Clinical Management Issues 2007; 1(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 153 Luca Masotti 1,5, Giancarlo Landini 1, Fabio Antonelli 2, Elio Venturini 3, Roberto Cappelli 4, Paola Rottoli 5 L’applicabilità clinica del D-dimero nella diagnosi di embolia polmonare si riduce nei pazienti anziani CASO CLINICO 1 Una donna di 77 anni venne ricoverata per riferita sincope preceduta da prodromi lipotimici associata a dolore lombosciatal- gico sinistro non responsivo a nimesulide. In anamnesi si evidenziava un pregresso episodio di embolia polmonare acuta dopo intervento ortopedico al ginocchio sinistro 4 anni prima e safenectomia bilaterale cir- ca 20 anni prima. La paziente era affetta da coxartrosi sinistra in trattamento con FANS, ipertensione arteriosa in trattamento con sartani e ipercolesterolemia in trattamento con statine. All’ingresso in reparto la donna era vigile, collaborante e non presentava de- ficit neurologici. L’esame obiettivo generale risultava nella norma per quanto riguarda gli apparati cardiovascolare, respiratorio e dige- rente. Non si evidenziavano segni clinici di trombosi venosa profonda (TVP) agli arti Abstract Despite modern algorithms have been proposed for diagnosis of pulmonary embolism (PE), it remains understimed and often missed in clinical practice, especially in elderly patients, resulting in high morbidity and mortality when early and correctly untreated. One of the main controversial issue is represented by the role and applicability of D-dimer in the diagnostic work up of geriatric patients. Most recent guidelines in young-adult patients suggest to perform D-dimer assay by ELISA or immunoturbidimetric methods only in non high pre-test clinical probability (PTP) patients; in these patients negative D-dimer can safely rule out the diagnosis of PE. This strategy is safe also in elderly patients; however the percentage of patients with non high PTP and negative D-dimer reduces progressively with age, making difficult its clinical applicability. The Authors, starting from two case reports, up date the diagnostic management of PE underling the limitations of D-dimer assay in elderly patients. Keywords: D-dimer, clinical probability, pulmonary embolism, diagnosis, elderly Clinical applicability of D-dimer assay in the diagnosis of pulmonary embolism reduces with aging. CMI 2007; 1(4): 153-164 1 U.O. Medicina Interna, Ospedale di Cecina, ASL 6 Livorno 2 U.O. Chimica Clinica, Ospedale di Cecina, ASL 6 Livorno 3 U.O. Cardiologia, Ospedale di Cecina, ASL 6 Livorno 4 Dipartimento di Medicina Interna, Cardiovascolare e Geriatrica, Università degli Studi di Siena 5 Dipartimento di Medicina Clinica e Scienze Immunologiche, Sezione di Malattie dell’Apparato Respiratorio, Università degli Studi di Siena Caso clinico Corresponding author Dott. Luca Masotti U.O. Medicina Interna Ospedale di Cecina Via Montanara, Loc. Ladronaia 57023 Cecina (LI) luca.masotti@tin.it Perché descriviamo questi casi? Per evidenziare le problematiche dia- gnostiche dell ’embolia polmonare (EP) nel paziente anziano. Presentazione clinica, esami strumentali e di labora- torio possono essere ancor meno specifici rispetto al giovane adulto e talora atipici, determinando talvolta ritardi diagnostici o addirittura diagnosi sbagliate e quindi esponendo il paziente a terapie non cor- rette. In particolare la stima della proba- bilità clinica e il dosaggio del D-dimero, punti chiave nell’iter diagnostico dell’EP, possono avere una applicabilità clinica ridotta in questa fascia di età, determi- nando un aumento dei costi (pazienti anziani con bassa o moderata probabilità clinica pre-test hanno D-dimero elevato in maggior percentuale rispetto al giova- Clinical Management Issues 2007; 1(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 154 L’applicabilità clinica del D-dimero nella diagnosi di embolia polmonare si riduce nei pazienti anziani ne adulto e questo comporta l ’esecuzione di indagini strumentali che poi risulta- no negative) ed esponendo i pazienti a maggiori rischi conseguenti alle indagini diagnostiche inferiori. I parametri vitali apparivano nella norma (pressione arteriosa = 110/70 mmHg, FC = 80 bpm, FR = 16 atti/minuto). L’ECG mostrava ritmo sinusale normofrequente, PR, QRS e tratto ST nella norma. Gli esa- mi ematici erano nella norma. Il medico di guardia prescriveva l’infu- sione di soluzione fisiologica 1.000 cc/die e confermava la terapia in atto da parte del- la paziente con l’aggiunta di enoxaparina 4.000 UI come profilassi del tromboem- bolismo venoso (TEV ), vista l’anamnesi e la ridotta mobilizzazione della paziente. Il giorno seguente la paziente presentava un improvviso malessere associato a dispnea, lipotimia, tachipnea, tachicardia e ipotensio- ne arteriosa (PA = 100/60 mmHg). L’ECG evidenziava tachicardia sinusale (110 bpm), per il resto nei limiti; l’EGA evidenziava ipossiemia (paO2 = 56 mmHg) con lieve alcalosi respiratoria (pH = 7,47, paCO2 = 36 mmHg). Gli esami evidenziavano un discreto calo dell’Hb (da 12,5 g/dl a 10,7 g/dl). La stima della probabilità clinica pre-test mediante score di Wells modificato evidenziava non alta PTP. Il dosaggio del D-dimero mostrava un notevole incremento (5.720 µg/l). L’ultrasonografia venosa degli arti inferiori non evidenziava TVP. Veniva eseguita TC polmonare e addome urgente che escludeva la presenza di for- mazioni trombo-emboliche, ma mostrava emorragia retroperitoneale che veniva ol- tremodo confermata da un ulteriore calo dell’Hb che risultava 7,7 g/dl. La paziente veniva sottoposta in urgenza a emotrasfu- sioni di globuli rossi concentrati e veniva portata direttamente in sala operatoria per intervento chirurgico. CASO CLINICO 2 Una donna di 87 anni fu ricoverata per comparsa improvvisa di dolore epigastrico associato a dispnea a carattere peggiorativo. In anamnesi patologica remota si segnalava pregresso infarto acuto del miocardio con successivo intervento di by-pass aorto co- ronarico, pregresso impianto di pacemaker cardiaco artificiale per sindrome bradicar- dica/tachicardica, diverticolosi del colon e artrite reumatoide in fase di quiescenza. Quindici giorni prima la paziente era sta- ta ricoverata in altro reparto dell’ospedale per emorragia acuta da gastrite erosiva se- condaria all’uso di acido acetilsalicilico che aveva necessitato di 4 unità di globuli rossi concentrati oltre a terapia con inibitori della pompa protonica ev. Da segnalare in terapia l’uso di farmaci beta-bloccanti (bisoprololo 2,5 mg/die). All’ingresso in reparto la paziente presen- tava tachipnea (22 atti respiratori/minuto), ipotensione arteriosa (90/60 mmHg), nor- male frequenza cardiaca (78 bpm, probabile effetto del beta-blocco) con tracciato ECG che evidenziava ritmo completamente in- dotto da PM. L’emogasanalisi mostrava quadro di importante ipossiemia (paO2 = 46 mmHg), ipocapnia (paCO2 = 29 mmHg), pH sostanzialmente nei limiti con tendenza all’acidosi (7,37) che risultava di tipo meta- bolico dal valore dei bicarbonato (HCO3 = 16 mmol/l). Dagli esami ematici emergevano anemia microcitica (Hb 9,9 g/dl, MCV = 74), lieve incremento del CPK MB (7,10) e discreto della troponina I (0,30 mg/dl), lieve insuf- ficienza renale (creatinina 1,2 mg/dl, azo- temia 67 mg/dl). La radiografia del torace evidenziava modesto impegno interstiziale di tipo edemigeno con minima obliterazione dei seni costo-frenici bilateralmente come da lieve versamento pleurico bilaterale. Il sospetto iniziale era quello di scompenso cardiaco in soggetto con sindrome coronari- ca acuta. Comunque veniva valutata la pro- babilità clinica pre-test per embolia polmo- nare secondo score di Wells modificato che risultava non alta. Il dosaggio del D-dimero mostrava notevole incremento (4.439 µg/l). L’ultrasonografia degli arti inferiori non in- dicava TVP. L’ecocardiogramma mostrava compromissione della cinesi in sede infero- posteriore (già presente in precedente eco), frazione di eiezione moderatamente com- promessa (45%) e dilatazione delle sezioni destre (non presente in precedente eco) con pressione arteriosa polmonare stimata, sul rigurgito tricuspidale, di circa 50 mmHg. Data anche la comparsa di tachicardia con evidenza di blocco di branca destro completo al monitor ECG, la paziente veniva sottopo- sta ad angio TC polmonare spirale (Figura 1) che mostrava quadro di completa ostruzio- ne di tipo tromboembolico del ramo destro dell’arteria polmonare principale. Clinical Management Issues 2007; 1(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 155 L. Masotti, G. Landini, F. Antonelli, E. Venturini, R. Cappelli, P. Rottoli L e domande da porsi di fronte al sospetto di EP nell’anziano Che tipo di metodica per il dosaggio del D-dimero è stata usata: ELISA, immuno- turbidimetrica, Latex o agglutinazione? Che sensibilità, specificità, potere predit- tivo negativo ha tale metodica? Qual è la probabilità clinica pre-test di quel paziente? Quali sono le indagini che si sono dimo- strate utili per il raggiungimento della diagnosi? Quali sono i rischi, in termini di effetti collaterali, delle indagini diagnostiche per quel paziente? DISCUSSIONE I due casi clinici descritti evidenziano il processo di esclusione (caso 1) o conferma (caso 2) dell’embolia polmonare (EP) in pa- zienti anziani. Di seguito vengono esposte sinteticamente le linee guida della diagno- si di EP e i particolari aspetti del processo diagnostico di questa patologia nell’anziano, evidenziando il ruolo e l’applicabilità clinica del D-dimero. Diagnosi di embolia polmonare La diagnosi di EP in tutti i pazienti, an- ziani e giovani adulti, richiede un elevato      grado di sospetto clinico; questo deriva dal- l’integrazione di anamnesi, fattori di rischio per TEV (Tabella I) e risultato degli esami strumentali considerati di primo livello quali elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG), emogasanalisi (EGA) e radiografia del torace, tutti utili per avvalorare il sospetto clinico ma non specifici e non conclusivi, se non in pochi casi [1-6]. L’iter diagnostico successivo dell’EP pre- vede la valutazione della probabilità clinica pre-test (PTP) [1-6]: essa quantifica a prio- ri, per mezzo di un punteggio (score), classi di pazienti a differente probabilità di avere Figura 1 Angio TC polmonare spirale. La freccia indica difetto di riempimento del ramo destro da tromboembolia AP = arteria polmonare Ramo dx = ramo destro dell’AP Ipercoagulabilità Età avanzata Gravidanza/contraccettivi orali Neoplasie Fumo Storia personale e/o familiare di TEV Malattia di Crohn Sindrome nefrosica Anormalità piastriniche/trombofilia congenita o acquisita (deficit di antitrombina III, proteina C, proteina S, iperomocisteinemia, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, ecc) Stasi venosa Età avanzata Immobilità/ospedalizzazione/istituzionalizzazione Obesità Scompenso cardiaco Stroke Neoplasie BPCO Lunghi viaggi Insufficienza venosa cronica/vene varicose Sindromi da iperviscosità Danno della parete vasale Interventi chirurgici Traumi Fratture Tabella I Fattori di rischio per tromboembolismo venoso (TEV ) suddivisi in base alla classica triade di Virchow AP Ramo dx Clinical Management Issues 2007; 1(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 156 L’applicabilità clinica del D-dimero nella diagnosi di embolia polmonare si riduce nei pazienti anziani realmente una EP. I due principali modelli per la stima della PTP sono lo score di Wells e quello di Ginevra: entrambi sono stati re- centemente modificati [7,8]. Il primo iden- tifica attualmente due classi di pazienti: a non alta e ad alta PTP; il secondo continua a identificare tre classi di pazienti: a bassa, moderata e alta PTP (Tabella II e III). La stima della PTP dovrebbe fare da guida al dosaggio del D-dimero, prodotto di de- gradazione della fibrina attivata, l’aumento del quale al di sopra del cut-off di 500 µg/l identifica la presenza di fibrinolisi reattiva. Il D-dimero si innalza nelle situazioni di tromboembolismo venoso, ma l’elevazione del D-dimero è estremamente aspecifica. Concentrazioni elevate di D-dimero sono state infatti descritte in molte condizioni fisiologiche e patologiche (Tabella IV ); esi- stono peraltro condizioni in cui il D-dimero non incrementa in maniera anomala a causa di deficit nell’attività fibrinolitica o nel caso di pazienti che hanno iniziato terapia con eparina o sono in terapia anticoagulante orale [9]. Limitazioni dell’applicabilità cli- nica del D-dimero nei pazienti con sospetto TEV sono state segnalate in individui anzia- ni (vedi paragrafo successivo), ospedalizzati, sottoposti a interventi chirurgici, donne in gravidanza o post partum, in soggetti con alta PTP e infine in soggetti con episodi prece- denti di TEV [10]. Esistono in commercio diverse metodiche per il dosaggio del D-dimero, le principali delle quali sono rappresentate dal meto- do di agglutinazione al lattice, dal metodo immunoenzimatico ELISA (quantitativo, semiquantitativo rapido e qualitativo rapi- do), da quello immunoturbidimetrico e dal metodo di agglutinazione su sangue intero. Tali metodiche hanno differenti sensibili- tà, specificità e potere predittivo negativo. Una recente metanalisi ha concluso che le metodiche ELISA in generale (standard e rapide) offrono vantaggi in termini di sicu- rezza clinica avendo maggiore sensibilità (95% circa) e alto potere predittivo negativo (85-90% circa), seppur bassa specificità (40- 50%) [11]. La Tabella V riassume i dati di questa analisi. Le evidenze scientifiche attualmente pre- senti in letteratura indicano che il dosaggio Punti Sospetta TVP 3,0 Una diagnosi alternativa è meno probabile che l’EP 3,0 Frequenza cardiaca > 100 bpm 1,5 Immobilizzazione o interventi chirurgici nelle 4 settimane precedenti 1,5 Precedenti TVP/EP 1,5 Emottisi 1,0 Neoplasie 1,0 Risultati: ≤ 4 punti  probabilità non alta > 4 punti  probabilità alta   Tabella II Score di Wells modificato Tabella III Score di Ginevra modificato Punti Età > 65 anni 1 Precedenti TVP/EP 3 Recenti interventi chirurgici o fratture (entro 1 mese) 2 Frequenza cardiaca ≥ 75 e ≤ 94 bpm 3 Frequenza cardiaca ≥ 95 bpm 5 Emoftoe 2 Neoplasie in fase attiva 2 Dolore unilaterale arti inferiori 3 Dolore unilaterale arti inferiori + edema 4 Risultati: ≤ 3 punti  probabilità bassa ≥ 4 ≤ 10 punti  probabilità moderata ≥ 11 punti  probabilità alta    Clinical Management Issues 2007; 1(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 157 L. Masotti, G. Landini, F. Antonelli, E. Venturini, R. Cappelli, P. Rottoli del D-dimero nel sospetto di EP è da rac- comandare nel soggetto con non alta PTP secondo lo score di Wells e bassa/moderata PTP secondo lo score di Ginevra. Il dosag- gio del D-dimero non è al contrario racco- mandato nel paziente con alta PTP [1-6]. Nei soggetti con non alta PTP la negatività del D-dimero dosato con metodica ELISA o immunoturbidimetrica esclude in ma- niera sufficientemente sicura la diagnosi di EP (eventi tromboembolici venosi a 3 mesi dall’esclusione inferiori al 2%) [1-6,11]. La positività del D-dimero in soggetti con non alta PTP prevede la prosecuzione degli ac- certamenti diagnostici di conferma/esclusio- ne. Nel soggetto con alta PTP, qualora venga effettuato il dosaggio del D-dimero e risulti negativo (evento possibile, seppur in bas- sissima percentuale), l’iter diagnostico deve comunque essere proseguito [1-6]. In calce all’articolo viene rappresentato uno dei più recenti algoritmi diagnostici per EP. La conferma diagnostica di EP avviene mediante indagini strumentali: angio TC polmonare (TC spirale), scintigrafia polmo- nare perfusionale o ventilatoria/perfusionale, angio-RM polmonare o angiografia polmo- nare [1-6]. Quest’ultima fino a pochi anni fa era considerata il gold standard diagnostico. Attualmente è riservata a una minoranza di casi per la scarsa disponibilità e i potenziali effetti collaterali legati al mezzo di contrasto con in prima istanza l’insufficienza renale acuta e le reazioni allergiche. La TC pol- monare è divenuta negli ultimi anni l’esa- me di prima istanza per l’ampia diffusione, i relativi bassi costi e i tempi di esecuzione piuttosto rapidi [12]. Nelle strumentazioni di ultima generazione (multistrato) l’esame riesce a identificare anche le forme periferi- che (limite delle TC di prima generazione); quando una TC polmonare multistrato è negativa, l’iter diagnostico di EP può essere concluso [2]. La scintigrafia polmonare dovrebbe es- sere effettuata solo se disponibile in loco, se la radiografia del torace è negativa e il pa- ziente non è affetto da importante malattia cardiopolmonare pre-esistente (evento dif- ficile nel paziente anziano) e in donne in gravidanza [1]. L’angio-RM polmonare è poco diffusa, costosa e per il momento dovrebbe essere riservata solamente a donne in gravidanza con sospetta EP in alternativa alla scintigra- fia polmonare o a pazienti con nota allergia al mezzo di contrasto [1,4,5]. L’uso dell’ecocardiogramma in fase dia- gnostica è riservato solo al paziente con pre- sentazione di EP massiva, al fine di escludere diagnosi alternative (infarto del miocardio, dissecazione aortica, tamponamento car- diaco, ecc.) [13]. L’ecocardiogramma riveste una fondamentale importanza ai fini della terapia qualora si evidenzi una compro- missione ventricolare destra emodinamica, che indirizza all’uso della trombolisi, o non emodinamica, che indirizza alla terapia con eparina non frazionata (sodica) ev. Ha in- fine valore importante nella stratificazione prognostica [2,13,14]. L’ultrasonografia venosa, con metodica a compressione o color-doppler, dovrebbe es- sere riservata a pazienti con sospetta TVP o Tabella IV Cause di incremento del D-dimero Invecchiamento Gravidanza Fumo di sigaretta Razza nera Interventi chirurgici Traumi/Fratture Pre-eclampsia Neoplasie Infezioni Coagulazione intravascolare disseminata (CID) TEV Fibrillazione atriale Sindromi coronariche acute Stroke Emorragie Tabella V Specificità, sensibilità e potere predittivo negativo per EP delle metodiche disponibili per il dosaggio del D- dimero (valori medi). Modificata da [11] Metodica Sensibilità (%) Specificità (%) Potere predittivo negativo (%) ELISA 95 44 87 ELISA rapido quantitativo 95 39 87 ELISA rapido semiquantitativo 93 36 80 ELISA rapido qualitativo 93 68 89 Latex quantitativo 89 45 76 Latex semiquantiativo 92 45 83 Agglutinazione sangue intero 78 74 69 Clinical Management Issues 2007; 1(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 158 L’applicabilità clinica del D-dimero nella diagnosi di embolia polmonare si riduce nei pazienti anziani in quelle situazioni in cui non è disponibile altra strumentazione, oppure c’è alto rischio di effetti collaterali legati a tale strumenta- zione oppure si scelga un approccio iniziale meno invasivo [1-6, 15]. Nel paziente con alta PTP la presenza di una TVP impone la sospensione delle indagini diagnostiche e l’inizio della terapia [1-6]. Come è evidente dalla precedente espo- sizione, uno dei passaggi fondamentali nell’iter diagnostico dell’EP è la valutazio- ne combinata di PTP e D-dimero che per- mette di escludere direttamente la presen- za di EP o proseguire nelle indagini stru- mentali per confermarla o escluderla. Diagnosi di embolia polmonare nell’anziano e applicabilità clinica del D-dimero L’embolia polmonare nel paziente anziano rimane ancora una patologia sottostimata e sotto-diagnosticata, nonostante incidenza, prevalenza, morbidità e mortalità incremen- tino esponenzialmente con l’età [16]. L’età superiore ai 75 anni è un fattore prognostico negativo nei pazienti con EP, in termini di sopravvivenza a breve e a lungo termine, ed è stata inserita da Auyesky e coll. tra i para- metri clinici valutati all’ingresso in reparto indicativi di alto rischio di eventi avversi insieme con ipotensione arteriosa, tachicar- dia, tachipnea, iposaturazione arteriosa di ossigeno, delirium e presenza di comorbidità [17]. L’EP rimane ancora oggi negli anzia- ni la causa acuta di morte meno sospettata dai clinici. Il 40% dei casi di EP in pazienti anziani riscontrati al tavolo autoptico non è infatti diagnosticato ante mortem [18]. Nel paziente anziano il processo diagno- stico dell’EP presenta molti dubbi e poche certezze [19]. Nel paziente anziano la pre- sentazione clinica dell’EP è infatti ancor meno specifica che nel giovane adulto e Range Fattori di rischio per TEV Immobilizzazione TVP Precedenti TVP/EP Chirurgia Scompenso cardiaco Neoplasie BPCO Stroke IMA 15-67% 15-50% 18-41% 5-44% 5-33% 4-32% 2-27% 3-11% 3-11% Sintomatologia e obiettività clinica Dispnea Dolore toracico Sincope Tosse Emoftoe Tachicardia Tachipnea Shock 59-91,5% 26-57% 8-62% 12-43% 3-14% 29-76% 46-74% 5-31% ECG Normale Tachicardia sinusale F.A. BBdx S1Q3T3 Anomalie ST-T 21-50% 18-62,5% 7-20,5% 4,5-40,5% 4,5-14% 4-56% Rx torace Anormale Cardiomegalia Segni di edema polmonare Versamento pleurico Atelectasie Sovraelevazione emidiaframma 38-96% 22-64% 13-30,5% 15,8-57% 8,5-71% 8,5-28% Ecocardiogramma Segni di impegno cardiaco destro 50-60% EGA paO 2 media paCO 2 media D(A-a)O 2 medio 53,5-61,4 mmHg 30-42,1 mmHg 44,8-46,6 mmHg Tabella VI Range di presentazione di fattori di rischio per TEV, sintomatologia, manifestazioni elettrocardiografiche, radiologiche del torace, ecocardiografiche ed emogasanalitiche di pazienti anziani con diagnosi di TEV derivati dalla revisioni dei principali studi clinici presenti in letteratura dal 1986 al 2005. Il range riporta la percentuale più bassa e più alta riscontrata negli studi analizzati. Totale di pazienti analizzati = 650, di cui 246 maschi e 404 femmine. Modificata da [19] Clinical Management Issues 2007; 1(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 159 L. Masotti, G. Landini, F. Antonelli, E. Venturini, R. Cappelli, P. Rottoli spesso atipica, rendendo la diagnosi difficile e in molti casi tardiva o addirittura omessa ed effettuata, negli eventi fatali, al tavolo autoptico. Pertanto il sospetto clinico di EP in un paziente anziano può non essere immediato e ciò può contribuire a ritardi o errori diagnostici. Sintomatologia e obietti- vità clinica, esami strumentali di primo e se- condo livello ed esami di laboratorio possono risentire della frequente comorbidità tipica del paziente anziano; il range di possibilità diagnostiche nell’anziano si amplia notevol- mente essendo molto frequenti in quest’età patologie da mettere in diagnosi differenzia- le con l’EP quali scompenso cardiaco, riacu- tizzazione di broncopneumopatia cronica ostruttiva, polmoniti, sindromi coronariche acute, ecc [20]. Non è da trascurare neanche la possibilità che nell’anziano la causa di una insufficienza respiratoria possa essere dovu- ta alla presenza contemporanea di due o più cause oppure che una patologia da mettere in diagnosi differenziale con l’EP, quale uno scompenso cardiaco, possa essere la causa stessa di una EP favorita dall’allettamento prolungato [21]. Questa frequente comor- bidità influenza il punto chiave del processo decisionale diagnostico dell’EP, come detto rappresentato dalla stima della PTP e dal dosaggio conseguente del D-dimero. In Ta- bella VI vengono esposti i risultati principali di una recente revisione sulla presentazione clinica dell’EP nell’anziano [19]. Due recenti evidenze della letteratura hanno mostrato che la percentuale di pa- zienti con alta PTP aumenta con l’aumen- tare dell’età mentre la percentuale di pazienti con l’associazione non alta PTP/D-dimero negativo si riduce progressivamente nel- le classi di età più avanzata, raggiungendo percentuali inferiori al 15% sopra i 75 anni [22,23]. Evidenze scientifiche hanno dimostrato che il dosaggio del D-dimero nel paziente anziano con sospetta TEV potrebbe essere di scarsa utilità clinica; infatti la percentua- le di pazienti con bassi valori di D-dimero, criterio che permetterebbe di escludere la diagnosi nel caso di non alta PTP, si riduce progressivamente con l’incrementare dell’età, tanto che è stimato che meno del 20-25% dei pazienti anziani ultrasettantacinquenni con sospetta EP abbia valori di D-dimero inferiori a 500 µg/l (Tabella VII) [24]. La Figura 2 mostra i risultati di un recente studio effettuato su pazienti non seleziona- ti con problematiche mediche (erano stati esclusi pazienti con problematiche chirur- giche e/o ortopediche, in cui generalmente il D-dimero risulta superiore al cut-off) affe- renti presso il Pronto Soccorso o già ricove- rati in reparti di Medicina Interna e Cardio- logia in cui era stato effettuato il dosaggio del D-dimero con metodica ELISA (VIDAS, Bioumerieux, Francia, sensibilità 100%, spe- cificità 32%) in cui il D-dimero era stato do- sato per sospetto TEV; nonostante le limi- tazioni dovute alla retrospettività, l’assenza di valutazione della PTP, della comorbidità e l’assenza di criteri di esclusione, lo studio conferma come la percentuale dei pazienti anziani con D-dimero negativo sia molto Tabella VII Percentuale di negatività del D-dimero in pazienti anziani con sospetto TEV, escluso da accertamenti diagnostici, ricavate dai principali studi presenti in letteratura. Modificata da [24] P = prospettico R = retrospettivo Quant = quantitativo * Retrospettivo analisi post hoc di uno studio prospettico Riferimento Tipo di TEV N° di pz analizzati Metodo D-dimero Età (anni) D-dimero neg (%) Valutazione PTP Setting Criteri esclusione Tipo di studio Tardy, Throm Haemost 1998 EP 53 Semi-Quant. ELISA ≥ 70 17,8 No In/Out Sì P Le Blanche, Angiology 1999 TVP 98 Quant. ELISA ≥ 70 3 No In Sì P Barro, Thromb Res 1999 TVP/EP 27 Quant. Latex ≥ 80 0 No In/Out Sì P Masotti, Thromb Res 2000 EP 23 Quant. Latex ≥ 65 24 No In/Out No R Righini, Am J Med 2000 EP 337 Quant. ELISA ≥ 60 27 Sì Out Sì P Söhne, Thromb Haemost 2005 PE 234 Quant. immuno- turbidimetrico ≥ 65 17 Sì In/Out Sì P Schutgens, Br J Haematol 2005 TVP 203 Quant. Latex ≥ 73,8 12 Sì Out Sì R* Aguilar, Br J Haematol 2005 TVP 387 Quant. immuno- turbidimetrico ≥ 61 15 Sì Out Sì P Clinical Management Issues 2007; 1(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 160 L’applicabilità clinica del D-dimero nella diagnosi di embolia polmonare si riduce nei pazienti anziani bassa (23,7%, 19,1% e 4,4% rispettivamente nei pazienti con gruppi di età 65-74, 75-84 e ≥ 85 anni) e quindi la applicabilità clinica del D-dimero negli anziani sia molto ridot- ta [25]. Questi dati sono stati recentemente confermati da un altro studio di Harper e coll. che hanno evidenziato, utilizzando lo stesso D-dimero con metodica ELISA (VI- DAS, Bioumerieux, Francia) come la percen- tuale di soggetti non selezionati, afferenti a Pronto Soccorso, di età compresa tra 60 e 80 anni con D-dimero negativo sia del 26% e diventi del 5% nei soggetti con età maggiore di 80 anni [26]. Lo stesso studio evidenzia come la specificità del D-dimero si riduca progressivamente dai soggetti con meno di 40 anni (specificità del 70,5%) ai soggetti con più di 80 anni (specificità del 4,5%) [26]. Una specificità del 5%, utilizzando sempre lo stesso tipo di D-dimero, è stata osservata da Righini e coll. in pazienti di età superiore a 80 anni con bassa/moderata probabilità per EP, risultando invece del 51% nei soggetti con età inferiore ai 40 anni [10]. Al fine di aumentare la applicabilità clini- ca e la specificità del D-dimero nel paziente anziano è stato proposto di aumentare il cut- off di 500 µg/l. Gli studi fino ad ora effet- tuati hanno condotto a risultati contrastanti; se da un lato infatti potrebbe aumentare la specificità del dosaggio, dall’altro si verifica una pericolosa riduzione di sensibilità che potrebbe determinare la mancata diagnosi di TEV in soggetti ritenuti quindi falsamente negativi [27,28]. Il recente già citato studio di Harper e coll. sembrerebbe comunque smentire queste affermazioni, sostenute in passato da altri Autori [27,28], dimostran- do che innalzando a 750 µg/l e 1.000 µg/l il cut-off si otterrebbe un incremento note- vole di specificità (da 25,3% a 43,4 e 55% rispettivamente nei pazienti nel gruppo di età 60-80 anni, da 4,5% a 13,1 e 27,3% ri- spettivamente nei pazienti con età > 80 anni) senza significativa perdita di sensibilità [26]. Questi dati dovrebbero essere comunque presi con la dovuta cautela, essendo lo studio retrospettivo, e dovrebbero pertanto essere validati prospetticamente mediante l’utilizzo di ben stabiliti algoritmi diagnostici. Per le limitazioni fin qui esposte sull’appli- cabilità del D-dimero nel paziente anziano Righini e coll. hanno recentemente proposto un algoritmo diagnostico (riportato a pagi- na 162), ancora non validato, da attuare nel paziente anziano con sospetta EP in cui è evidente l’assenza di esecuzione routinaria del dosaggio del D-dimero anche in soggetti con non alta PTP, ritenuto di scarsa utilità viste le altissime percentuali di pazienti an- ziani con D-dimero elevato in assenza di fatti tromboembolici venosi e in molti casi fuorviante e/o responsabile di accertamen- ti strumentali spesso invasivi e non privi di rischi, eseguiti in conseguenza della sua elevazione e non in base alla clinica [15]. Il dosaggio del D-dimero nell’anziano con so- spetta EP sarebbe da effettuare solo in casi o situazioni particolari (mancanza di altre strumentazioni diagnostiche, alto rischio di eventi avversi durante l’esecuzione di proce- dure diagnostiche strumentali) [15]. Come è possibile notare viene inoltre suggerito un approccio inizialmente non invasivo caratte- rizzato dall’esecuzione di un ecocolordoppler venoso la cui risposta dovrebbe essere inte- grata alla valutazione della PTP [15]. L’esecuzione del D-dimero in pazienti anziani con non alta PTP potrebbe quindi essere svantaggiosa in termini di costo/bene- ficio dato che molti pazienti, avendo D-di- mero positivo, dovrebbero comunque essere sottoposti a ulteriori indagini strumentali. Al fine di dimostrare questo rapporto costo/ beneficio, lo stesso gruppo di Righini e coll. ha di recente effettuato una analisi su due precedenti coorti di pazienti sottoposti ad accertamenti per sospetto TEV [10]. L’ana- lisi ha dimostrato che, perlomeno fino a 80 anni, la strategia diagnostica comprensiva di dosaggio del D-dimero, sia in associazione all’esecuzione di ultrasonografia venosa che non risulta comunque vantaggiosa, seppur di poco, in termini economici rispetto alla stra- tegia che non prevede il suo dosaggio. L’algoritmo sopra descritto potrebbe quin- di in futuro essere proposto solo per pazienti 0 10 20 30 40 50 60 <54 55-64 65-74 75-84 >85 Età (anni) % Pronto soccorso Medicina interna e cardiologia Complessivi Lineare (complessivi) Lineare (PS) Lineare (Med. interna e cardiol.) Figura 2 Percentuali di pazienti con D-dimero negativo in base all ’età Clinical Management Issues 2007; 1(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 161 L. Masotti, G. Landini, F. Antonelli, E. Venturini, R. Cappelli, P. Rottoli con età ≥ 80 anni. Sono necessari futuri studi prospettici e multicentrici per chiarire questa controversia. Per quanto riguarda, infine, gli esami di conferma diagnostica dell’EP nell’anziano, è stata dimostrata l’efficacia e la sicurezza dell’angioTC polmonare multistrato e del- l’ultrasonografia venosa [10, 29, 30], mentre scintigrafia polmonare [31], ecocardiogram- ma [32] e angiografia polmonare [33] pre- sentano limitazioni dovute rispettivamente alla frequente presenza di radiografie del torace alterate e/o alla presenza di malattie cardiopolmonari pre-esistenti (scintigra- fia), comorbidità (ecocardiogramma) e più frequenti eventi avversi secondari all’uso di mezzo di contrasto (angiografia). CONCLUSIONI L’EP dovrebbe essere sempre sospettata, o quantomeno posta in diagnosi differen- ziale, in un paziente anziano che presenta dispnea o insufficienza respiratoria asso- ciata a tachicardia e/o dolore toracico, an- che quando l’anamnesi, l’esame obiettivo e i dati strumentali non sono francamente orientativi di questa patologia. Il punto chiave dell’iter diagnostico del- l’EP, stima della PTP e dosaggio con- seguente del D-dimero, è limitato dalla frequente comorbidità che determina una maggiore percentuale di pazienti anziani con alta PTP e una riduzione dei pazienti con l’associazione non alta PTP/D-di- mero negativo, fondamentali per esclude- re la diagnosi. Per tale motivo, anche per ripercussioni in termini costo/beneficio, dovrebbero essere favoriti nell’anziano, in particolar modo ultra-ottantenne, algorit- mi che non utilizzano in maniera standar- dizzata il dosaggio del D-dimero, privile- giando indagini non invasive come primo step quali l’ultrasonografia venosa degli arti inferiori. ALGORITMO DIAGNOSTICO PER EP PROPOSTO DALLA BRITISH THORACIC SOCIETY * Effettuabile come alternativa alla TC polmonare se disponibile in loco, Rx torace negativo e non anamnesi di malattia cardiopolmonare cronica TC Torace Scintigrafia polmonare* Valutazione probabilità clinica pre-test D-dimero Sospetta EP Alta Moderata Bassa Positivo Negativo No EP Diagnosi alternativa EP Trattare Clinical Management Issues 2007; 1(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 162 L’applicabilità clinica del D-dimero nella diagnosi di embolia polmonare si riduce nei pazienti anziani ALGORITMO DIAGNOSTICO PER EP NEL PAZIENTE ANZIANO PROPOSTO DA RIGHINI E COLL. [30] Valutazione della probabilità clinica pre-test Sospetto di EP Negativa Positiva Ultrasonografia venosa a compressione arti inferiori TC polmonare spirale EP Trattare Positivo Negativa Alta probabilità clinica Non alta probabilità clinica Angiografia polmonare NO EP/Diagnosi alternativa BIBLIOGRAFIA 1. British Thoracic Society guidelines for the management of suspected acute pulmonary embolism. Thorax 2003; 58: 470-83 2. Goldhaber SZ, Elliott CG. Acute pulmonary embolism: part I. Epidemiology, pathophysiology, and diagnosis. Circulation 2003; 108: 2726-9 3. Stein PD, Woodard PK, Weg JG, Wakefield TW, Tapson VF et al. Diagnostic pathways in acute pulmonary embolism: recommendations of the PIOPED II investigators. Am J Med 2006; 119: 1048-55 4. Zonzin P, Agnelli G, Casazza F, Favretto G, Giuntini C, Morpurgo, M et al. Commento alle linee guida della Task Force sull’embolia polmonare della Società Europea di Cardiologia. Ital Heart J Supp 2001; 2: 1342-56 5. ESC Task Force. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J 2000; 21: 1301-36 Clinical Management Issues 2007; 1(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 163 L. Masotti, G. Landini, F. Antonelli, E. Venturini, R. Cappelli, P. Rottoli 6. ACEP. Clinical policy: critical issues in the evaluation and management of adult patients presenting with suspected pulmonary embolism. Ann Emerg Med 2003; 41: 257-70 7. Carrier M, Wells PS, Rodger MA. Excluding pulmonary embolism at the bedside with low pre-test probability and D-dimer: Safety and clinical utility of 4 methods to assign pre-test probability. Thromb Res 2006; 117: 469-74 8. Le Gal G, Righini M, Roy PM, Sanchez O, Aujesky D, Bounameaux H et al. Prediction of pulmonary embolism in the emergency department: the revised Geneva score. Ann Intern Med 2006; 144: 165-71 9. Siragusa S. D-Dimer testing: advantages and limitations in emergency medicine for managing acute venous thromboembolism. Intern Emerg Med 2006; 1: 59-66 10. Righini M, Nendaz M, Le Gal G, Bounamenaux H, Perrier A et al. Influence of age on the cost-effectiveness of diagnostic strategies for suspected pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2007; 5: 1869-77 11. Stein PD, Hull RD, Patel KC, Olson RE, Ghali WA et al. D-Dimer for the exclusion of acute venous thrombosis and pulmonary embolism. A systematic review. Ann Intern Med 2004; 140: 589-602 12. Schoepf UJ, Costello P. CT angiography for diagnosis of pulmonary embolism: state of the art. Radiology 2004; 230: 329-37 13. Goldhaber SZ. Echocardiography in the management of pulmonary embolism. Ann Intern Med 2002; 136: 691-700 14. Masotti L, Antonelli F, Venturini E, Landini GC. Cardiac troponin I and plasma D-Dimer are related to proximal and bilateral extension of clots and right cardiac dysfunction in patients with pulmonary embolism. J Intern Med 2007; 262: 588-9 15. Righini M, Le Gal G, Terrier A, Bounameaux H. The challange of diagnosing pulmonary embolism in elderly patients: influence of age in commonly used diagnostic tests and strategies. J Am Geriatr Soc 2005; 53: 1039 16. White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation 2003; 107: 4-8 17. Aujesky D, Perrier A, Roy PM, Stone RA, Cornuz J, Meyer G et al. Validation of a clinical prognostic model to identify low-risk patients with pulmonary embolism. J Intern Med 2007; 261: 597-604 18. Leibovitz A, Blumenfeld O, Baumoehl Y, Segal R, Habot B. Postmortem examinations in patients of a geriatric hospital. Aging Clin Exp Res 2001; 13: 406-9 19. Masotti L, Landini GC, Cappelli R, Rottoli P. Doubts and certainness in diagnosis of pulmonary embolism in the elderly. Int J Cardiol 2006; 112: 375-7 20. Rogers RL. Venous thromboembolic disease in the elderly patients: atypical, subtle, and enigmatic. Clin Geriatr Med 2007; 23: 413-23 21. Ray P, Birolleau S, Lefort Y, Becquemin MH, Beigelman C, Isnard R et al. Acute respiratory failure in the elderly: etiology, emergency diagnosis and prognosis. Crit Care 2006; 10: R82 22. Righini M, Le Gal G, Perrier A, Bounemeaux H. Effect of age on the assessment of clinical probability of pulmonary embolism by prediction rules. J Thromb Haemost 2004; 2: 1206-8 23. Sohne M, Kamphuisen PW, van Mierlo PJ, Buller HR. Diagnostic strategy using a modified clinical decision rule and D-dimer test to rule out pulmonary embolism in elderly in- and outpatients. Thromb Haemost 2005; 94: 206-10 24. Antonelli F, Villani L, Masotti L, Landini G. Ruling out the diagnosis of venous thromboembolism in the elderly: is it time to revise the role of D-dimer? Am J Emerg Med. 2007; 25: 727-8 25. Masotti L, Antonelli F, Villani L, Landini GC. Applicabilità clinica del D-dimero nell’escludere la diagnosi di tromboembolismo venoso nel paziente anziano internistico. Atti del XII Congresso Nazionale FADOI, Roma 16-19 Maggio 2007 26. Harper PL, Theakstone E, Ahmed J, Ockelford P. D-Dimer concentration increases with age reducing the clinical value of the D-Dimer assay in the elderly. Intern Med J 2007; 37: 607-13 27. Righini M, de Moerloose P, Reber G, Perrir A, Bounameaux H. Should the D-Dimer cut off value be increased in elderly patients suspected of pulmonary embolism? Thromb Haemost 2001; 85: 744 28. Aguilar C, Martinez A, Martinez A, Del Rio C, Vazquez M. Diagnosis of deep vein thrombosis in the elderly: a higher D-Dimer cut-off value is better? Haematologica 2001; 86: E28 29. Stein PD, Beemath A, Quinn DA, Olson RE, Goodman LR, Gottshalk A et al. Usefulness of multidetector spiral computed tomography according to age and gender for diagnosis of acute pulmonary embolism. Am J Cardiol 2007; 99: 1303-5 Clinical Management Issues 2007; 1(4) ©SEEd Tutti i diritti riservati 164 L’applicabilità clinica del D-dimero nella diagnosi di embolia polmonare si riduce nei pazienti anziani 30. Righini M, Bounemeaux H, Perrier A. Effect of age on the performance of single detector helical computer tomography in suspected pulmonary embolism. Thromb Haemost 2004; 91: 296-9 31. Calvo-Romero JM, Lima-Rodriguez BM; Bureo-Dacal P, Perez-Miranda M. Predictors of an intermediate ventilation/perfusion lung scan in patients with suspected pulmonary embolism. Eur J Emerg Med 2005; 12: 129-31 32. Chung T, Emmett L, Khoury V et al. Atrial and ventricular echocardiographic correlates of the extent of pulmonary embolism in the elderly. J Am Soc Echocardiogr 2006; 19: 347-53 33. Stein PD, Gottschalk A, Saltzman HA, Terrin ML. Diagnosis of acute pulmonary embolism in the elderly. J Am Coll Cardiol 1991; 18: 1452-7