Clinical Management Issues 2007; 1(3) ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 95 Francesca Talarico 1, Domenico Galasso 2 Gestione clinica di uno stato anasarcatico Caso ClInICo La signora RZ, di anni 51, di professione infermiera, ricoverata nel reparto di Ma- lattie Infettive per focolaio broncopneu- monico basale sinistro, veniva trattata con terapia antibiotica ad ampio spettro, con regressione radiologica dell’addensamento polmonare. Durante la degenza, tuttavia, si assisteva alla progressiva slatentizzazione di uno stato anasarcatico non responsivo alla terapia diuretica. Per tale motivo, veniva- mo contattati dai colleghi infettivologi, con i quali concordavamo l’opportunità di un tempestivo trasferimento presso la Divisio- ne di Medicina Interna, onde completare l’iter diagnostico-terapeutico in ambiente più idoneo alle mutate condizioni cliniche della paziente. All’ingresso in reparto, l’ammalata si pre- sentava apiretica e tendenzialmente tachi- abstract Anasarca is a medical symptom characterized by widespread swelling of the organism due to effusion of fluid into the extracellular space. It is usually caused by either cardiac failure, liver failure or renal failure and requires hospitalization and in-depth investigations. We report a case of a 51-years-old woman, with recent recidivation of cutaneous tumour, hospitalized for basal left pneumonia treated with antibiotic therapy, with regression of the radiological signs but progressive appearance of generalized oedema, whose complex differential diagnostic procedure made evident the presence of crioglobulinemic glomerulopathy and vasculitis in patient with chronic HCV correlated liver disease. The case imposed the careful evaluation of the therapeutic strategy, for the coexistence of autoimmune pathology and of HCV positiveness in patient with recent neoplastic recidivation Keywords: anasarca, crioglobulinemic vasculitis, HCV positiveness, immunosuppressive therapy Clinical management of anasarca. CMI 2007; 1(3): 95-110 1 Unità Operativa di Malattie Cardiovascolari, S. Anna Hospital, Catanzaro 2 Medicina Interna, Azienda Ospedaliera Pugliese Ciaccio, Catanzaro cardica, dispnoica e tachipnoica, con rilievo di 23 atti respiratori al minuto. Il decubito preferito era semiortopnoico. L’esame obiet- tivo generale consentiva di apprezzare l’ab- Caso clinico Corresponding author Dott.ssa Francesca Talarico S. Anna Hospital Viale Pio X, 111 88100 Catanzaro talarico.francesca@tiscali.it Perché descriviamo questo caso? Per sensibilizzare i medici di famiglia sull’importanza di un’attenta, tempestiva e multidisciplinare valutazione di alcuni segni e sintomi molto diffusi, spesso sotto- valutati e ignorati dagli stessi pazienti, quali un fenomeno di Raynaud, modeste artralgie, piccole e transitorie petecchie cutanee, che potrebbero essere premonitori di quadri patologici potenzialmente molto gravi e che potrebbero dunque giovarsi di una precoce diagnosi e di un attento moni- toraggio clinico, con conseguente adeguato trattamento farmacologico Clinical Management Issues 2007; 1(3) ©SEEd Tutti i diritti riservati 96 Gestione clinica di uno stato anasarcatico norme distensione del tessuto sottocutaneo a livello degli arti inferiori, con assottiglia- mento della cute, che appariva lucente. Il se- gno della fovea era improntabile fino al terzo distale della coscia, bilateralmente. Sulla su- perficie estensoria degli arti inferiori erano evidenti lesioni cutanee multiple palpabili di colore rosso vivo, delle dimensioni di circa 5 mm, che non scomparivano alla digitopres- sione. Erano presenti altresì edema sacrale, palpebrale e distale degli arti superiori, con modica altralgia localizzata alle dita delle mani. Le estremità presentavano un colori- to sfumatamente violaceo, mentre le mucose mantenevano un colore rosato, come da sub- cianosi periferica. I valori emogasanalitici, immediatamente rilevati, non presentavano variazioni di rilievo. Il polso radiale era ritmico, uguale, sim- metrico, con frequenza di 98 bpm. Il fremi- to vocale tattile e il murmure vescicolare si presentavano ridotti in sede basale bilateral- mente; le basi polmonari erano ipoespansi- bili. Si apprezzava una diminuita intensità dei toni cardiaci che interessava in uguale misura il I e il II tono su tutti i focolai di auscultazione. La raccolta anamnestica non evidenziava elementi che orientassero nell’immediato le nostre indagini verso una specifica patologia edemigena. La signora aveva fumato in passato due o tre sigarette al dì e aveva smesso di fumare da circa un anno. Non beveva alcolici se non occasionalmente e in modica quantità. A do- micilio non assumeva regolarmente alcuna terapia farmacologica. Aveva portato a termine due gravidanze, concluse con parti eutocici. Un aborto spon- taneo, all’età di 38 anni, era stato seguito da revisione della cavità uterina. Il ciclo me- struale persisteva tuttora regolarmente. La paziente svolgeva un’attività fisica non regolare ma presente e seguiva un’alimenta- zione varia, presentando un rapporto peso/ altezza normale e assenza di significative variazioni del peso corporeo nella fase pre- cedente il ricovero. L’alvo era regolare; la minzione fisiologica; la diuresi normale a domicilio. Attualmen- te in oligo-anuria, con incremento del peso corporeo di circa 10 kg in 2 settimane. Il padre risultò affetto da ipertensione si- stolica isolata, insorta all’età di 70 anni. La paziente era stata sottoposta all’età di 14 anni a un intervento di tonsillectomia per severa tonsillite recidivante, scarsamente responsiva all’antibiotico-terapia. All’età di 50 anni, escissione di epitelioma basocellulare non metastatico della regione sovraorbitaria sinistra; a distanza di sei mesi, recidiva della neoformazione nella stessa sede e nuova exeresi chirurgica. Anche in questa occasione non si evidenziavano me- tastasi ai linfonodi distrettuali né a distanza. I controlli oncologici post-procedura risul- tavano completamente negativi. Domande da porre alla paziente Ricorda quando è comparsa per la prima volta la porpora o ha mai rilevato sangui- namenti anomali? A quando risale la comparsa degli ede- mi? Da quanto tempo lamenta artralgie? Vi è un legame temporale tra le suddette manifestazioni cliniche? Ha riscontrato, durante esposizione al freddo, pallore a uno o più dita delle mani, con parestesie seguite da dolore e comparsa di colorazione bluastra? Dai colleghi infettivologi e dalla stessa paziente apprendevamo che la condizione di edema generalizzato si era instaurata gra- dualmente, nell’arco di circa quindici giorni. La manifestazione purpurea, verosimilmen- te, era appena comparsa, non essendo stata rilevata né dai colleghi che l’avevano prece- dentemente visitata né dalla paziente stessa. La dispnea, insorta da circa venti giorni, non si era attenuata in seguito alla risoluzione radiologica dell’addensamento polmonare basale sinistro, presentando al contrario un andamento ingravescente. In risposta alle nostre specifiche domande, la signora negava precedenti manifestazioni cliniche di tipo emorragico e ogni forma di sanguinamento anomalo. Negava inoltre di aver mai rilevato turgore o succulenta ano- mala in qualsiasi regione corporea, né ri- cordava alcuna pregressa contrazione della diuresi. La signora riferiva modiche artralgie delle mani riscontrabili da alcuni anni, in as- senza di segni clinici rilevabili; riferiva inoltre la frequente comparsa di variazioni croma- tiche delle dita delle mani, presenti da oltre dieci anni durante esposizione al freddo. Pertanto la invitavamo a immergere le mani in una bacinella di acqua fredda: as- sistevamo così a un tipico fenomeno di Raynaud. Gli esami ematochimici evidenziavano una lieve anemia ipocromica microcitica,      Clinical Management Issues 2007; 1(3) ©SEEd Tutti i diritti riservati 97 F. Talarico, D. Galasso modesta trombocitemia, iperazotemia, ipe- ruricemia, ipercloremia, modesto incremen- to di AST, ALT e gamma-GT, ipoprotei- nemia e ipoalbuminemia, con incremento dell’osmolarità plasmatica. L’elettroforesi delle proteine plasmatiche evidenziava in- cremento di alfa 1 e alfa 2, con decremento relativo della quota beta e gamma. L’iter dia- gnostico differenziale comprendeva alcuni oncomarkers, anche in considerazione dei dati anamnestici della paziente: CA-125 = 54 U/ml, TPA = 1,29 ng/ml, con negatività degli altri markers. Si rilevavano inoltre: Mycobacterium tubercolosis DNA nega- tivo; non significatività dei test emocoagula- tivi; negatività degli autoanticorpi (anti-nu- cleo, anti-muscolo liscio, anti-mitocon- drio, ANCA, ENA, anti-DNA, anti-tran- sglutaminasi, anti-LKM); funzionalità tiroidea nella norma; anti-HCV positivo. Crioglobuline positi- ve con criocrito pari a 0,5%. Ipocomple- mentemia. Ipofibrinogenemia. Immuno- complessi circolanti 0,58 ng/ml. FR = 8,8 UI/ml. HCV RNA qualitativo positivo, quantitativo 403.000 UI/ml. Genotipo HCV: tipo 1 sottotipo b; la tipizzazione tissutale evidenziava l’Ag HLA B35, che presenta prevalenza si- gnificativa nei soggetti con crioglobuli- nemia mista; all’esame urine, proteinuria e microema- turia. Proteinuria delle 24h > 1.600 mg. Clearance della creatinina = 53 ml/min. Proteinuria di Bence-Jones: Ig kappa = 13,54 mg/l, Ig lambda = 10,04 mg/l, rap- porto K/L = 1,35; β2-microglobulina ne- gativa; l’esame morfologico delle emazie urinarie era indicativo di microematuria glomerulare; la ricerca del sangue occulto nelle feci ri- sultava negativa. Domande da porsi Il focolaio broncopneumonico di recente trattato e la terapia assunta hanno un nesso causale con la successiva evoluzione del quadro clinico? Quali sono le condizioni che causano edemi generalizzati? Quali sono le condizioni che giustificano la presenza di porpora?            Quali sono le cause di proteinuria? Come considerare le artralgie, sia pur mo- deste, ravvisate alle dita delle mani? La coesistenza di sindrome emorragica, edemi generalizzati e artralgie è dovuta a un’unica causa o alla coesistenza di di- verse patologie? Si tratta di patologia infettiva, infiam- matoria, neoplastica, autoimmune e/o iatrogena? È presente un fenomeno di Raynaud? Può trattarsi di una vasculite ovvero di una forma di connettivite indifferen- ziata? La terapia immunosoppressiva è opportu- na in paziente con storia di recidiva neo- plastica e con positività di HCV?        Figura 1 ECG della paziente: nei limiti di norma Figura 2 Rx torace: versamento pleurico bilaterale Il tracciato elettrocardiografico era nei limiti (Figura 1). L’Rx torace evidenziava ombra cardiaca ai limiti alti di norma, con versamento pleurico bilaterale (Figura 2). All’ecocardiogramma si evidenziava un piccolo spazio ecoprivo anteriore e posterio- Clinical Management Issues 2007; 1(3) ©SEEd Tutti i diritti riservati 98 Gestione clinica di uno stato anasarcatico re, di scarso rilievo emodinamico. Le dimen- sioni endocavitarie, gli spessori parietali, la cinesi segmentaria e globale biventricolare, la morfologia e la dinamica degli apparati valvolari erano nella norma (Figura 3). I segni laboratoristici di coinvolgimento epatico e renale imponevano l’esecuzione di un’ecografia addominale, che metteva in rilievo un fegato lievemente ingrandito, a ecopattern finemente disomogeneo, con formazione angiomatosa di 12 mm in cor- rispondenza del VII segmento (Figura 4A). In sede parailare epatica, venivano eviden- ziate due formazioni linfonodali omogenee rispettivamente di 18 e 15 mm (Figura 4B e C). I reni apparivano nei limiti. Non vi era alcun segno di ascite. La TAC total-body, con e senza mezzo di contrasto, non evidenziava ulteriori reperti (Figura 5). Veniva eseguita pertanto toracentesi, con drenaggio di 1.500 ml di liquido sieroso, con le caratteristiche del trasudato. L’esame ci- tologico sul liquido pleurico metteva in luce uno scarso materiale cellulare costituito da rare emazie e qualche aggregato di elementi mesoteliali di normale morfologia. Per il riscontro obiettivo di porpora cuta- nea a livello della superficie estensoria degli arti inferiori, veniva effettuata una biopsia incisionale cutanea. L’esame istologico evi- denziava f rammento dermo-epidermico con ipercheratosi lamellare; in sede dermi- ca modesto infiltrato flogistico prevalente- mente di tipo plasmacellulare perivascolare (Figura 6). Nel sospetto di patologia reumatologica, veniva eseguita un’ecografia delle falangi delle mani, che evidenziava un quadro com- patibile con osteopenia. La diagnostica differenziale in un feno- meno di Raynaud prevede l’esecuzione di una videocapillaroscopia che, nel Raynaud primitivo, evidenzia quadri di normalità nel- le fasi intercritiche, mentre nel Raynaud se- condario, spesso associato a connettivopatia, vengono documentate molteplici anomalie. Nel caso specifico, il quadro videocapillaro- scopico era caratterizzato da modeste alte- razioni (microemorragie, tortuosità, ectasie laterali, edema perivasale), compatibili con vasculite crioglobulinemica (Figura 7). Le nostre indagini concludevano per glo- merulopatia e vasculite crioglobulinemiche in paziente con epatopatia cronica HCV correlata. Veniva istituita terapia con me- tilprednisolone a boli (1 g/die ev) per tre giorni consecutivi, e successivamente 0,5 mg/kg/die per os, riducendo gradualmen- te in base alla risposta terapeutica. Veniva associata ciclofosfamide (750 mg ev ogni 7 giorni), nonché la plasmaferesi (una volta ogni tre giorni), con netto miglioramento del quadro clinico (Figura 8). Venivano programmate biopsia renale ed epatica e terapia specifica con interferone alfa pegilato e ribavirina. DIsCUssIonE L’infezione da virus dell’epatite C (HCV ) costituisce in tutto il mondo un problema sa- nitario e sociale di grande rilievo. L’infezione Figura 3 a e B Ecocardiogramma: piccolo spazio ecoprivo anteriore e posteriore, non tamponante. Assenza di alterazioni dei volumi endocavitari, degli spessori parietali, degli apparati valvolari, della cinesi segmentaria e globale a B Clinical Management Issues 2007; 1(3) ©SEEd Tutti i diritti riservati 99 F. Talarico, D. Galasso Figura 4 a-C Ecografia addominale della paziente, che evidenzia un fegato lievemente ingrandito, ad ecopattern finemente disomogeneo, con formazione angiomatosa di 12 mm in corrispondenza del VII segmento (Figura A a destra); in sede parailare epatica, venivano evidenziate due formazioni linfonodali omogenee rispettivamente di 18 e 15 mm (Figure B e C). Nella figura B si evidenzia ancora il versamento pleurico destro a B C Clinical Management Issues 2007; 1(3) ©SEEd Tutti i diritti riservati 100 Gestione clinica di uno stato anasarcatico Figura 5 a-G Tomografia assiale computerizzata total- body negativa per lesioni macroscopiche, ad eccezione di versamento plerurico bilaterale (E) a B C D E F G ha spiccata tendenza alla cronicizzazione e in molti Paesi l’epatite C rappresenta attual- mente la principale causa di insufficienza epatica con indicazione al trapianto. Il quadro epidemiologico dell’infezio- ne da HCV nella popolazione generale è ampiamente sconosciuto, anche nei Paesi sviluppati. Secondo una stima della World Figura 6 Esame istologico su biopsia cutanea: in sede dermica, modesto infiltrato flogistico, prevalentemente plasmacellulare perivascolare Clinical Management Issues 2007; 1(3) ©SEEd Tutti i diritti riservati 101 F. Talarico, D. Galasso Health Organization, il 3% della popolazio- ne mondiale è stato infettato da HCV. Altri dati, statunitensi, parlano di 200 milioni di pazienti in tutto il mondo: 4,5 milioni ne- gli Stati Uniti e circa 5 milioni nell’Europa occidentale. Numeri più piccoli, dunque, ma effetti ben più preoccupanti, se si considera che il 40% delle cirrosi terminali e il 60% dei carcinomi epatici che si registrano nei Paesi industrializzati è proprio dovuto all’epatite C cronica. A causa dell’epatite C cronica muore un numero di persone quattro volte superiore a quelle uccise dall’AIDS. Va poi tenuto presente che c’è una forte variazione della prevalenza di epatite C all’interno dei sottogruppi di popolazione. Per esempio, tra chi doveva sottoporsi a continue trasfu- sioni negli anni precedenti l’identificazione del virus o tra i tossicodipendenti che fanno uso di droghe iniettabili, la prevalenza arriva fino al 70% [1]. In Italia, si stima un numero di tossico- dipendenti pari a 500.000, dei quali circa 400.000 sarebbero affetti dalla malattia. Per l’HCV, comunque, nel nostro Paese si stima una riduzione dell’incidenza, anche se resta da fronteggiare l’impatto delle malattie cui va e andrà incontro la popolazione già in- fettata [2]. Un gruppo di ricercatori dell’Università di Genova ha stimato la prevalenza e la di- stribuzione genotipica del virus HCV in un ampio campione della popolazione italiana. Uno screening per gli anticorpi anti-HCV con i test ELISA e RIBA è stato compiuto su 3.577 campioni plasmatici. Tra i campioni analizzati, il 2,7% (n = 95) è risultato posi- tivo agli anticorpi anti-HCV. Il genoma è stato sequenziato in 50 campioni plasmatici. La prevalenza aggiustata per età è stata del 4,4%. Il sottotipo 1b (che causa le epatiti più severe, i più alti livelli di viremia ed è il più resistente alla terapia) ha mostrato la più alta prevalenza in tutte le aree geografiche e gruppi di età, seguito dai sottotipi 2c (riscon- trato principalmente tra la popolazione più anziana nel Sud d’Italia), 4a/d, 3a (riscontra- ti esclusivamente tra i soggetti adulti) e 1a. Quanto emerso indica che l’Italia centrale e quella meridionale sono aree iperendemiche. L’alta prevalenza osservata tra gli adulti di Figura 7 Videocapillaroscopia del letto ungueale: si evidenziano microemorragie e marcato edema perivasale (effetto “flou”), compatibili con vasculite crioglobulinemica Figura 8 Rx torace post-terapia immunosoppressiva: marcata regressione del versamento pleurico bilaterale Clinical Management Issues 2007; 1(3) ©SEEd Tutti i diritti riservati 102 Gestione clinica di uno stato anasarcatico età superiore ai 30 anni è attribuibile, proba- bilmente, a un incremento della prevalenza di 1b, ma anche alle infezioni da sottotipi 2c, 3 e 4. I dati di prevalenza età-specifica e la caratterizzazione molecolare del virus hanno indicato che in Italia coesistono due pattern di trasmissione: uno caratterizzato dalle in- fezioni dei sottotipi 1b e 2c, principalmente nei soggetti adulti con più di 60 anni di età, e l’altro dalle infezioni da sottotipi 3 e 4, prin- cipalmente nel gruppo di età compresa tra i 30 e i 60 anni, associate all’impiego di droghe iniettabili e all’immigrazione [3]. Di notevole interesse la capacità di HCV di causare varie manifestazioni extraepatiche, la cui frequenza è tutt’altro che irrilevante, se si considera che almeno una di esse è stata riscontrata nel 74% dei pazienti HCV po- sitivi. Per alcune di queste l’associazione con l’infezione da HCV è forte, per altre è signi- Forme associate significativa associazione supposta associazione Sindrome crioglobulinemica mista Sindrome crioglobulinemica mista incompleta Crioglobuline miste senza sindrome crioglobulinemica mista Gromerulonefrite membrano-proliferativa Alveolite-fibrosi polmonare Poliartrite non erosiva Produzione di autoanticorpi Porfiria cutanea tarda         Epatite autoimmune Linfoma non-Hodgkin di origine B cellulare Gammopatie monoclonali    Sindrome sicca Artrite reumatoide Poliarterite nodosa Dermato-polimiosite Fibromialgia Tiroidite autoimmune Carcinoma tiroideo Fibrosi polmonare Diabete mellito Osteosclerosi Lichen planus Ulcere corneali di Mooren             Tabella I Patologie HCV- associate. Modificata da [9] Figura 9 Percorso di diagnosi differenziale degli edemi EDEMA Rigonfiamento palpabile prodotto dalla espansione del liquido interstiziale - - cirrosi - malnutrizione - - sindrome nefrosica - gastroenteropatia protido-disperdente deficit di produzione perdita Cirrosi Generalizzato ANASARCADistrettuale IPOALBUMINEMIA (2,5 g/dl) - scompenso cardiaco - ritenzione renale primitiva - gravidanza o edema premestruale ALBUMINEMIA NORMALE - ittero - circoli venosi collaterali - spider nevi - segni di insuff. epatica colinesterasi, enzimi, ecc) (coagulazione, - proteinuria > 3,5 g/die - gittata cardiaca - no ortopnea - anamnesi - esame obiettivo - esame urine - diagnostica endoscopica e/o radiologia gastrointestinale - cardiomegalia - ritmo di galoppo - dispnea - rantoli basilari - turgore venoso - epatomegalia Sindrome nefrosica Malnutrizione o enteropatia Insufficienza cardiaca Clinical Management Issues 2007; 1(3) ©SEEd Tutti i diritti riservati 103 F. Talarico, D. Galasso ficativa e per altre ancora è suggerita (Tabella I). È soprattutto da considerare che alcune delle manifestazioni extraepatiche, come la crioglobulinemia mista e la glomerulonefri- te, che appaiono correlate con una vasculite dei piccoli vasi e che possono essere spiegate con la persistenza della viremia e lo sviluppo di una patologia da immunocomplessi, sono in grado di aggravare il decorso e la prognosi della malattia. Il caso clinico presentato, non infrequen- te per la presenza contemporanea di edemi generalizzati, lesioni purpuree cutanee e fe- nomeno di Raynaud in paziente HCV-po- sitiva, imponeva una diagnosi differenziale tra patologia infettiva, neoplastica, flogisti- ca, autoimmune e iatrogena, a prevalente coinvolgimento epatico o renale, in assenza di dati anamnestici riferiti dalla paziente che orientassero nell’immediato le nostre indagini. Dovevamo innanzitutto considerare un percorso di diagnosi differenziale degli ede- mi generalizzati (Figura 9). L’evidenza di dispnea a riposo, che si in- crementava per minimi sforzi, ci suggeriva di valutare la possibile presenza di una con- dizione iniziale di insufficienza cardiaca. L’esame clinico tuttavia, completato dallo studio del profilo cardiaco mediante esame radiologico del torace, nonché da elettro- cardiogramma ed ecocardiogramma, non confermava il sospetto diagnostico, ma do- cumentava solo un piccolo versamento pe- ricardico non tamponante. Il riscontro di proteinuria cospicua, con ipoproteinemia e ipoalbuminemia secon- darie, orientavano le nostre ipotesi verso un edema discrasico in corso di malattia renale. Nella Figura 10 e nella Tabella II è riporta- to un semplice percorso clinico-diagnostico utile in caso di edemi generalizzati. Andava anche considerato un percorso di diagnosi differenziale che consentisse di definire l’eziologia della diatesi emorragica, attribuendola a un difetto della funzione emocoagulativa, a un’alterazione qualitativa o quantitativa delle piastrine o a un difetto vascolare [4]. In genere l’utilizzo dei dati clinici emersi dall’anamnesi e dall’esame obiettivo è sufficiente per un iniziale orien- tamento diagnostico. La paziente presentava anamnesi negativa per diatesi emorragica e ciò consentiva di escludere le molte eziolo- gie congenite. La presenza di sole petecchie agli arti inferiori e la non significatività dei test emocoagulativi indirizzavano la diagno- si verso un difetto dell’emostasi primaria, comprendente fase piastrinica e fase vasco- lare. Non essendo presente piastrinopenia e non essendo allungato il tempo di stillicidio, tipicamente alterato nelle piastrinopatie, il procedimento diagnostico orientava le no- stre indagini verso un difetto del fattore va- scolare (Figura 11). Per l’inquadramento della diatesi emorra- gica da difetto vascolare, potendosi escludere le forme ereditarie, era necessario ricercare i segni e sintomi significativi delle malattie acquisite capaci, con diversi meccanismi, di indurre un danno della parete vascolare. Tra le malattie sistemiche potenzialmente responsabili, si potevano subito escludere, per la localizzazione delle petecchie, l’ami- loidosi e lo scorbuto. La porpora di Schön- lein-Henoch veniva esclusa, oltre che per il Tabella II Approccio clinico all ’edema generalizzato Edema epatico Edema da digiuno (da fame) o da cachessia Enteropatia protido-disperdente Meteorismo Ascite Eritema palmare Spider nevi Circoli collaterali      Periodi di digiuno Dieta a base di carboidrati Anoressia mentale Stati catabolici gravi Tumori maligni Infezioni croniche Ipertiroidismo        Disturbi dell’alvo Ipoalbuminemia Gammaglobuline ↓ Ceruloplasmina ↓ Transferrina ↓ Test clearance α1 antitripsina       Ipoalbuminemia Transaminasi γ GT Fosfatasi alcalina Leucin-aminopeptidasi Ecografia epatica Biopsia epatica Paracentesi diagnostica         Proteinemia Elettroforesi Ricerca marcatori neoplastici o infettivi Ipoproteinemia < 6 g Albuminemia < 2,5 g/dl      Endoscopia Biopsia Radiografia addome Clisma dc     Clinical Management Issues 2007; 1(3) ©SEEd Tutti i diritti riservati 104 Gestione clinica di uno stato anasarcatico fattore età, anche per la mancanza di dolori addominali e di sanguinamento del tratto gastro-intestinale. Veniva inoltre considerato che l’edema nella porpora di Schönlein-Henoch è sot- tocutaneo, con rigonfiamento spesso dolente in qualsiasi parte del corpo, ma in assenza di versamento pleuro-pericardico. Molte vasculiti venivano escluse per la negatività degli auto-anticorpi, mentre la vasculite neoplastica appariva poco probabile per la negatività degli esami strumentali e per la non significatività dei markers oncologici, anche se confrontati con gli analoghi esami recentemente eseguiti dalla paziente. Pertan- to le vasculiti da ipersensibilità apparivano essere le principali indiziate, e in particolare la vasculite crioglobulinemica. Per quanto concerne il procedimento dia- gnostico da seguire in caso di proteinuria [4], il primo elemento orientativo è rappresen- tato dall’entità della proteinuria stessa. Una proteinuria molto abbondante indica una malattia glomerulare o da iperproduzione. Nella paziente non era presente una com- ponente monoclonale nel siero, né vi erano i sintomi di una gammopatia monoclonale. L’elettroforesi delle proteine urinarie con- fermava la provenienza glomerulare. Tut- tavia una proteinuria quantitativa delle 24 ore < 3 g, quale a noi risultava, con associa- ta microematuria, prevede l’opportunità di un esame morfologico delle emazie, onde distinguere tra una patologia glomerulare e post-renale. Nel nostro caso l’ematuria risultò di pro- venienza glomerulare; dunque le nostre de- duzioni ci portavano a considerare l’ipotesi di malattia glomerulare primitiva o secon- daria, che richiede normalmente l’esecuzione di una biopsia renale. Ma la paziente persi- steva nel rifiutare questo tipo di indagine. Analizzando tuttavia le cause di proteinuria glomerulare e il loro tipo di insorgenza (Ta- APPROCCIO CLINICO ALL’EDEMA GENERALIZZATO Anamnesi ed esame obiettivo Edema da farmaci Insufficienzacardiaca dx o sx Edema renale - mineralcorticoidi - glucocorticoidi - estrogeni - progestinici - simpaticolitici - vasodilatatori - fenotiazine - altri ANAMNESI FARMACOLOGICA - edema idiopatico - edema in mal. endocrina (sindrome di Cushing) - edema della gravidanza - dispnea a riposo e da sforzo - nicturia - decubito ortopnoico - artralgie - rantoli basali - ripienezza addominale - inappetenza - edema viso e palpebre - proteinemia - azotemia - creatininemia - colesterolemia - elettroforesi prot - urine (proteinuria, ematuria, cilindruria) - ECG - ecocardiogramma (FE) - esame radiografico - cateterismo cuore dx e/o sx - ecografia renale - biopsia renale Figura 10 Percorso per l ’approccio clinico all ’edema generalizzato Figura 11 Iter diagnostico iniziale in presenza di diatesi emorragica. L’indirizzo verso un difetto dell ’emostasi primaria (fase piastrinica e fase vascolare) o verso un difetto emocoagulativo deriva solitamente dal quadro clinico Diatesi emorragica La diatesi emorragica è attribuibile a difetto dell’emostasi primaria? Il numero delle piastrine è ridotto? Il tempo di stillicidio è allungato? Difetto del fattore vascolare NO NO SI NO SI SI Difetto della funzione emocoagulativa Piastrinopenia Piastrinopatia Clinical Management Issues 2007; 1(3) ©SEEd Tutti i diritti riservati 105 F. Talarico, D. Galasso bella III) alla luce dei dati clinici in nostro possesso, la diagnosi di glomerulonefrite secondaria a crioglobulinemia appariva la più probabile. Nella paziente avevamo documentato un fenomeno di Raynaud. Esso è dovuto, com’è noto, a uno spasmo delle arteriole digitali che si manifesta con pallore e freddo a uno o più dita delle mani, con parestesie seguite da dolore. Queste acroasfissie sono di tipo parossistico e il freddo in genere è l’elemen- to scatenante. Facendo immergere le mani nell’acqua fredda si osserva la rapida com- parsa dell’ischemia alle dita interessate. Il fenomeno di Raynaud, oltre che primitivo, può essere premonitore di sclerodermia, di dermatomiosite, di panarterite nodosa, di arteriopatia obliterante, di crioglobulinemia, di microtrombosi nella grande agglutinazio- ne da freddo, nell’avvelenamento da segale cornuta o da metalli pesanti. Il quadro video- capillaroscopico della paziente, già descritto e caratterizzato da microemorragie, tortuo- sità, ectasie laterali e abbondante edema perivasale, pur non essendo patognomonico, era compatibile con la diagnosi di vasculite crioglobulinemica (Figura 7). Il focolaio broncopneumonico di recente trattato e la terapia assunta avrebbero potuto avere un nesso con la successiva evoluzione del quadro clinico, in quanto avrebbero po- tuto slatentizzare una condizione patologica subclinica, ma non apparivano sufficienti a giustificare da soli tutto il contesto clinico. In conclusione i nostri percorsi logico- deduttivi, unitamente all’analisi dei dati clinici, strumentali e laboratoristici in no- stro possesso, conducevano tutti verso la diagnosi di crioglobulinemia mista “essen- ziale” in soggetto HCV-positivo. Da consi- derare inoltre che la sintomatologia di più frequente riscontro nella crioglobulinemia mista essenziale (Figura 12) comprende tutte le manifestazioni cliniche presentate della nostra paziente, ivi compreso il fenomeno di Raynaud. Come è ben noto, per “crioglobulinemia” si intende la presenza di immunoglobuline Tabella III Cause di proteinuria glomerulare e loro tipo di insorgenza A = acquisita; C = congenita/ereditaria Malattia Insorgenza Glomerulonefriti primitive Acuta streptococcica A Sindrome di Goodpasture A Nefropatia da IgA A Membranosa A Mesangioproliferativa A Membranoproliferativa A Glomerulonefrite a lesioni minime A Glomerulosclerosi focale A Glomerulonefriti secondarie LES, crioglobulinemia, sclerodermia, artrite reumatoide A Vasculiti A Glomerulonefrite paucimmune A Sindrome emolitico-uremica A Malattie congenite/ereditarie Malattia di Alport C Malattia da membrana sottile C Sindrome nefrosica congenita C Malattia di Fabry C Nail-Patella Syndrome C Alterazioni emodinamiche Ipertensione arteriosa A Proteinuria da sforzo A/C Proteinuria ortostatica A/C Febbre A Diabete A Amiloidosi A/C Pre-eclampsia A Rigetto acuto di trapianto A Clinical Management Issues 2007; 1(3) ©SEEd Tutti i diritti riservati 106 Gestione clinica di uno stato anasarcatico sieriche caratterizzate dalla capacità di pre- cipitare, reversibilmente, a temperatura in- feriore a 37°C, dando luogo ad aggregati di molecole ad alto peso molecolare. Sulla base degli esami immunochimici, essa viene tradizionalmente classificata in tre tipi: tipo I, quando il crioprecipitato è composto da una singola classe immuno- globulinica con caratteristiche di monoclo- nalità, come si può documentare soprattutto in corso di mieloma multiplo (IgG o, più raramente, IgA) oppure di macroglobuline- mia di Waldestrom (IgM); tipo II, quando il crioprecipitato contiene una componente immunoglobulinica monoclonale più altre policlonali; tipo III, quando il crioprecipitato è formato da immunoglobuline di più classi, tutte policlonali. Nelle forme cosiddette “mi- ste” (tipi II e III), la componente IgM crio- precipitante presenta quasi costantemente attività di fattore reumatoide, vale a dire è un anticorpo diretto contro siti antigenici di altre immunoglobuline. In queste forme, la maggior parte delle manifestazioni cliniche della crioglobulinemia trae origine da una vasculite da immunocomplessi. A questo riguardo, esiste una sindrome specifica, già definita crioglobulinemia mista “essenziale”, caratterizzata dalla classica triade di Meltzer e Franklin (astenia, artralgie/artrite, porpora ortostatica) e spesso accompagnata da impe- gno multisistemico (renale, neurologico ed epatico), con crioglobuline prevalentemente di tipo II, che oggi sappiamo essere indotta, nella quasi totalità dei casi, da un’infezione cronica da HCV. Nell’ambito delle manifestazioni extrae- patiche della infezione cronica da HCV, le più importanti per frequenza, complessità del quadro clinico, potenziale grave evolu- zione e peggioramento della prognosi sono la crioglobulinemia mista e la glomerulo- nefrite [5]. Circa la metà dei pazienti con infezio- ne cronica da HCV presenta crioglobuline sieriche positive, ma tale condizione è as- solutamente asintomatica nella stragrande maggioranza dei casi. La crioglobulinemia mista viene diagno- sticata prevalentemente in pazienti tra i 40 e i 60 anni, pur essendo mediamente presente da 10 a 20 anni prima. La crioglobulinemia mista deve essere quindi indagata in tutti i pazienti con HCV- positività ed è quasi certamente presente nei soggetti con insufficienza renale, porpora, vasculite, ulcere cutanee o positività per il RA-test o consumo delle frazioni C3 e C4 del complemento. L’interessamento renale è particolarmente frequente, incidendo dall’8 al 58%, con pre- valenza nelle donne. La frequenza della nefropatia da crioglo- bulinemia varia nelle differenti aree geogra- fiche suggerendo un importante ruolo dei fattori genetici e ambientali. La malattia sembra più frequente in alcu- ne regioni mediterranee come la Francia, la Spagna e particolarmente l’Italia. L’interessamento renale si manifesta in genere diversi anni dopo la presentazione dei primi sintomi e la componente monoclonale è quasi sempre IgM-K. È estremamente raro che la malattia renale si manifesti come fenomeno primario della crioglobulinemia mista. Il coinvolgimento renale ha un anda- mento variabile: il 30% dei pazienti può 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Po rpo ra Epa tom ega lia Art ral gie Ast eni a Ra yna ud Ipe rte nsi one art . Ulc ere Ort ica ria Ede mi (% ) Sp len om ega lia Po line uro pat ia Fen om eno di Vas cul ite int est ina leFigura 12 Sintomatologia di più frequente riscontro nella crioglobulinemia mista essenziale Clinical Management Issues 2007; 1(3) ©SEEd Tutti i diritti riservati 107 F. Talarico, D. Galasso avere una remissione parziale o totale dei sintomi anche dopo una sindrome nefritica acuta; un altro 30% continua a manifestare anomalie urinarie o un modesto grado di insufficienza renale senza progredire verso un deficit conclamato. In circa il 20% dei soggetti si osservano episodi di sindrome nefritica acuta che si esprimono in occasio- ne della riacutizzazione dei segni sistemici. È abbastanza frequente riscontrare tardi- vamente un quadro moderato di insuffi- cienza renale. È comunque relativamente raro lo sviluppo di un’insufficienza renale terminale [6]. Nel trattamento della crioglobulinemia mista e della glomerulonefrite associate al- l’infezione da HCV, la terapia immunosop- pressiva non è ben valutabile perché utilizza- ta in studi non controllati e aneddotici. I corticosteroidi e gli agenti citotossici, come ciclofosfamide o clorambucil, compor- tano il rischio di aumentare la replicazione virale e il danno epatico: essi pertanto non sarebbero da considerare farmaci di prima scelta nel trattamento della crioglobulinemia mista e delle alterazioni renali HCV-correla- te [7]. Il trattamento con IFN-α, impiegato da solo o in combinazione con ribavirina, capace di sopprimere la viremia e di ridurre la crioglobulinemia e quindi di combattere i meccanismi responsabili del danno renale, dovrebbe essere considerato il trattamento eziologico della glomerulonefrite crioglobu- linemica HCV-associata [8-10]. Tuttavia il trattamento è scarsamente efficace in presen- za di glomerulonefrite con sindrome nefriti- ca o nefrosica e segni di vasculite sistemica. Nelle esacerbazioni acute della nefropatia con rapido deterioramento della funzione renale trova specifica indicazione il tratta- mento immunosoppressivo con steroidi (boli ev di 0,5-1,0 g/die di metilprednisolone per tre giorni consecutivi, seguiti da 0,5 g/kg/die di prednisone per os, in associazione con un agente alchilante, solitamente ciclofosfamide 1,5-2 mg/kg/die per os). Nelle esacerbazioni acute della glomerulonefrite crioglobuline- mica e nei pazienti resistenti al trattamento antivirale con alti livelli sierici di crioglobuli- ne e fenomeni vasculitici la terapia immuno- soppressiva, eventualmente combinata con la plasmaferesi, potrebbe dunque rivestire un ruolo importante [11-18]. Nelle crioglobulinemie miste, il tratta- mento aferetico è in grado di sottrarre im- munocomplessi circolanti e di ridurre quindi il sovraccarico funzionale del sistema reti- colo-endoteliale. Inoltre, è stato dimostra- to che il plasma-exchange, modificando il rapporto quantitativo fra IgG e IgM nelle crioglobulinemie miste, è in grado di varia- re le caratteristiche termiche dei complessi immuni circolanti, diminuendo la loro crio- precipitabilità. Infine, la terapia aferetica si è dimostrata capace di migliorare le condizioni emoreologiche nel loro complesso (viscosità plasmatica ed ematica, aggregazione degli eritrociti) nei pazienti crioglobulinemici, con importanti ripercussioni sul microcircolo. Le indicazioni al trattamento aferetico nelle crioglobulinemie miste sono rappresentate da severa vasculite cutanea, polineuropatia periferica o mononeurite multipla di recen- te insorgenza o con danno neurologico non reputato irreversibile, nonché da glomerulo- nefrite con insufficienza renale rapidamente evolutiva. Nelle forme miste con severa vasculite cu- tanea o interessamento renale rapidamente evolutivo si raccomandano 9-12 sedute nelle prime 3 settimane, poi 2 sedute alla setti- mana (terza e quarta settimana), quindi una seduta alla settimana (per un mese). La valu- tazione dell’outcome della terapia aferetica è prevalentemente di tipo clinico, fondandosi sul miglioramento dello stato generale del paziente o della patologia d’organo (cute, rene, sistema nervoso periferico), anche sulla base di indicazioni di laboratorio (ad esem- pio, parametri di funzione renale) e strumen- tali (parametri elettromiografici) [19]. Si raccomanda di non utilizzare i valori di criocrito, né come criterio di ammissione alla terapia immunosoppressiva o al plasma- exchange, né come indice di efficacia del trattamento, in quanto scarsamente correlato all’attività clinica di malattia. Nel nostro caso potrebbe apparire parti- colarmente discutibile la terapia immuno- soppressiva in paziente con recente recidiva di epitelioma basocellulare, in quanto l’im- munosoppressione può slatentizzare un clo- ne anaplastico eventualmente occulto, oltre a favorire la replicazione virale e il danno epatico. Nel caso presentato, tuttavia, non sussistevano opzioni alternative, in consi- derazione della gravità della presentazione clinica e dell’immunopatogenesi. La terapia immunosoppressiva con ste- roidi è stata impiegata per controllare la vasculite connessa con la crioglobulinemia, ma gli effetti dell’immunosoppressione sull’infezione da HCV non sono stati ben valutati. Va dunque sottolineato che dovreb- bero essere evitati trattamenti prolungati. Appena ottenuta la remissione clinica, de- Clinical Management Issues 2007; 1(3) ©SEEd Tutti i diritti riservati 108 Gestione clinica di uno stato anasarcatico finita dalla stabilizzazione o dalla diminu- zione della creatinina sierica, dall’assenza di cilindri urinari e dalla riduzione della proteinuria, il trattamento immunosoppres- sivo dovrebbe essere interrotto e sostituito da quello antivirale, trattamento eziologico della glomerulonefrite crioglobulinemica HCV-associata. La biopsia renale rappresenta, nel contesto della patologia, un criterio fondamentale di diagnosi e di valutazione prognostica [20]. Da considerare inoltre che i reperti istolo- gici possono guidare le scelte terapeutiche, ponendo indicazione al trattamento anti- virale per i pazienti con quadro istologico di glomerulonef rite lieve-moderata, e al trattamento immunosoppressivo seguito dalla terapia antivirale per i pazienti con glomerulonefrite istologicamente attiva. Nel nostro caso, tuttavia, visto il rifiuto da parte della paziente di sottoporsi a prelievo biop- tico ma anche in considerazione del conte- sto clinico di nefropatia acuta con rapido scadimento della funzione renale, l’opzione terapeutica più appropriata al momento era necessariamente quella immunosoppressi- va, con programma di terapia antivirale con interferon-alfa eventualmente in associa- zione con ribavirina, da effettuarsi a tempo opportuno. È importante sottolineare che le indica- zioni alla nefrobiopsia dovrebbero riguardare non solamente i soggetti HCV-positivi con sindrome nefritica o nefrosica, ma anche quelli con segni minori di nefropatia, che potrebbero comunque presentare lesioni glomerulari attive. Va altresì ricordato che la decisione di intraprendere un trattamento è comunque non semplice, dovendosi tenere conto non solamente del reperto istologico, ma anche dell’età del paziente, della durata e della gravità della malattia, delle condi- zioni cliniche generali, anche in relazione all’aspettativa di vita e alle controindicazioni al trattamento. Si raccomanda nei pazienti affetti da glo- merulonefrite crioglobulinemica la terapia necessaria per il controllo delle manifesta- zioni extra-renali. In particolare va prati- cata una terapia anti-ipertensiva precoce e intensiva. ConClUsIonI La grande diffusione e la frequente asin- tomaticità dell’infezione da HCV, la mol- teplicità delle patologie ad essa associate e la non rara gravità della prognosi correlata suggeriscono l’opportunità di una precoce diagnosi dell’HCV-positività e delle sue più gravi manifestazioni. La crioglobulinemia mista e la glomeru- lonefrite sono le più importanti manifesta- zioni extraepatiche dell’infezione cronica da virus dell’epatite C e peggiorano nettamente la prognosi dei pazienti affetti; andrebbero dunque sospettate in tutti i pazienti HCV- positivi. Circa il 50% di tutti i soggetti con infezio- ne cronica HCV presenta crioglobulinemia. Nella stragrande maggioranza dei casi la crioglobulinemia è asintomatica. I dati statistici documentano che la crio- globulinemia mista viene generalmente diagnosticata in soggetti di 40-60 anni, ma sintomi della malattia possono fare la loro prima comparsa da 10 a 20 anni prima di una corretta diagnosi. Sarebbe dunque di enorme utilità pratica un’attenta e tem- pestiva valutazione di tali sintomi al loro primo manifestarsi, onde poter prevenire o procrastinare la comparsa delle gravi com- plicanze che rientrano nella storia naturale della patologia. La crioglobulinemia mista deve essere in- dagata in tutti i pazienti con positività per anti-HCV sierico; da considerare poi che essa è quasi certamente presente nei pazienti con segni e sintomi di insufficienza renale, o affetti da porpora, vasculite, ulcere cutanee o con RA-test positivo o con consumo delle frazioni C3 e C4 del complemento. L’accertamento diagnostico è semplice, tuttavia l’accurata esecuzione richiede la raccolta del campione di sangue con siringa calda e l’immediata processazione. Va ricor- dato che i valori di criocrito non correlano con l’attività clinica della malattia. Con altrettanto scrupolo va esclusa la concomitanza di un interessamento rena- le in questi pazienti. Si è visto infatti che l’interessamento renale, anch’esso in grado di peggiorare nettamente la prognosi dei pazienti, è particolarmente frequente, inci- dendo dall’8 al 58% nelle varie casistiche, con prevalenza nelle donne. Esso si manifesta in genere diversi anni dopo la presentazione dei primi sintomi. La gravità e la complessità del coinvolgi- mento renale impone un’attenta valutazione, in tutti i soggetti HCV-positivi, non solo dei segni di sindrome nefritica o nefrosica, ma anche dei segni minori di nefropatia, che potrebbero comunque essere una spia di le- sioni glomerulari attive e richiedere pertanto Clinical Management Issues 2007; 1(3) ©SEEd Tutti i diritti riservati 109 F. Talarico, D. Galasso una valutazione nefrobioptica. Nei pazienti HCV-postivi si raccomanda la frequente valutazione del sedimento urinario, della clearance della creatinina e della proteinu- ria/microalbuminuria. Il caso presentato è paradigmatico del- l’importanza di non sottovalutare alcuni segni molto semplici e diffusi, quali modeste artralgie, piccole isolate petecchie, modesti edemi, modeste alterazioni urinarie e feno- meno di Raynaud. Quest’ultimo è spesso primitivo e quindi presente in soggetti sani, ma può essere secondario e quindi premoni- tore di gravi patologie, quali la sclerodermia, la dermatomiosite, la panarterite nodosa e la crioglobulinemia, comparendo in genere 10-20 anni prima della completa espressione clinica della patologia primitiva. La videocapillaroscopia, nel Raynaud pri- mitivo, evidenzia quadri di normalità nelle fasi intercritiche, mentre nel Raynaud secon- dario permette di documentare, molti anni prima dell’espressione clinica della patologia di base, anomalie quali anse ectasiche e/o deformate, megacapillari, aree avascolari, tipiche delle connettivopatie, oppure può evidenziare alterazioni come microemor- ragie, tortuosità, ectasie laterali, edema pe- rivasale, che comunque, se riscontrate nella fase intercritica, sono sempre indicative di un Raynaud secondario, che richiede necessa- riamente un approfondimento diagnostico. Pertanto la videocapillaroscopia riveste un ruolo di indiscutibile valore diagnostico nello slatentizzare in fase precoce patologie gravi ancora clinicamente silenti. Concludiamo suggerendo l’opportunità di eseguire, in presenza dei suddetti segni clinici, alcuni esami molto semplici, diffusi, non invasivi e poco costosi, quali una video- capillaroscopia e il dosaggio degli anticorpi anti-HCV e delle crioglobuline sieriche. Uno screening per gli anticorpi anti-HCV è fortemente auspicabile nei sottogruppi di popolazione a più elevato rischio, nei sog- getti con segni anche minimi di sofferenza epatica o renale ma anche nei soggetti affet- ti da patologie HCV-associate in maniera certa o significativa, nonché nelle patologie in supposta associazione con l’HCV o nei casi in cui siano presenti i sintomi di più frequente riscontro nella crioglobulinemia mista essenziale. ITER ClInICo-DIaGnosTICo In Caso DI EDEMI GEnERalIZZaTI [4] Clinical Management Issues 2007; 1(3) ©SEEd Tutti i diritti riservati 110 Gestione clinica di uno stato anasarcatico BIBlIoGRaFIa 1. World Health Organization. Hepatitis C: global prevalence. 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