorpi anti-insula pancreatica, anti- cellule parietali gastriche e anti-surrene, ma mostra positività per anticorpi antitiroide (antiperossidasi e antiteroglobulina) con significativo rialzo del TSH (10,5 µUI/ml; vn = 0,27-4,20) e valori di FT3 e FT4 nella norma. L’ecografia della tiroide conferma la presenza di un processo tiroiditico, inquadra- bile alla luce degli esami bioumorali in una condizione di tiroidite di Hashimoto. La donna viene pertanto posta in terapia con acidi biliari al dosaggio consigliato per la cirrosi biliare primitiva (25 mg/kg) (aci- do ursodesossicolico 300 mg 2 + 2 cpr/die) e con levotiroxina 50 µg/die. La paziente ritorna nel nostro ambulatorio dopo 3 mesi per il peggioramento del pruri- to con esami bioumorali invariati per quanto riguarda il rialzo degli enzimi di citonecro- si e colestasi epatica, mentre risulta in calo evidente il valore dell’Hb = 11 g/dl, sempre associata ad alterazioni dell’assetto marzia- le (ferritina = 10 ng/ml). In miglioramento risultano i valori del TSH, che permangono comunque elevati (TSH = 6,5 µUI/ml). Inol- tre la donna riferisce anche peggioramento della stipsi. Alla luce delle alterazioni biou- morali e del quadro clinico vengono pertanto eseguite le indagini sierologiche per malattia celiaca che evidenziano positività per anti- corpi anti-endomisio di classe IgA (positi- vi 1:320) e anti-transglutaminasi tissutale umana di classe IgA (30,5 UA; vn < 7). La biopsia duodenale, eseguita in corso di eso- fagogastroduodenoscopia (EGDS), confer- ma la diagnosi di malattia celiaca mostrando un quadro di atrofia subtotale dei villi con rapporto villi/cripte 1:1 e un aumento dei linfociti intraepiteliali (LIE) (60 LIE/100 cellule epteliali; vn < 25/100), associato a marcata iperplasia delle cripte (lesione tipo 3c secondo la classificazione di Marsh, mo- dificata da Oberhuber). Viene anche eseguita una densitometria ossea a livello del rachide lombare e dei femori che mette in evidenza un quadro di osteopenia (T score = - 1,68 a livello del femore, - 2,1 a livello del rachide). Viene instaurata dieta aglutinata e si consi- glia alla paziente di iniziare trattamento con calcio e vitamina D dopo almeno 4 mesi di dieta aglutinata stretta. Si conferma anche la terapia già in corso a base di acido ursode- sossicolico e levotiroxina. Al successivo controllo, effettuato 6 mesi dopo, la paziente presenta risoluzione della sintomatologia con scomparsa sia del pru- rito che della stipsi e con normalizzazione di tutti gli enzimi epatici (transaminasi, fosfatasi alcalina e gamma-GT). I valori dell’Hb rientrano nella norma (13,2 g/dl) con sideremia normale (55 µg/dl), mentre bassi permangono i valori di ferritina (20 ng/ml). Normalizzati risultano anche i va- lori del TSH, mentre permane la positività per anticorpi antitiroidei. Dal punto di vista immunologico persiste positività per anti- corpi antimitocondriali, mentre, a conferma della buona compliance alla dieta aglutinata, si ha la negativizzazione sia degli anticorpi Clinical Management Issues 2008; 2(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 19 U. Volta, C. Parisi, M. Piscaglia, A. Fabbri, E. Fiorini anti-endomisio che anti-transglutaminasi di classe IgA. Alla luce della normalizzazione degli enzi- mi epatici viene sospesa la terapia con acidi biliari per verificare se la dieta aglutinata da sola è in grado di controllare le alterazioni bioumorali epatiche della già documentata cirrosi biliare primitiva. Il controllo degli enzimi epatici, programmato a distanza di 30 giorni, mostra rialzo di tutti gli indici sia di colestasi che di citonecrosi, inducendo a riprendere immediatamente il trattamento con acidi biliari in associazione alla dieta aglutinata. Domande da porsi Il danno epatico della cirrosi biliare pri- mitiva (CBP) associata a celiachia è glu- tine-dipendente? La dieta aglutinata in caso di associazione fra celiachia e CBP, migliorando l ’assor- bimento degli acidi biliari, somministrati per os, è in grado di favorire la normaliz- zazione degli indici di colestasi? La dieta aglutinata, oltre alla negativiz- zazione degli anticorpi antitransgluta- minasi determina nei pazienti con cirro- si biliare primitiva associata a celiachia anche la negativizzazione degli anticor- pi antimitocondriali, marker diagnostici di CBP? Qual è la prevalenza di positività de- gli anticorpi antitiroidei nella malattia celiaca? La dieta aglutinata è in grado di protegge- re il celiaco dall ’insorgenza della tiroidite autoimmune? Qual è la forma di anemia più frequen- temente associata alla celiachia?       DISCUSSIONE La celiachia è un’intolleranza alimentare cronica nei confronti del glutine, contenuto in alcuni cereali (in particolare frumento, segale, orzo, farro, kamut e, in minor quantità, avena) in grado di determinare, in soggetti geneticamente predisposti, un danno della mucosa dell’intestino tenue sotto forma di scomparsa dei villi intestinali [1]. Negli ultimi anni la celiachia è andata incontro a una vera e propria metamorfosi, balzando al centro dell’attenzione del mondo scientifico e dei media per il continuo incremento delle diagnosi, che non sono più limitate alla prima infanzia, ma vengono effettuate sempre più spesso anche in età adulta e perfino geriatrica. Grazie a studi di screening, compiuti su campioni di popolazione generale, oggi sappiamo che la celiachia è una patologia molto f requente con una prevalenza di un caso ogni 100 individui e con una distribuzione praticamente ubiquitaria nel mondo, dall’Europa all’America, dall’Oceania all’Asia e all’Africa. Nel deserto del Sahara, complici l’elevato consumo di couscous, ricco di glutine, e una genetica favorevole, è stata documentata una prevalenza di celiachia pari al 5%. Le uniche parti del mondo in cui la celiachia sembra ancora una realtà sconosciuta sono la Cina, la Malesia, le Filippine e l’Indonesia, aree ove notoriamente il consumo di cereali con glutine è molto scarso. Peraltro anche in queste aree, a seguito del cambiamento delle abitudini alimentari legate alla globalizzazione, la celiachia ha incominciato a fare la sua comparsa con le prime diagnosi ed è probabile che nel giro di pochi anni anche questi territori scopriranno il fenomeno celiachia. Nonostante il notevole incremento diagnostico registrato negli ultimi Diarrea, dolore e gonfiore addominale Stipsi*, alvo irregolare (colon irritabile) Perdita di peso Astenia cronica Afte ricorrenti Forme di anemia (soprattutto anemia da carenza di ferro*, ma anche di acido folico) Facilità al sanguinamento Osteoporosi Anomalie dello smalto dentario Tendenza ad aborti spontanei (in particolare nel 1° trimestre) Irregolarità mestruali (amenorrea, menarca tardivo*, menopausa precoce) Patologia della gravidanza (aborti ricorrenti, parti prematuri, nati sottopeso) Rialzo delle transaminasi da causa sconosciuta* Carenza di elettroliti (calcio, magnesio, potassio, ecc) Assenza congenita della milza o atrofia splenica Fragilità di unghie e capelli                 Tabella I Sintomi da considerarsi possibili spie di celiachia * Sintomi presenti nel caso clinico descritto Clinical Management Issues 2008; 2(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 20 Malattia celiaca, sintomi intestinali atipici e patologie autoimmuni tempi, la celiachia è ancora ampiamente sotto-diagnosticata: per fare un esempio in Italia vi sono al momento circa 70.000 diagnosi a fronte delle 550.000 attese [2]. Nel determinismo della celiachia un ruolo di primo piano ha la predisposizione gene- tica con presenza nella totalità dei celiaci di antigeni di istocompatibilità (HLA) di tipo DQ2 e DQ8 (la loro assenza di fatto esclude la diagnosi, ma la loro presenza non è dia- gnostica in quanto presenti anche nel 30% della popolazione non celiaca), ma a scate- nare la sindrome alimentare possono essere infezioni virali (fra cui quella da rotavirus, di recentissima identificazione) e batteriche, stress e gravidanza. L’importanza del fattore ereditario è confermata dal fatto che dal 4% al 10% dei familiari di I e II grado di celiaci sono affetti dalla stessa intolleranza alimen- tare [3]. In chi è predisposto geneticamente il glutine stimola una risposta abnorme del sistema immunitario con l’attivazione dei linfociti T e con il coinvolgimento di un autoantigene, la transglutaminasi tissutale, presente non solo nell’intestino, ma in molti altri tessuti dell’organismo umano [4]. Ciò fa sì che il processo autoimmunitario, una volta innescato, possa propagarsi coinvol- gendo non solo l’intestino tenue, ma anche numerosi altri organi e apparati, quali cute, tiroide, pancreas, fegato, articolazioni, siste- ma nervoso e sistema riproduttivo. È difficile riconoscere la celiachia sulla base dei sintomi perché questi variano da soggetto a soggetto (Tabella I). La malattia predilige il sesso femminile con un rapporto F/M di 2:1 e con possibi- le insorgenza in qualsiasi epoca della vita, anche se i due picchi più frequenti sono nella prima infanzia e nella terza-quarta decade. Sempre più raramente i pazienti lamentano sintomi di severo malassorbi- mento con numerose scariche di diarrea e perdita di peso. Spesso i sintomi gastroin- testinali sono la stipsi, il vomito, i dolori e il gonfiore addominale. Dal punto di vista metabolico possono essere osservati edemi, crampi, anemia sideropenica, tetania ipo- calcemica, ipoplasia dello smalto dentario, emorragie per malassorbimento di vitamina K e dolori ossei legati a osteoporosi. Altre possibili spie di celiachia sono depressione, Tabella II Patologie autoimmuni e idiopatiche associate a celiachia * Patologie autoimmuni presenti nel caso di celiachia descritto Dermatite erpetiforme Tiroidite autoimmune*, morbo di Basedow Diabete mellito tipo I Deficit di IgA Patologia epatica autoimmune (cirrosi biliare primitiva*, epatite autoimmune, colangite sclerosante primitiva) Patologia neurologica idiopatica (atassia cerebellare, epilessia con o senza calcificazioni cerebrali, neuropatia periferica) Sindrome di Down, sindrome di Turner Alopecia, vitiligine, psoriasi* Malattie del connettivo (artrite reumatoide, LES, sindrome di Sjogren, sclerodermia, dermatomiosite) Cardiomiopatia dilatativa idiopatica, miocarditi autoimmuni Morbo di Addison            Anticorpo Sensibilità (%) Specificità (%) Val. pred. pos. (%) Val. pred. neg. (%) IgA anti-tTG 98 90 91 98 IgA EmA 95 100 100 95 IgA AGA 82 78 79 81 Impiego consigliato dei marker anticorpali: Anti-tTG (anticorpi antitransglutaminasi) come test di I livello (test più sensibile e con più elevata riproducibilità) EmA (anticorpi antiendomisio) come test di conferma (test più specifico) AGA (anticorpi antigliadina) utili nei bambini di età < 2 anni (primo anticorpo a comparire) Anticorpi di classe IgG utili solo per identificare la celiachia in pazienti con deficit selettivo di IgA     Tabella III Valore diagnostico dei marker anticorpali correlati alla celiachia Tabella IV Classificazione istologica delle lesioni intestinali nella celiachia (modificata da Marsh-Oberhuber). L’incremento dei LIE è presente dalla lesione tipo 1 a quella tipo 3c; esiste anche una lesione tipo 4, caratterizzata da atrofia totale dei villi con LIE < 25/100 ce, quadro a rischio di complicanze LIE = linfociti intra-epiteliali ce = cellule epiteliali Tipo 1 Aumento LIE (> 25/100 ce) Tipo 2 Iperplasia delle cripte Tipo 3a Atrofia lieve dei villi Tipo 3b Atrofia parziale dei villi Tipo 3c Atrofia subtotale dei villi Clinical Management Issues 2008; 2(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 21 U. Volta, C. Parisi, M. Piscaglia, A. Fabbri, E. Fiorini ansia, afte del cavo orale e alterazioni a ca- rico della sfera riproduttiva sia femminile che maschile. In particolare, nella donna vi sono spesso menarca tardivo, amenor- rea, aborti ripetuti nel primo trimestre di gravidanza e frequenti parti prematuri, e nell’uomo sono presenti alterazioni della spermatogenesi [5]. La celiachia va sempre ricercata nell’am- bito della patologia autoimmune, con cui è frequentemente associata (Tabella II). Al di là dell’ormai ben nota correlazio- ne con la dermatite erpetiforme, definita come la celiachia della cute, un’aumen- tata prevalenza di malattia celiaca è stata riscontrata in pazienti con diabete mel- lito autoimmune (tipo 1), deficit di IgA, alopecia, tireopatie autoimmuni, malattie del connettivo, cardiomiopatia dilatativa idiopatica, patologia neurologica (atassia cerebellare, neuropatia periferica, epilessia), epatite autoimmune e cirrosi biliare primi- tiva [6-13]. L’importanza di diagnosticare queste forme di celiachia associate a patolo- gia autoimmune o idiopatica è duplice, dal momento che la dieta aglutinata non solo è in grado di prevenire le manifestazioni cli- niche dell’enteropatia da glutine, ma anche talvolta di determinare un miglioramento del quadro clinico limitatamente ad alcune di queste patologie. La diagnosi di celiachia si basa sulla sie- rologia e sulla biopsia intestinale. A partire dagli anni ’90, test di laboratorio sempre più sensibili e specifici, quali la ricerca degli au- toanticorpi antiendomisio e antitransgluta- minasi [14] (Tabella III), hanno consentito di identificare con certezza quasi assoluta, mediante un semplice prelievo di sangue, i pazienti con sospetta celiachia, da conferma- re con l’esecuzione della biopsia duodenale in corso di esofagogastroduodenoscopia. La biopsia duodenale, che documenta le tipi- che alterazioni istologiche caratterizzate da atrofia più o meno severa dei villi con au- mento dei linfociti intraepiteliali e iperpla- sia delle cripte, resta comunque l’esame gold standard per la diagnosi [15] (Tabella IV ). Esistono rari casi con sierologia negativa, ma con lesioni intestinali tipiche per malattia celiaca, confermando un ruolo preminente della biopsia sulla sierologia. La dieta senza glutine, che, una volta posta diagnosi, deve essere seguita rigoro- samente per tutta la vita, porta alla norma- lizzazione della mucosa intestinale nel giro di 12-15 mesi, consentendo un regolare as- sorbimento dei nutrienti. Pertanto i celiaci, a patto di osservare strettamente tale dieta, possono condurre una vita regolare senza al- cun tipo di complicanze. Peraltro, la mancata diagnosi o la diagnosi tardiva espongono i pazienti al rischio di sviluppare malattie di vario tipo fra cui patologia autoimmune a carico del sistema nervoso centrale e perife- rico, dell’apparato cardiocircolatorio, del si- stema endocrino, del fegato e della cute, non- ché severe complicanze quali digiuno-ileite ulcerativa e sprue collagenosica o quadri di scarsa o assente risposta alla dieta (celiachia refrattaria) e insorgenza di neoplasie, in par- ticolare linfoma non Hodgkin a livello inte- stinale e varie forme di neoplasia epiteliale dell’apparato gastroenterico [16, 17]. La sfida del terzo millenio nel campo della celiachia è tutta incentrata sull’identifica- zione di nuove prospettive terapeutiche in grado di sostituirsi alla dieta aglutinata [18]. I tentativi sono rivolti alla desensibi- lizzazione del soggetto celiaco verso i pep- tidi tossici del glutine mediante la messa a punto di vaccini. Altro approccio è quello che prevede la preparazione di cereali senza le f razioni tossiche, o, come recentemente riportato anche dalla letteratura non medica, la messa a punto di una “pillola”, che con vari mec- canismi (blocco della permeabilità intesti- nale, impiego di enzimi batterici in grado di digerire il glutine a livello gastrico, uso di citochine protettive) sia in grado di neutra- lizzare la tossicità del glutine per l’intestino del celiaco, consentendo in tal modo il con- sumo di una dieta libera. Per non alimentare facili illusioni, anche se la ricerca scientifica è estremamente attiva in tal senso, non vi sono al momento prospettive concrete per un’alterativa alla tanto odiata ma così sicura dieta aglutinata. ESAME DEL CASO CLINICO Alcuni elementi presenti nella storia cli- nica della paziente avrebbero dovuto aller- tare immediatamente il medico verso una possibile diagnosi di celiachia prima ancora del riscontro della patologia autoimmune epatica e tiroidea, che di per sé implica di fatto uno screening sierologico per ricercare l’intolleranza al glutine (Tabella V ). Innanzitutto, il riscontro di stipsi è già un sintomo di possibile presentazione clinica di celiachia, dal momento che una stipsi ostina- ta viene riscontrata nel 30% circa dei pazienti con celiachia alla diagnosi. Talvolta, la stipsi Clinical Management Issues 2008; 2(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 22 Malattia celiaca, sintomi intestinali atipici e patologie autoimmuni è così severa da portare a veri e propri quadri clinici di subocclusione intestinale. Le cause della stipsi come sintomo di celiachia non sono ancora state completamente chiarite: fra i possibili fattori eziologici si pensa a una alterata motilità intestinale o alla presenza di un fattore immunologico, rappresentato dal- la produzione di autoanticorpi anti-neurone diretti verso i plessi mioenterici di Auerbach, presenti nella parete intestinale. Altro elemento che poteva indirizzare immediatamente alla diagnosi di celiachia era la presenza di anemia sideropenica. Nel caso della nostra paziente, pur non essendo i valori di emoglobina molto bassi, era pre- sente una chiara sideropenia con bassi valori di sideremia e ferritina. Va ricordato che oltre il 40% dei pazienti con celiachia non trattata presenta un’ane- mia sideropenica più o meno severa, mentre una percentuale minore di soggetti celiaci è affetta da anemia macrocitica da ridotto assorbimento di acido folico o da carenza di vitamina B12. Un terzo elemento che in qualche modo poteva essere ricondotto a una celiachia mi- sconosciuta era il riscontro anamnestico di un menarca tardivo. La paziente infatti ri- feriva il menarca all’età di 15 anni ed è noto che nelle donne celiache il menarca avviene più tardivamente che nelle donne non celia- che, ove l’età media della prima mestruazione avviene poco prima dei 13 anni. Il rialzo delle transaminasi poteva di per sé essere già un altro dato suggestivo per ce- liachia, soprattutto dopo aver escluso cause virali o tossiche (danno da alcol) di danno epatico. È noto infatti che il 40-50% dei pazienti celiaci non trattati, sia adulti sia in età pediatrica, presenta valori elevati di transaminasi che rientrano nella norma dopo un periodo di dieta aglutinata della durata di almeno 6 mesi. Nella nostra paziente il concomitante rialzo degli enzimi epatici di colestasi (fosfatasi alcalina e gamma-GT) e soprattutto il riscontro di anticorpi anti- mitocondriali ci ha indirizzato immediata- mente verso una patologia colestatica su base autoimmune: la cirrosi biliare primitiva. E proprio dal riconoscimento della cirrosi bi- liare primitiva viene un ulteriore elemento che ci induce a ricercare la celiachia. È infat- ti noto che la cirrosi biliare primitiva è una delle patologie epatiche autoimmuni (insie- me all’epatite autoimmune e alla colangite sclerosante) in cui la prevalenza di celiachia è elevata (intorno al 5%). Un insegnamento interessante che si può trarre dal caso clinico presentato viene dal fatto che la paziente, dopo la diagnosi di cirrosi biliare primitiva e prima del ricono- scimento della celiachia, non ha avuto alcun miglioramento del prurito e degli enzimi di colestasi a seguito della terapia con acidi biliari somministrati per os. È possibile speculare che la presenza di una mucosa intestinale piatta (successiva- mente documentata dalla biopsia duode- nale) abbia impedito l’assorbimento degli acidi biliari a livello intestinale. Una con- ferma indiretta di tale ipotesi viene dal fatto che, dopo 6 mesi di dieta senza glutine, la paziente ha normalizzato gli enzimi di cole- stasi con scomparsa del prurito a seguito del verosimile avvenuto assorbimento del farma- co grazie alla ricrescita dei villi intestinali. È interessante altresì segnalare, come peraltro già noto in letteratura, che la dieta senza glu- tine da sola non riesce a controllare il quadro clinico e bioumorale della cirrosi biliare pri- mitiva, come dimostrato dalla temporanea sospensione della terapia con acidi biliari, cui faceva seguito il nuovo rialzo degli enzimi di colestasi e la ripresa del prurito. La tiroidite autoimmune, riscontrata nella nostra paziente, è un altro elemento impor- tante del puzzle celiachia. Davanti a un ma- lato con tiroidite autoimmune di Hashimoto va sempre eseguita la ricerca dei marker sie- rologici di celiachia, dal momento che il 4% dei soggetti con tiroidite su base autoimmu- ne è affetto da celiachia. Gli stretti rapporti fra tiroide e celiachia sono confermati dal fatto che circa 1/4 dei celiaci presenta alla diagnosi o negli anni successivi la comparsa di anticorpi antitiroidei, indipendentemente da una buona compliance alla dieta aglutinata. Il fatto che la dieta aglutinata non protegga Tabella V Spie di malattia celiaca nel caso clinico presentato Stipsi Presente nel 30% delle celiachie all’esordio Anemia sideropenica Presente nel 40% dei celiaci non trattati Menarca tardivo Età media nella celiachia non trattata: 13,7 anni vs 12,6 anni nei controlli Ipertransaminasemia Presente in oltre il 40% dei celiaci non trattati Cirrosi biliare primitiva (CBP) Prevalenza della celiachia nella CBP pari al 5% Tiroidite autoimmune Prevalenza di celiachia nella tiroidite autoimmune pari al 4% Psoriasi Patologia correlata alla celiachia, anche se ancora oggetto di verifica Clinical Management Issues 2008; 2(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 23 U. Volta, C. Parisi, M. Piscaglia, A. Fabbri, E. Fiorini più di tanto il celiaco dall’insorgenza di ma- nifestazioni autoimmuni tiroidee ha indotto ad inserire la ricerca del TSH e degli anti- corpi antitiroidei fra gli esami di follow-up della celiachia. Da ultimo anche la presenza di una pso- riasi anamnestica può essere considerata una possibile spia di celiachia, anche se l’associa- zione fra psoriasi e celiachia è stata messa talvolta in discussione in letteratura. Le risposte alle domande emerse nel corso del caso clinico La dieta aglutinata senza la terapia specifica con acidi biliari non è in grado di controllare i sintomi né di normalizzare gli enzimi di colestasi Grazie al miglioramento dell ’assorbimento dei farmaci (acidi biliari), la dieta aglutinata è in grado di favorire la normalizzazione degli enzimi di colestasi Gli anticorpi antimitocondriali, marcatori di cirrosi biliare primitiva (CBP), non si ne- gativizzano dopo dieta aglutinata nei casi di CBP associati a celiachia La prevalenza di positività degli anticorpi antitiroidei nella malattia celiaca è del 25% La tiroidite autoimmune può presentarsi anche a distanza di 30 anni dall ’inizio di una dieta aglutinata stretta La forma di anemia più frequentemente associata celiachia è l ’anemia sideropenica, pre- sente nel 40% dei celiaci non trattati       FLOW CHART PER LA DIAGNOSI DI MALATTIA CELIACA Basso sospetto di malattia celiaca Elevato sospetto di malattia celiaca Follow-up attento del paziente Malattia celiaca confermata In assenza di altre cause di enterite, trattare come malattia celiaca Test sierologici negativi e istologia negativa Test sierologici positivi e istologia negativa Test sierologici positivi e istologia positiva Test sierologici negativi e istologia positiva Malattia celiaca esclusa Biopsia dell’intestino tenue Sierologia negativa Sierologia positiva Anticorpi antitransglutaminasi-IgA e antiendomisio- IgA (come test di conferma) IgA totali sieriche Se deficit di IgA, ricerca anticorpi transglutaminasi IgG    Anticorpi antitransglutaminasi-IgA e antiendomisio- IgA (come test di conferma) IgA totali sieriche Se deficit di IgA, ricerca anticorpi transglutaminasi IgG Biopsia dell’intestino tenue     Test sierologici e istologia Clinical Management Issues 2008; 2(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati 24 Malattia celiaca, sintomi intestinali atipici e patologie autoimmuni BIBLIOGRAFIA 1. 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