Clinical Management Issues 2007; 1(3) ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 129 Alessandro Grasso 1 Un caso di sindrome metabolica, antinucleo positività e cirrosi epatica Caso ClInICo EM è una casalinga di 51 anni. Nella pri- mavera del 2001, all’età di 45 anni, si pre- senta dal medico curante per il persistere, da alcune settimane, di una lieve astenia. La paziente è ipertesa dall’età di 34 anni e per questo assume enalapril 20 mg/die. Null’altro di rilevante in anamnesi a par- te appendicectomia a 18 anni. L’anamnesi fisiologica è nella norma. La donna è co- niugata, con 2 figli, e non ha avuto abor- ti. La madre e una sorella sono ipertese, il padre è diabetico. All’esame obiettivo emerge un moderato sovrappeso e lieve epatomegalia. Il curante prescrive alcuni esami emato- chimici dai quali si rilevano: GOT = 56 UI/l (vn < 47 UI/l); GPT = 47 UI/l (vn < 37 UI/l);   abstract Metabolic syndrome is a common clinical condition often associated with hepatic steatosis and sometimes with mild transaminases and gamma-glutamyl transpeptidase increase. We report a case of a 45-years-old female, with mild increase of ALT, who was followed-up in our Department. A liver biopsy was then performed when an atorvastatin-induced ALT flare, as well as a positive antinuclear antibody appearance, occurred. A picture of steatohepatitis with sever fibrosis and cirrhosis was found. A caloric restriction with physical activity as well as the use of metformin were recommended. In the following 6 years the patient develops a decompensated cirrhosis and was referred to a Transplant Unit. This case suggests that non alcoholic steatohepatitis and cirrhosis can develop in patients with metabolic syndrome, especially when other cofactors of liver damage, as alcohol, may be superimposed. In non alcoholic steatohepatitis liver biopsy is mandatory to stage the disease. Moreover it is always recommended when different causes may concur to liver damage in the same patient. Keywords: metabolic syndrome, NAFLD, NASH, non alcoholic steatohepatitis, cirrhosis A case of metabolic syndrome, positive antinuclear antibodies and cirrhosis. CMI 2007; 1(3): 129-138 1 UOC di Medicina Interna e Gastroenterologia, Dipartimento di Scienze Mediche, Ospedale San Paolo, Savona Caso clinico Corresponding author Dott. Alessandro Grasso UOC di Medicina Interna e Gastroenterologia, Dipartimento di Scienze Mediche, Ospedale San Paolo, via Genova 37, Savona Perché descriviamo questo caso? Per sensibilizzare il medico internista e il medico di Medicina Generale all ’identifi- cazione di pazienti con sindrome metabo- lica a rischio di epatopatia cronica evolu- tiva (steatoepatite con fibrosi), in modo da poter attivare un programma di follow-up e una corretta stadiazione della malattia che, seppur infrequentemente, può condur- re a cirrosi e alle sue complicanze fosfatasi alcalina = 311 UI/l (vn < 300 UI/l); gamma-GT = 189 UI/l (vn < 35 UI/l); Hb = 12,3 g/dl; Ht = 44%; GB = 4.860 mm3; PLT = 153.000 mm3.       Clinical Management Issues 2007; 1(3) ©SEEd Tutti i diritti riservati 130 Un caso di sindrome metabolica, antinucleo positività e cirrosi epatica Vengono prescritte ulteriori indagini: Quick = 96%; colinesterasi = 5.212 UI/l; glicemia = 112 mg/dl; colesterolo totale = 261 mg/dl; HDL-colesterolo = 39 mg/dl; trigliceridi = 187 mg/dl; anti-HCV = negativo; HBsAg = negativo; anti-HBsAg = positivo; anti-HBcAg = positivo. Viene inoltre effettuata un’ecografia del- l’addome superiore con riscontro di mode- sta epatomegalia a ecostruttura brillante per steatosi, margini regolari, vena porta di 10 mm di calibro, assenza di splenomegalia. La paziente viene inviata all’ambulatorio epatologico del nostro Dipartimento. Domande da porre alla paziente Da quanto tempo le sono state riscontrate alterazioni degli enzimi epatici? Vi è una storia di malattia del fegato nei suoi genitori o fratelli e sorelle? Quanto vino o birra beve nell ’arco della giornata? Ha assunto continuativamente farmaci negli ultimi 6 mesi? Da un approfondimento anamnestico ri- sulta che la paziente ha avuto un incremento ponderale dopo la prima gravidanza (a 26 anni), ha utilizzato la pillola estro-proge- stinica dall’età di 32 anni sino ai 42 anni (1998), usa saltuariamente ibuprofene, as- sume 1 bicchiere e mezzo di vino a pranzo e cena da oltre 20 anni, non utilizza nessuna forma di alcol fuori pasto e fuma 10 sigarette al giorno. All’esame obiettivo: PA = 130/80 mmHg; BMI = 28,4; circonferenza vita = 93 cm, lieve epatomegalia. I risultati degli esami biochimici precedenti, che la pazien- te ci porta successivamente in visione, sono elencati in Tabella I.               Vengono raccomandate l’astensione asso- luta dall’alcol, una dieta ipocalorica, a basso contenuto di grassi animali, e una congrua attività fisica; inoltre sono prescritti controlli semestrali degli enzimi epatici, della glicemia e del profilo lipidico. Nell’arco dei 12 mesi successivi vi è per- sistenza di lieve ipertransaminasemia (< 1,5 vn) con GGT pari a 3 volte i valori normali. Nel frattempo viene prescritta dal cardiolo- go atorvastatina 10 mg/die che la paziente assume dal settembre 2001. Gli esiti degli esami effettuati dopo 3 mesi e dopo 6 mesi sono riportati in Tabella II. Viene quindi sospesa l’atorvastatina e nel maggio 2002 gli esami sono nuovamente ripetuti, mostrando valori di GOT = 145 UI/l, GPT = 186 UI/l e GGT = 231 UI/l. La paziente viene nuovamente inviata al nostro ambulatorio epatologico diparti- mentale. Un ulteriore controllo biochimi- co rileva: GOT = 140 UI/l; GPT = 169 UI/l; GGT = 226 UI/l; fosfatasi alcalina = 326 UI/l; bilirubina totale = 1,3 mg/dl; Quick = 86%; PLT = 154.000 UI/l; albumina = 3,8 g/dl; glicemia = 133 mg/ml; gamma-globuline = 1,1 g/dl; ANA positivo (tit. 1/320, fluorescenza punteggiata); AMA negativo; ASMA negativo; LKMA negativo; ceuloplasmina = 32 mg/dl; alfa 1 antitripsina = 223 mg/dl; ferritina = 423 mg/dl; indice di saturazione della transferrina = 39%; sierologia per celiachia negativa. Viene ripetuta la determinazione degli ANA che si confermano positivi (1/160).                    Esame del novembre 1988 Esame del giugno 1993 Esame del maggio 1998 GOT 41 UI/l 37 UI/l 39 UI/l GPT 52 UI/l 40 UI/l 54 UI/l GGT - 112 UI/l 113 UI/l Bilirubina totale - 0,9 mg/dl - Tabella I Risultati degli esami biochimici condotti prima del 2001 Clinical Management Issues 2007; 1(3) ©SEEd Tutti i diritti riservati 131 A. Grasso La ricerca di mutazione del gene HFE per l’emocromatosi genetica (alleli C282Y, H63D e S65C) risulta negativa. Ad un controllo ecografico si conferma una lieve epatomegalia con ecostruttura brillante, ma contrariamente a quanto descritto dalla precedente ecografia, viene segnalata una ecostruttura disomogenea con margini lie- vemente irregolari. La milza risulta essere di 11 cm di diametro longitudinale. Domande da porsi La paziente ha fondamentalmente una sindrome metabolica con ipertransami- nasemia, steatosi all ’ecografia e assenza di marker per virus dell ’epatite B e C. Ho bisogno di altre informazioni per una corretta diagnosi? L’antinucleo positività ha signif icato eziologico? È necessaria una biopsia epatica per una miglior identificazione eziologica? Devo consigliare una qualche forma di terapia? Nel giugno 2002 viene effettuata una biopsia epatica che riscontra un marcato grado di fibrosi con ponti porto-portali e porto-centrali a delimitare aree nodulari di epatociti, infiammazione portale di grado moderato, degenerazione palloniforme nel- la zona 3, steatosi macrovescicolare nel 50% degli epatociti. Vi è assenza di deposti di ferro. Il quadro istologico è di steatoepatite con cirrosi (Figura 1). Viene effettuata un’EGD-scopia che ri- scontra varici esofagee piccole (< 5 mm) con gastropatia congestizia di grado lieve. La pa- ziente viene posta in follow-up biochimico ed ecografico semestrale e viene introdotta in terapia metformina 2 g/die. Nella primavera del 2005 vi è riscontro endoscopico di varici > 5mm e gastropatia congestizia di grado mo- derato. Viene introdotto un beta-bloccante (propranololo 60 mg/die). Nell’ottobre 2006 riscontro ecografico di falda di versamento ascitico sottodiaframmatica e periepatica. Vena porta pervia di 12 mm di calibro. I parametri biochimici sono i seguenti: Hb = 12,3; Ht = 29,8; MCV = 98; PLT = 96.000; Quick = 58%; albumina = 3,3 g/dl; bilirubina totale = 2,4 mg/dl (dir 1,7); GOT = 56 UI/l; GPT = 42 UI/l; ALP = 231 UI/l; GGT = 68 UI/l; colinesterasi = 2.167 UI/l; colesterolo totale = 190 mg/dl; HDL = 37 mg/dl; tri- gliceridi = 156 mg/dl; glicemia = 156 mg/dl,     Hb glicosilata = 6,9%; creatinina = 0,9 mg/ dl. Il quadro è di cirrosi epatica secondaria a NASH, l’indice Child Pugh è pari a B8, quello MELD è pari a 10. La paziente viene quindi avviata a visita trapiantologica. Tabella II Risultati degli esami a 3 mesi e 6 mesi dall ’assunzione di atorvastatina Esami di dicembre 2001 Esami di marzo 2002 GOT 118 UI/l 172 UI/l GPT 106 UI/l 221 UI/l GGT 211 UI/l 233 UI/l CPK 184 UI/l - Colesterolo totale - 206 mg/dl LDL-colesterolo - 144 mg/dl HDL-colesterolo - 42 mg/dl Trigliceridi - 156 mg/dl Figura 1 Quadro di steatoepatite con cirrosi DIsCUssIonE Nella fase diagnostica pre-bioptica questo caso suggeriva 3 ipotesi eziopatogenetiche. La prima consisteva in una genesi pri- mitivamente autoimmune (epatite autoim- mune di tipo I), ipotesi suggestiva poiché la paziente è di sesso femminile e presentava ANA positività a titolo medio-alto. Peral- tro la storia naturale di malattia lieve o poco attiva (transaminasi solo lievemente alterate nel corso di un ventennio), un incremento recente della citolisi solo in occasione del- l’assunzione di atorvastatina con un rapporto ALP/GOT di 2,32 e un IAIHG (Interna- tional Autoimmune Hepatitis Group) score [1] pre-biopsia di 9, non consentivano di soste- nere pienamente l’ipotesi autoimmune. La riduzione dell’IAIHG score dopo la biopsia (da 9 a 4), ha consentito di abbandonare definitivamente questa ipotesi. Clinical Management Issues 2007; 1(3) ©SEEd Tutti i diritti riservati 132 Un caso di sindrome metabolica, antinucleo positività e cirrosi epatica Vi era poi la possibilità di una citolisi di tipo immunomediato slatentizzata da ator- vastatina, una condizione infrequente ma descritta in letteratura [2,3]. A supporto di tale ipotesi vi era il moderato flare citolitico apparentemente indotto dall’atorvastati- na e persistente dopo la sospensione della stessa, come se quest’ultima avesse potuto agire da trigger di un danno che si era poi automantenuto in maniera attiva. Tale ipo- tesi è però smentita dalla biopsia che non ha descritto alcun elemento riferibile a danno immunologico (come ad esempio epatite d’interfaccia, infiltrato necroinfiammatorio linfoplasmacellulare, rosette di epatociti o aggregati linfoidi). Un’ulteriore ipotesi, infine, era quella di un’epatopatia steatosica a genesi metabo- lica con concomitante modesta, ma non trascurabile, assunzione di alcol, a cui si era sovrapposto un transitorio danno iatrogeno da atorvastatina. La presenza di sindrome metabolica era orientativa in tal senso. E non devono trarre in inganno né la positi- vità degli ANA, poiché la si riscontra nel 20% dei pazienti con epatopatia steatosica non alcolica in associazione a un maggior grading infiammatorio e staging fibrotico alla biopsia [4], né la suscettibilità a un sovrapposto danno iatrogeno. La biopsia epatica ha riscontrato in effetti una steatoe- patite, ma anche e soprattutto la presenza di cirrosi, che non era prevedibile poiché la storia naturale suggeriva piuttosto una ma- lattia moderata. In tal senso si può sostenere che la concomitante prolungata assunzio- ne di almeno 30 g/die di alcol sia stata una concausa di danno e che abbia accelerato i processi fibrogenetici che hanno condotto alla cirrosi. Le questioni cruciali che ci pone il caso clinico sono pertanto: quale sia la storia naturale della epatopatia steatosica non alcolica; quali siano i fattori associati alla progres- sione (fibrosi avanzata e cirrosi); quale sia il ruolo della biopsia in questa condizione clinica e più in generale nelle epatopatie croniche. I soggetti con ipertransaminasemia, assen- za di eziologia virale e di assunzione di si- gnificative quantità di alcol (non superiore ai 20 g/die) in presenza di steatosi all’ecografia, possono essere inquadrati come portatori di epatopatia steatosica non alcolica (NAFLD – Non Alcoholic Fatty Liver Disease – secondo la letteratura anglosassone). Di essi circa il 15-20% presenta steatoepatite non alcolica    (NASH – Non Alcoholic Steatohepatitis) a potenziale rischio evolutivo. La NAFLD è f requente nei pazienti obesi e raggiunge il 90% se sono contem- poraneamente presenti obesità, iperten- sione arteriosa e diabete mellito. Altre caratteristiche frequenti sono la dislipide- mia, l’incremento in genere modesto delle transaminasi (in molti casi con GOT/GPT > 1), iperuricemia e iperferritinemia. Le caratteristiche metaboliche sono pertanto quelle dei pazienti con sindrome metabo- lica. Numerosi studi riportano che la pre- valenza di sindrome metabolica (secondo i criteri ATP III) in pazienti con NAFLD va dal 18% al 63%. Il meccanismo patogene- tico che conduce a steatosi, steatoepatite e fibrosi in pazienti con sindrome metabolica è molto complesso ed è fondamentalmente mediato dall’induzione di insulinoresisten- za (Figura 2). La progressione in cirrosi e nelle sue com- plicanze è rispettivamente del 5% e 3% [5]. Sebbene tali percentuali siano inferiori a quelle delle malattie croniche a genesi virale e alcolica, il suo impatto nella popolazione generale è destinato a crescere se si consi- dera che il 25% della popolazione generale ha sindrome metabolica, che il 16% della popolazione generale ha steatosi all’ecografia e di queste, come detto, il 15-20% presenta steatoepatite [6]. Mentre conosciamo più nel dettaglio la storia naturale delle malattie virali, poco sappiamo di quella di NAFLD/NASH. Per quanto riguarda l’epatite C, ad esempio, il 5-20% circa dei pazienti che mantengono l’infezione dopo esposizione al virus è in gra- do di sviluppare cirrosi dopo 20-25 anni dal momento presunto del contagio virale [7]. I pazienti con cirrosi HCV correlata hanno un rischio del 30% dopo 10 anni di avere malattia epatica scompensata e un rischio di epatocarcinoma dell’1-2% per anno [8]. L’entità dell’ipertransaminasemia ha un’im- portanza relativa. Se è vero che valori per- sistentemente elevati di transaminasi sono associati a gradi più avanzati di fibrosi [9], è altrettanto vero che fibrosi avanzata o cirrosi all’istologia possono essere presenti, seppur in una percentuale minima (1-5%), in sog- getti con infezione da HCV e transaminasi persistentemente normali [10]. Per quanto riguarda la NAFLD, sappiamo che dal 5 al 15% dei pazienti seguiti pro- spetticamente nel tempo svilupperà cirrosi [5,11]. La variabilità temporale tra il mo- mento presunto di esordio della NAFLD Clinical Management Issues 2007; 1(3) ©SEEd Tutti i diritti riservati 133 A. Grasso Figura 2 Meccanismo patogenetico della steatoepatite non alcolica Fegato Muscolo Cuore TGL accumulo ectopico SNC (Ipotalamo) Pancreas FFA Fegato normale steatosi Accumulo di lipidi nel fegato Infiammazione Massa adiposa ROS Ossidazione Sintesi epatica Attivazione cellule stellate Leptina Adiponectina Alterata regolazione produzione citochine TNFα Insulino Resistenza Fibrosi (variabile costantemente assente negli stu- di) e l’esiguità di studi prospettici, rendono perlopiù speculative tali percentuali. Infatti lo studio più numeroso, condotto su ben 420 pazienti con NAFLD, ha un follow- up medio di 7,6 anni [5]. La causa epatica, peraltro, è la terza causa di morte in tali pa- zienti, sottolineando ancora una volta come il soggetto con NAFLD ha maggiori pos- sibilità di morire per causa cardiovascolare che epatica. Ciò spiega anche perché la cir- rosi criptogenetica (espressione tardiva della NAFLD/NASH) sia solo la quinta causa di trapianto di fegato [12]. Inoltre, in pazienti con NAFLD/NASH, non abbiamo informazioni sull’impatto della terapia nella riduzione dell’incidenza di cir- rosi, delle sue complicanze e dell’epatocarci- noma in particolare. È noto che la risposta sostenuta al trattamento antivirale di pazien- ti con epatite cronica da virus C riduce signi- ficativamente il tasso di comparsa di cirrosi, che la risposta al trattamento in pazienti con cirrosi compensata riduce di ben 7 volte la mortalità per cirrosi e di 2,6 volte il rischio di epatocarcinoma [13]. È altrettanto noto che il trattamento con analoghi nucleosidici della cirrosi da virus B è in grado di ridurre la mortalità per cirrosi e la comparsa di com- plicanze [14]. Non vi sono purtroppo dati che dimostrino che la modificazione dello stile di vita o la somministrazione di terapie farmacologiche in pazienti con NAFLD/ NASH o cirrosi criptogenetica abbiano un impatto altrettanto favorevole sull’outco- me, in particolare sull’incidenza di NASH, mortalità per cirrosi, epatocarcinoma e per causa non epatica. Uno degli aspetti cruciali nella gestione del paziente con epatopatia steatosica non alcolica è l’identificazione di quali pazienti siano maggiormente a rischio di progressio- ne. I fattori in grado di predire l’evoluzione in fibrosi e/o cirrosi sono stati ampiamente studiati. Le variabili cliniche maggiormente associate al rischio evolutivo sono risultate Clinical Management Issues 2007; 1(3) ©SEEd Tutti i diritti riservati 134 Un caso di sindrome metabolica, antinucleo positività e cirrosi epatica essere la presenza di obesità, di diabete e di dislipidemia, e in minor misura l’ipertensio- ne arteriosa, il sesso femminile, il valore di transaminasi e il rapporto AST/ALT > 1. Pertanto, quanto più sono presenti gli aspet- ti correlati alla sindrome metabolica, tanto più il paziente ha un rischio di fibrosi avan- zata [15,16]. Una volta posta la diagnosi di NASH è auspicabile agire terapeuticamente su due fronti: il trattamento dell’insulinoresistenza, al fine di ridurre il rischio di progressione della malattia epatica; la correzione delle anomalie metaboliche nel singolo paziente, al fine di ridurre il rischio cardiovascolare e la mortalità per causa non epatica. Sebbene vi siano alcun studi che sugge- riscono l’efficacia di metformina, rosiglita- zone e pioglitazone, una recente revisione sistematica non ha riscontrato elementi per sostenere che il trattamento farmacologico con insulinosensibilizzanti abbia effetti fa- vorevoli in pazienti con NASH [17]. Analogamente non vi sono evidenze sul- l’efficacia di altri presidi terapeutici (an- tiossidanti, acido ursodesossicolico, propil- tiouracile, probiotici), mentre la restrizione dietetica e l’attività fisica finalizzate alla perdita di peso corporeo in pazienti obesi rimane l’unica indicazione terapeutica con- creta. Una prospettiva terapeutica futura potrà probabilmente essere rappresentata da farmaci capaci di interagire con i recet- tori dei cannabinoidi (antagonisti dei CB1 e agonisti dei CB2): molecole in grado di interagire con tali recettori sembrano in grado di ridurre la progressione della fibrosi sperimentale [18]. Tra i fattori concausali in grado di pro- muovere la progressione di malattia in pa- zienti con epatopatia cronica di qualsivoglia eziologia vi sono l’alcol, i virus epatotropi (HCV, HBV ), l’accumulo di ferro, l’uso di farmaci a potenzialità epatolesiva e la sin- drome metabolica. Una combinazione di più fattori agisce in maniera sinergica nella progressione della fibrosi. È noto come vi siano maggiori gradi di fibrosi in pazienti con epatite cronica da virus C che assu- mono quantità significative di alcol o che abbiano steatosi o steatoepatite non alcoli- ca alla biopsia [19,20]. Analogamente sog- getti con sindrome metabolica hanno una maggior progressione della fibrosi se uti- lizzano alcol [21] ed entrambe le categorie di malattia (virale e metabolica) sono mag- giormente suscettibili di progressione della   fibrosi se esposte a farmaci con potenziale epatotossicità. La diagnosi di cirrosi nella nostra pa- ziente è giunta nel 2002 sostanzialmente inattesa. In soggetti con epatopatia cro- nica, la storia clinica di malattia moderata non rappresenta un criterio prognostico affidabile per escludere a priori la presenza di cirrosi. Ciò vale per tutte le cause, com- prese le malattie a genesi virale e la NASH. Ne consegue che la diagnostica speculati- va può essere possibile solo in presenza di segni palesi di malattia ad andamento evolutivo (piastrinopenia, splenomegalia, evidente irregolarità del profilo e dell’eco- struttura epatica all’ecografia) o delle sue complicanze (riscontro endoscopico di va- rici esofagee o di gastropatia congestizia, ascite, encefalopatia). In mancanza di tali condizioni, come si verifica nella maggio- ranza dei pazienti osservati ambulatorial- mente, abbiamo a disposizione due tipi di indagini diagnostiche: i metodi invasivi − quali la biopsia epatica − e i metodi non invasivi, sia biochimici che strumentali (elastometria epatica). La biopsia epatica riveste tutt’ora un ruolo fondamentale nel caso in cui è necessario “stadiare” la malat- tia, ovvero quantificare lo stadio di fibrosi sino alla cirrosi, e in secondo luogo quando è necessario identificare aspetti utili alla diagnosi eziologica, se non è stato possibile definirla altrimenti. Nel nostro caso en- trambe le condizioni sono state soddisfatte, poiché mediante biopsia è stato possibile identificare la cirrosi, altrimenti sottosti- mata dalla sola valutazione clinica, non- ché escludere aspetti flogistico-necrotici di natura tossica (farmaci) o autoimmune, mostrando invece l’importante grado di steatosi. È stato inoltre escluso l’accumulo intraepatico di ferro. La biopsia epatica è comunque un’indagine invasiva e va riser- vata ai casi in cui il risultato della stessa sia oggettivamente in grado di modificare le strategie di follow-up e di terapia. Per tale motivo stanno assumendo un ruolo sempre più importante i metodi non invasivi. Ne- gli ultimi anni sono stati proposti almeno 6 test biochimici e alcuni di essi sono stati validati prospetticamente in pazienti con epatite cronica C. Attualmente si ritiene che i test disponibili possano dare infor- mazioni in circa un terzo dei pazienti con epatite cronica C principalmente quando usati in combinazione [22]. Recentemen- te sono stati proposti e validati score pro- gnostici biochimici anche nella NAFLD Clinical Management Issues 2007; 1(3) ©SEEd Tutti i diritti riservati 135 A. Grasso [23], ma il loro potere predittivo dovrà essere confermato su popolazioni nume- rose di pazienti seguiti prospetticamente. L’elastometria epatica o fibroscan è invece una metodica strumentale non invasiva che utilizza una sonda ecografica con un trasduttore capace di emettere onde ela- stiche a bassa frequenza che si propagano in maniera diversa a seconda del grado di durezza, e quindi di fibrosi, del fegato. In tal modo è possibile riconoscere i gradi di fibrosi assente o minima da quelli più avanzati, mentre è meno efficace il potere discriminante nei gradi intermedi. Intorno all’elastometria vi è un crescente interesse scientifico per le potenzialità diagnostiche e nel follow-up della fibrosi avanzata, della cirrosi e dell’ipertensione portale, anche se uno dei limiti è rappresentato proprio dalla presenza di obesità e di importante stea- tosi. Un algoritmo diagnostico in pazienti con epatopatia cronica è proposto in calce al presente articolo. Entrambi i metodi biochimico (fibrotest) e fibroscan hanno un potere predittivo della fibrosi ≥ F2 rispettivamente dell’80% e del 73%, mentre la combinazione delle 2 meto- diche raggiunge l’84% [24]. ConClUsIonI Il caso clinico presentato dimostra come stadi avanzati di malattia epatica possano essere presenti in soggetti con sindrome metabolica. Pertanto nello screening delle epatopatie croniche la sindrome metabolica e la sua espressione epatica, la NAFLD/ NASH, devono sempre essere tenute in considerazione, tanto più che, per motivi epidemiologici, esse occupano una parte percentualmente rilevante nella totalità delle epatopatie croniche. La diagnosi clinica di NAFLD/NASH può essere in alcuni casi difficile quando si sovrappongono elementi clinici fuorvian- ti, quali la positività di autoanticorpi non organo specifici o flare delle transaminasi, come nel caso presentato. In questi casi la biopsia epatica è essenziale per chiarire la diagnosi. Il caso presentato ha evidenziato come talvolta la storia naturale, quand’anche si ipotizzi o si conosca la causa dell’epatopatia cronica, possa essere ingannevole, portando a sottostimare il danno epatico reale qua- lora si considerino degli elementi clinici che non hanno una stretta correlazione con l’outcome. Questo è il caso delle variazioni delle transaminasi nel tempo, in particolare nella epatopatia metabolica, dove ha molto più valore la presenza contemporanea di più condizioni cliniche proprie della sindrome metabolica, poiché il danno epatico è diret- ta espressione dello stress ossidativo indotto dall’insulinoresistenza. L’outcome clinico, poi, può essere condi- zionato da fattori concausali di danno, in primis l’alcol e i farmaci. L’assunzione pro- tratta nel tempo di dosi anche modeste di alcol o la presenza di uso cronico di farmaci a potenzialità epatolesiva, sono elementi che debbono far sospettare una malattia isto- logicamente più avanzata e far pendere la bilancia decisionale verso un accertamento morfologico anche invasivo, quale la biop- sia epatica. La biopsia epatica mantiene un importan- te ruolo diagnostico in pazienti con sospetta epatopatia metabolica, principalmente per finalità di stadiazione. Nella stadiazione soprattutto delle epato- patie virali e in minor misura nei soggetti con epatopatia steatosica, lo spazio della biopsia si sta rapidamente riducendo a fa- vore dei test non invasivi, e dell’elastometria in particolare, anche se saranno necessari ulteriori studi su popolazioni numerose per definire correttamente il loro reale ruolo diagnostico e prognostico. Gli errori da non commettere Considerare la steatosi nel paziente obeso o in sovrappeso come una condizione priva di significato clinico Ritenere che modeste quantità di alcol in un soggetto con segni di epatopatia cronica o fattori di rischio per essa siano prive di rischi Evitare di raccomandare una modificazione dello stile di vita nel paziente obeso con sindrome metabolica e ipertransaminasemia Minimizzare l ’importanza di una corretta diagnosi con stadiazione qualora vi siano fattori evidenti di rischio per malattia avanzata (fibrosi severa e cirrosi)     Clinical Management Issues 2007; 1(3) ©SEEd Tutti i diritti riservati 136 Un caso di sindrome metabolica, antinucleo positività e cirrosi epatica Raccomandazioni Fare sempre un’anamnesi e un esame fisico accurati Ricercare sempre informazioni sulla storia naturale della malattia in quel paziente (en- tità delle alterazioni enzimatiche nel tempo, cofattori di danno epatico, comorbidità) Ottenere una stadiazione accurata con metodica eventualmente concordata con lo spe- cialista epatologo Effettuare una terapia solo se di comprovata efficacia (antivirali nelle epatopatie virali, modificazione stile di vita nella epatopatia metabolica, immunosoppressori nelle epatiti autoimmuni, ecc) Se è presente cirrosi, attivare un programma di sorveglianza rigoroso      alGoRITMo DIaGnosTICo nEl PaZIEnTE Con sosPETTa EPaToPaTIa CRonICa Diagnosi presuntiva di epatopatia cronica anaMnEsI ED EsaME oBIETTIVo TEsT BIoCHIMICI FUnZIonalI TEsT BIoCHIMICI EZIoloGICI Piastrine Albumina Bilirubina totale Quick/INR Colinesterasi Colesterolo totale AntiHCV HBsAg Glicemia Colesterolo tot e HDL Trigliceridi Infezione da HCV Infezione da HBV naFlD/nasH stop Sintesi epatica NORMALE ECoGRaFIa EnDosCoPIa Segni di cirrosi e/o ipertensione portale Farmaci Comobidità Familiarità Età Sesso Alcol TEsT DI sTaDIaZIonE non InVasIVI (determinazioni seriate) test biochimici Fibroscan Biopsia epatica Neg GoT e/o GPT ± alP e/o GGT da almeno 6 mesi Pos SI NO ANA, ASMA LKMA AMA Ferritinemia % saturaz. transferrina Ceruloplasmina Alfa-1-antitripsina IgA Anti-transglutaminasi CPK TSH Epatite autoimmune tipo I Epatite autoimmune tipo II Cirrosi biliare primitiva Emocromatosi Morbo di Wilson Deficit di α1-aT Celiachia Malattia muscolare Tireopatia Test non concordanti Test non congruenti con la clinica Follow up 10% epatopatie criptogenetiche Neg Test concordanti Test congruenti con la clinica Sintesi epatica INSUFFICIENTE Clinical Management Issues 2007; 1(3) ©SEEd Tutti i diritti riservati 137 A. 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