Clinical Management Issues 2007; 1(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 69 Mario Eandi 1 La prescrizione e l’uso dei farmaci “equivalenti” IntroduzIone Vengono descritti tre casi clinici emble- matici che serviranno come pretesto per analizzare criticamente i principali aspetti tecnico-scientifici e normativi del mercato italiano dei farmaci “equivalenti”, più comu- nemente detti “generici”, e soprattutto quale debba essere l’approccio corretto del medico nel prescriverli e nell’utilizzarli [1]. I casi clinici sono immaginari e vengono descritti in modo sintetico evidenziando quasi esclusivamente gli aspetti della storia clinica rilevanti ai fini della prescrizione e dell’uso dei prodotti generici. Caso CLInICo 1 una donna ansiosa con reflusso esofageo Donna di 55 anni, sposata con 2 figli, im- piegata, sedentaria e in sovrappeso, lamen- ta da tempo bruciori di stomaco, frequenti rigurgiti acidi dopo i pasti, soprattutto se abbondanti, e talvolta sensazione di diffi- abstract Three case reports, where an “equivalent” drugs is prescribed, are described: a patient treated with lanzoprazole, a man with acute myocardial infarction and a young man with epilepsy. These reports are emblematic of the doubts and problems that doctors have to afford in the choice of a generic drug instead of a branded drug. The Author examines not only clinical, legislative and economical aspects of prescription of generic drugs in the Italian context, but also common questions that patients may ask when a generic drug is prescribed. Keywords: generic drugs, therapeutic efficacy, drugs prescription Prescription and use of “equivalent” drugs. CMI 2007; 1(2): 69-87 1 Dipartimento di Farmacologia clinica, Università di Torino coltà a deglutire cibi solidi come il risotto. Inoltre saltuariamente soffre di faringodinia e di tosse notturna. Il medico curante pone il sospetto diagnostico di esofagite da reflusso e richiede una visita gastroenterologica con eventuale endoscopia. Eseguita una esofagogastroduodenoscopia (EGDS), viene diagnosticata una esofagite da reflusso di grado 2 (moderato) e viene in- dicato un trattamento con inibitore di pom- pa, nello specifico Lansox (lansoprazolo) 30 mg/die [2-6]. Il medico curante inizia il trattamento consigliato dallo specialista e fornisce alla paziente le indicazioni per una corretta ali- mentazione e per ridurre il comportamen- to sedentario. Dopo circa 2 mesi, essendo nettamente migliorata la sintomatologia, decide di ridurre la dose di Lansox da 30 a 15 mg/die con la previsione di attuare un trattamento prolungato. La paziente si dimostra molto disponibile a seguire tutte le indicazioni del medico, si presenta regolarmente ai controlli periodici, riesce a modificare la sua alimentazione, eli- minando cibi e bevande che possono favori- Gestione clinica Corresponding author Prof. Mario Eandi mario.eandi@unito.it Clinical Management Issues 2007; 1(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 70 La prescrizione e l’uso dei farmaci “equivalenti” re il reflusso, riesce persino a modificare in qualche misura il suo stile di vita sedentario, obbligandosi a camminare ogni giorno per almeno 15 minuti. I fastidiosi bruciori di stomaco e i rigur- giti sono praticamente scomparsi, la signora non ha più notato difficoltà a deglutire i suoi gustosi risotti, e per lungo tempo non ha più avuto mal di gola e tosse notturna. Nell’ottobre 2006 si presenta in ambula- torio dal suo medico curante e riferisce, con un notevole stato d’ansia, che le sono ricom- parsi i bruciori di stomaco e i rigurgiti e che durante la notte precedente aveva avuto un accesso di tosse notturna. Il medico inizia a svolgere una piccola indagine per capire cosa potesse essere suc- cesso: le chiede se avesse cambiato abitu- dini alimentari, se si fosse lasciata andare a consumare cioccolato o caffè, se ogni gior- no avesse assunto la sua dose di Lansox. A questo punto la paziente riferisce che, dopo l’ultima prescrizione risalente al mese prece- dente, il farmacista non le aveva consegnato Lansox ma un prodotto diverso denominato Lansoprazolo XXX, dicendole che era equi- valente a quello prescritto pur essendo meno costoso per il Sistema Sanitario Nazionale (SSN) e che questo era il tipo di prodotto che d’ora in poi le poteva consegnare senza farle pagare una certa differenza di prezzo rispetto a Lansox. La donna in un primo tempo si era fidata del farmacista e aveva accettato lo scambio, ma poi, una volta a casa, confrontandosi anche con il marito, aveva incominciato ad avere qualche dubbio, le erano venute alcune paure che il nuovo prodotto non facesse lo stesso effetto, si era anche pentita di non aver sborsato qualche euro di tasca sua per avere Lansox cui si era affezionata. «A ben pensarci» riferisce la pa- ziente al suo medico «qualche sera non ho preso la medicina». Il medico le chiede se per caso ha con sé la medicina e la paziente prontamente tira fuori dalla borsa una confezione praticamen- te intatta di Lanzoprazolo XXX (mancava solo una compressa). «Le avevo prescritto due confezioni di Lansox per coprire la cura di un mese, ma, a quanto vedo, lei in poco meno di un mese ne ha consumata una sola» osserva il me- dico con tono interrogativo. A quel punto la paziente deve ammettere che in effetti talvolta non si era ricordata di prenderlo e altre volte, pur ricordandosi, aveva finito per non assumere questo lanzoprazolo generico nel quale aveva poco fiducia. Ora, però, che aveva ripreso ad avere bruciori di stomaco, rigurgito dopo i pasti e anche accessi di tos- se notturna, si era spaventata, ricordandosi anche di quanto le aveva detto il medico sui rischi di degenerazione dell’esofagite in tu- more dell’esofago. A questo punto il medico curante si rende conto che è opportuno fare qualche accerta- mento diagnostico per escludere una even- tuale evoluzione dell’esofagite (una nuova EGDS, una pHmetria esofagea per 24 ore o una manometria esofagea) e soprattutto che è necessario ripristinare un elevato livello di compliance della paziente nei confronti della terapia antireflusso, rassicurandola sui dubbi che le creano ansia nei confronti dei farmaci generici. Per prima cosa il medico si scusa con la sua paziente per non averla avvertita, durante il precedente controllo, che erano stati im- messi in commercio prodotti generici di lan- soprazolo, equivalenti a quelli con marchio Lansox, e che, in base alle attuali normative vigenti in Italia, il SSN avrebbe rimborsato solo il prezzo del generico, mentre l’eventua- le differenza di prezzo sarebbe stata a carico del paziente. Il farmacista si era comportato in modo corretto secondo legge, aveva av- vertito la cliente che non poteva consegnare gratuitamente il prodotto prescritto perché ora esisteva un analogo prodotto generico equivalente e che la consegna di Lansox po- teva essere fatta solo se la paziente accettava di pagare la differenza tra prezzo della spe- cialità di marca e prezzo di riferimento del generico. Il farmacista aveva anche rassicura- to la cliente che i due prodotti erano equiva- lenti sia come efficacia sia come tollerabilità e che l’uso di Lansoprazolo XXX consentiva di ottenere un sensibile risparmio sulla spesa farmaceutica a carico del SSN. In realtà il medico avrebbe potuto preci- sare in ricetta che non intendeva accettare il principio di sostituibilità tra Lansox che ave- va prescritto e lansoprazolo generico che il farmacista era tenuto a consegnare in assenza di una frase tipo “non sostituibile” accom- pagnata da una seconda firma. D’altra parte lansoprazolo generico era stato immesso in commercio da poco e sulla ricetta del Lan- sox il medico si era già dovuto preoccupare di apporre la sigla “nota 48”. Dopo aver esposto alla paziente tutte queste regole previste per la dispensazione e la rimborsabilità dei farmaci equivalen- ti, il medico la rassicura fornendole alcune spiegazioni tecniche elementari circa questa Clinical Management Issues 2007; 1(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 71 M. Eandi categoria di prodotti farmaceutici e nello specifico circa lansoprazolo generico. Queste le informazioni che fornisce: «Il brevetto che proteggeva il farmaco lansoprazolo è scaduto in Italia nel 2006; in altri Paesi il brevetto era già scaduto da qualche anno. Il titolare del brevetto, in que- sto caso la ditta farmaceutica che produce il farmaco di marca Lansox, terminato il pe- riodo di protezione brevettuale stabilito per legge, non può più rivendicare l’esclusività dello sfruttamento dell’invenzione e altre aziende farmaceutiche possono produrre e commercializzare prodotti a base dello stesso principio attivo (in questo caso lansoprazo- lo) dopo aver ottenuto l’autorizzazione dalle competenti autorità regolatorie (in Europa è l’EMEA e per l’Italia è l’AIFA). Pertanto, a partire dal 24 febbraio 2006, data della scadenza del brevetto e del certifi- cato protettivo complementare di lansopra- zolo, diverse altre ditte farmaceutiche con- correnti, specializzate in prodotti generici, hanno iniziato a commercializzare in Italia prodotti considerati equivalenti al Lansox o agli altri due identici prodotti distribui- ti in co-marketing sotto i marchi Zoton e Limpidex. I prodotti equivalenti, detti anche generici, sono praticamente riproduzioni o copie del prodotto originatore, sono costituiti dalla medesima composizione quali-quantita- tiva in principi attivi e da una equivalente forma farmaceutica, hanno superato il test di bioequivalenza realizzato per verificare sperimentalmente che possano produrre ri- sultati terapeutici equivalenti quando som- ministrati ai pazienti, e pertanto possono rivendicare le stesse indicazioni terapeutiche del prodotto originatore [1]. Nel suo caso, Lansoprazolo XXX è stato ritenuto equivalente a Lansox e pertanto in- serito nelle liste di trasparenza predisposte dall’AIFA per indicare la sostituibilità del prodotto di marca con il generico. Lansopra- zolo XXX che il farmacista le ha consegnato in sostituzione di Lansox da me prescritto, contiene lo stesso principio attivo (lanso- prazolo) e la stessa quantità di 15 o 30 mg per capsula. Deve sapere che entrambi i pro- dotti, originatore e generico, devono essere conformi alle normative di Farmacopea che prevedono che, nei controlli entro lotto e tra lotti diversi, siano stabiliti dei valori soglia dai quali il peso reale misurato della quantità di farmaco non si possa discostare. La materia prima lansoprazolo può esse- re acquistata sui mercati internazionali da diversi produttori i quali, per commercia- lizzarla, devono aver prodotto e depositato un Drug Master File, un documento tecnico che descrive i processi produttivi di sintesi o estrazione e di purificazione, le caratteristi- che chimico-fisiche e chimiche del principio attivo, i residui e le impurezze. Il grado di purezza della materia prima non deve essere inferiore ai valori stabiliti dalle Farmacopee per ciascun tipo di sostanza. La presenza del Drug Master File, oltre a essere obbligatoria, è anche soprattutto garanzia che la materia prima corrisponda ai requisiti di qualità prescritti e ai livelli di tossicità stabiliti dagli studi di tossicologia effettuati sul farmaco dalla ditta che lo ha sviluppato. Lansoprazolo XXX, come tutti gli altri prodotti equivalenti a base di lansoprazolo, è preparato in forma di capsule rigide ga- stroresistenti che possono essere conside- rate analoghe alle capsule rigide di Lansox. È importate che lansoprazolo per via orale venga assunto in capsule gastroresistenti da deglutire senza romperle in bocca. Infatti, lansoprazolo è una molecola che viene de- gradata dall’acido cloridrico dello stomaco e perciò deve essere protetto dal succo gastri- co, deve poter superare indenne lo stomaco e raggiungere l’intestino tenue dove viene assorbito. Le capsule rigide gastroresistenti hanno appunto questa funzione: resistono, cioè non si sciolgono, a contatto dell’acidità dello stomaco e proteggono la molecola dal- l’essere inattivata prima che venga assorbita. Lansox e gli identici prodotti Zoton e Lim- pidex sono disponibili anche in una diversa formulazione orale, le compresse orodisper- sibili, che non le ho mai prescritto perché costano un poco di più e svolgono la stessa funzione delle capsule rigide. Si tratta di compresse costituite da tanti piccoli granuli rivestite da una membrana gastroresistente: le compresse devono essere sciolte in bocca o in un bicchiere prima di essere deglutite, e questa caratteristica può facilitarne l’as- sunzione da parte dei pazienti che hanno difficoltà a deglutire capsule intere; ma lei non ha questo problema. Le compresse orodispersibili sono nella stessa lista di trasparenza accanto alle cap- sule rigide; quindi viene loro riconosciuta la sostituibilità con i prodotti equivalenti, sebbene non abbiano esattamente la stessa forma farmaceutica. Ma questo criterio di considerare equivalenti forme orali a rila- scio pronto, indipendentemente dal fatto che siano capsule compresse o granulati, oggi è comunemente accettato perché non Clinical Management Issues 2007; 1(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 72 La prescrizione e l’uso dei farmaci “equivalenti” si ritiene possa modificare sensibilmente il risultato terapeutico. Per quanto riguarda lansoprazolo, la sua efficacia terapeutica dipende principalmen- te dalla quantità di farmaco che riesce a raggiungere per via ematica le cellule della mucosa gastrica deputate a secernere acido cloridrico. Questo farmaco agisce inibendo irreversibilmente una proteina di membrana (pompa protonica) che trasporta i protoni (H+) dalla cellula parietale alla cavità gastri- ca. Lansoprazolo, via via che arriva a con- tatto con queste cellule, contrae un legame covalente con le proteine che funzionano da pompa protonica, inattivandole irreversibil- mente. Pertanto l’inibizione della secrezione acida che ne consegue permane a lungo, an- che dopo l’eliminazione del farmaco dall’or- ganismo, finché le cellule non provvedono a sintetizzare altre proteine pompa [2]. Questo meccanismo spiega perché l’ef- fetto del lansoprazolo e degli altri analoghi inibitori di pompa protonica (PPI) duri a lungo, molto più del tempo di permanenza del farmaco nell’organismo, ovvero perché sia sufficiente una sola dose al giorno per controllare l’ipersecrezione acida per tut- te le 24 ore della giornata, quando tutto il farmaco viene eliminato dall’organismo in meno di 10 ore. Deve sapere che, pur usando sempre la stessa dose dello stesso preparato, la quan- tità di lansoprazolo che raggiunge le cellule dello stomaco, e soprattutto la velocità se- condo cui ciò avviene, può variare molto da una somministrazione all’altra, anche nello stesso paziente. Ciò è dovuto a diversi fat- tori che possono incidere sulla velocità di assorbimento e di metabolismo del farmaco, come il tempo di svuotamento dello stoma- co, l’ora di assunzione del farmaco o mille altre variabili che non possono esser poste sotto controllo. Questo tipo di variabilità è abbastanza ele- vata per lansoprazolo, ma ciò ha una scarsa rilevanza pratica perché il risultato terapeu- tico finale è principalmente correlato al gra- do di inibizione della secrezione acida a sua volta dipendente dalla percentuale di pompe protoniche messe fuori uso dal farmaco. In altri termini, il meccanismo di inibizione irreversibile, tipico dei farmaci PPI, mentre produce un effetto antiacido stabile e pro- lungato, funziona anche da ammortizzatore delle variabilità dovute ad assorbimento e biodisponibilità del principio attivo. Questo fatto è importante da considerare anche in relazione alle eventuali differenze esistenti tra le formulazioni dei prodotti equivalenti e quelle dei prodotti di marca. I prodotti generici non sono infatti identici, ma solo equivalenti a quelli di marca, con i quali possono essere scambiati. Ciò significa che, in una popolazione di pazienti, la bio- disponibilità di un prodotto generico, ossia la quantità di farmaco che raggiunge il ber- saglio e la velocità con cui ciò avviene dopo somministrazione di una dose di generico, può essere mediamente superiore o inferio- re a non più del 20% rispetto alla biodispo- nibilità del prodotto di marca preso come confronto. Questo range di variabilità della biodisponibilità tra due prodotti, in base al quale viene stabilita la loro bioequivalenza, può sembrare troppo ampio, ma secondo gli esperti internazionali è ritenuto adeguato per garantire che vi sia mediamente anche una equivalente efficacia terapeutica e una equi- valente sicurezza nell’impiego clinico. Vorrei che avesse ben capito. Quando in un gruppo di pazienti si usa Lansoprazolo XXX invece di Lansox, dobbiamo atten- derci che vi sia mediamente un risultato te- rapeutico equivalente, anche se la quantità di farmaco che raggiunge la mucosa dello stomaco dopo l’assorbimento del prodotto generico può essere inferiore o superiore anche fino al 20% rispetto a quanto si può verificare con Lansox. In altri termini, queste differenze tra le formulazioni sono ritenute ininfluenti sul risultato terapeutico come si può verificare mediamente su una popola- zione di pazienti. Ciò non esclude che singoli pazienti possano registrare qualche differen- za nella risposta terapeutica ai due farmaci, quando il prodotto di marca che viene usato abitualmente sia sostituito con un generico. Questo tipo di equivalenza individuale non è garantita dai normali test di bioequivalenza che vengono eseguiti sui generici. Tuttavia, spesso alla base della differente risposta te- rapeutica vi sono fattori che nulla hanno a vedere con le differenze di formulazione tra due prodotti. Nel caso specifico di lansoprazolo, poi, è molto improbabile che differenze di com- portamento delle formulazioni entro il range consentito dalla bioequivalenza possa mo- dificare il risultato terapeutico nel singolo paziente, risultato che dipende, come le ho spiegato, dalla quantità di pompe protoniche inibite. Per garantire il risultato terapeutico è molto più importante la dose assunta gior- nalmente e la continuità della cura, soprat- tutto nel caso della sua malattia, l’esofagite, Clinical Management Issues 2007; 1(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 73 M. Eandi che dipende in gran parte dal reflusso di succo acido dallo stomaco. La devo rassicurare: può prendere tran- quillamente Lansoprazolo XXX, perché fun- ziona come Lansox. Piuttosto non deve mai smettere di prenderlo ogni mattina, come le avevo prescritto. Mi chiede perché, se sono equivalenti, non possa continuare a prendere Lansox. Le rispondo in modo semplice e spero convin- cente: perché risparmia lei e fa risparmiare il SSN italiano e quindi tutti noi cittadini che contribuiamo a finanziare il SSN. Per convincerla le faccio vedere la Tabella dove sono elencati tutti i prodotti a base di lanzoprazolo, sia quelli di marca che quelli generici (Tabella I). Come vede, i prodotti equivalenti non usano normalmente nomi di fantasia, ma sono identificati dalla Deno- minazione Comune Internazionale (DCI) del principio attivo (es. lansoprazolo) o, in mancanza di questa, dalla denominazione scientifica del medicinale, seguita dal nome del titolare dell’Autorizzazione all’Immis- sione in Commercio (AIC) (es. Doc, EG, Teva, ecc.). In Italia, a partire dal 2001, il prezzo dei generici è considerato prezzo di riferimento per il rimborso da parte del SSN e il farma- cista, a fronte di una ricetta che prescrive un prodotto di marca, qualora esista un gene- rico, ha l’obbligo di avvisare il cliente e deve Confezione denominazione ditta Prezzo al pubblico 9/2/07 (€) Prezzo riferimento al SSN 15/6/07 (€) differenza a carico del paziente (€) Lansoprazolo 14 cpr orodispersibili 15 mg Lansox Takeda 7,04 4,61 2,43 14 cpr orodispersibili 15 mg Limpidex Sigma-Tau 7,04 4,61 2,43 14 cpr orodispersibili 15 mg Zoton Wyeth Lederle 7,03 4,61 2,42 14 cps rigide 15 mg Lansox Takeda 6,14 4,61 1,53 14 cps rigide 15 mg Limpidex Sigma-Tau 6,14 4,61 1,53 14 cps rigide 15 mg Zoton Wyeth Lederle 6,14 4,61 1,53 14 cps rigide gastroresistenti 15 mg Lansoprazolo Doc Doc Generici - 4,61 - 14 cps rigide gastroresistenti 15 mg Lansoprazolo EG EG - 4,61 - 14 cps rigide gastroresistenti 15 mg Lansoprazolo Hexal Hexal - 4,61 - 14 cps rigide gastroresistenti 15 mg Lansoprazolo Merck Merck Generics - 4,61 - 14 cps rigide gastroresistenti 15 mg Lansoprazolo Pliva Pliva Pharma - 4,61 - 14 cps rigide gastroresistenti 15 mg Lansoprazolo Ratiopharm Ratiopharm - 4,61 - 14 cps rigide gastroresistenti 15 mg Lansoprazolo Sandoz Sandoz - 4,61 - 14 cps rigide gastroresistenti 15 mg Lansoprazolo Teva Teva Pharma - 4,61 - 14 cpr orodispersibili 30 mg Lansox Takeda 12,04 8,54 3,50 14 cpr orodispersibili 30 mg Limpidex Sigma-Tau 12,04 8,54 3,50 14 cpr orodispersibili 30 mg Zoton Wyeth Lederle 12,03 8,54 3,49 14 cps rigide 30 mg Lansox Takeda 11,13 8,54 2,59 14 cps rigide 30 mg Limpidex Sigma-Tau 11,13 8,54 2,59 14 cps rigide 30 mg Zoton Wyeth Lederle 11,13 8,54 2,59 14 cps rigide gastroresistenti 30 mg Lansoprazolo Doc Doc Generici - 8,54 - 14 cps rigide gastroresistenti 30 mg Lansoprazolo EG EG - 8,54 - 14 cps rigide gastroresistenti 30 mg Lansoprazolo Hexal Hexal - 8,54 - 14 cps rigide gastroresistenti 30 mg Lansoprazolo Merck Merck Generics - 8,54 - 14 cps rigide gastroresistenti 30 mg Lansoprazolo Pliva Pliva Pharma - 8,54 - 14 cps rigide gastroresistenti 30 mg Lansoprazolo Ratiopharm Ratiopharm - 8,54 - 14 cps rigide gastroresistenti 30 mg Lansoprazolo Sandoz Sandoz - 8,54 - 14 cps rigide gastroresistenti 30 mg Lansoprazolo Teva Teva Pharma - 8,54 - tabella I Prodotti di marca e generici a base di lansoprazolo, prezzo al pubblico, prezzo di riferimento rimborsato dal SSN ed eventuale differenza a carico del paziente. Alcune Regioni hanno stabilito di non far pagare la differenza al paziente Clinical Management Issues 2007; 1(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 74 La prescrizione e l’uso dei farmaci “equivalenti” procedere alla dispensazione del generico in sostituzione del prodotto di marca, se il paziente non accetta di pagare l’eventuale differenza e se il medico non ha specificato che non intende accettare la sostituzione della sua prescrizione con un equivalente generico. Se lei insiste nel volere continuare con Lansox, io posso scriverlo in ricetta, ma lei dovrà pagare al farmacista una piccola differenza per ogni confezione. Non è una grande cifra, ma non vedo alcun motivo per cui non possa curarsi adeguatamente con Lansoprazolo XXX. Ora piuttosto le aumento la dose giorna- liera e le prescrivo Lansoprazolo XXX cps 30 mg. Mi prometta però di prenderne una capsula ogni mattina per un mese, poi la vo- glio ricontrollare. Fra un mese, se avrà ancora avuto disturbi, bruciori e tosse notturna, le prescriverò nuovamente Lansox, ma vedrà che non ce ne sarà bisogno». Caso CLInICo 2 un paziente con pregresso IMa in trattamento con clopidogrel e simvastatina Attore di 62 anni, obeso (BMI = 31) e sedentario, con familiarità per cardiopatia coronarica (padre deceduto per infarto all’età Confezione denominazione ditta Prezzo al ssn 9/2/07(€) Prezzo riferimento di classe* 15/6/07 (€) differenza (€) omeprazolo 14 cps 10 mg RM Antra AstraZeneca 11,15 4,61 6,54 14 cps 10 mg RM Losec AstraZeneca AB 11,15 4,61 6,54 14 cps 10 mg RM Mepral Bracco 11,15 4,61 6,54 14 cps 10 mg RM Omeprazen Malesci 11,15 4,61 6,54 14 cps 20 mg RM Antra AstraZeneca 23,59 8,54 15,05 14 cps 20 mg RM Losec AstraZeneca AB 23,59 8,54 15,05 14 cps 20 mg RM Mepral Bracco 23,59 8,54 15,05 14 cps 20 mg RM Omeprazen Malesci 23,59 8,54 15,05 esomeprazolo 14 cpr gastroresistenti 20 mg Axagon Simesa 18,20 4,61 13,59 14 cpr gastroresistenti 20 mg Esopral Bracco 18,20 4,61 13,59 14 cpr gastroresistenti 20 mg Lucen Malesci 18,20 4,61 13,59 14 cpr gastroresistenti 20 mg Nexium AstraZeneca 18,20 4,61 13,59 14 cpr gastroresistenti 40 mg Axagon Simesa 23,60 8,54 15,06 14 cpr gastroresistenti 40 mg Esopral Bracco 23,60 8,54 15,06 14 cpr gastroresistenti 40 mg Lucen Malesci 23,60 8,54 15,06 14 cpr gastroresistenti 40 mg Nexium AstraZeneca 23,60 8,54 15,06 Pantoprazolo 14 cpr gastroresistenti 20 mg Pantecta Abbott 10,41 4,61 5,80 14 cpr gastroresistenti 20 mg Pantopan Almirall 10,41 4,61 5,80 14 cpr gastroresistenti 20 mg Pantorc Altana Pharma 10,41 4,61 5,80 14 cpr gastroresistenti 20 mg Peptazol Recordati 10,41 4,61 5,80 14 cpr gastroresistenti 40 mg Pantecta Abbott 21,08 8,54 12,54 14 cpr gastroresistenti 40 mg Pantopan Almirall 21,08 8,54 12,54 14 cpr gastroresistenti 40 mg Pantorc Altana Pharma 21,08 8,54 12,54 14 cpr gastroresistenti 40 mg Peptazol Recordati 21,08 8,54 12,54 rabeprazolo 14 cpr gastroresistenti 10 mg Pariet Janssen Cilag 9,90 4,61 5,29 14 cpr gastroresistenti 20 mg Pariet Janssen Cilag 18,20 8,54 9,66 tabella II Inibitori di pompa protonica (PPI) disponibili in Italia come prodotti di marca, esclusi quelli a base di lansoprazolo (aprile 2007) * Il SSN rimborserà il prezzo di riferimento di lanzoprazolo, assunto come valore per l’intera classe dei PPI, fatta eccezione per i pazienti che risultino documentatamene intolleranti o non-responders a lansoprazolo Clinical Management Issues 2007; 1(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 75 M. Eandi di 48 anni), iperteso (PA = 150/90 mmHg), presenta un quadro dislipidemico caratte- rizzato da colesterolo totale = 280 mg/dl, c- LDL = 165 mg/dl e c-HDL = 32 mg/dl. Mediante le carte del Progetto Cuore vie- ne stimato il suo rischio cardiovascolare a 10 anni che risulta essere > 20% (www.cuore. iss.it/). Pertanto il paziente, adeguatamente informato che, oltre alla necessità di modifi- care dieta e stile di vita, vi sono le indicazioni per una profilassi primaria con statine, viene avviato al trattamento con Sinvacor (simva- statina) e, dopo 6 mesi di trattamento a dosi individualizzate, raggiunge il target previsto dalle linee guida ATPIII con una dose di mantenimento di 20 mg/die [7-20]. Il paziente diminuisce di peso, ma rimane ancora in sovrappeso (BMI = 28), modifica parzialmente le abitudini alimentari e rie- sce a mantenere i livelli di colesterolo entro i target programmati. Dopo circa due anni di terapia, nel gennaio 2007 viene colto da crisi anginosa, ricoverato d’urgenza, sottoposto a cateterismo cardiaco con impianto di due stent coronarici medi- cati. Viene posto in terapia antiaggregante con Plavix (clopidogrel) e Cardioaspirina (ASA). I controlli del quadro lipidico fatti in quell’occasione confermano una sostanziale stabilità e il cardiologo decide di continuare la terapia con Sinvacor 20 mg/die [21,22]. Il decorso è regolare e senza complicazioni e il paziente può riprendere rapidamente la sua attività. All’inizio di aprile 2007 effettua una visi- ta di controllo che evidenzia un andamento clinico regolare e il mantenimento dei para- metri lipidici entro i valori target. Pertanto il cardiologo consiglia di continuare la terapia con Plavix, Cardioaspirina e Sinvacor alle dosi di mantenimento. Il paziente si presenta quindi al suo me- dico curante per farsi prescrivere le medici- ne e questi, nel predisporre l’attuazione del piano terapeutico consigliato dal cardiologo, si pone il problema della prescrizione della statina. Infatti, dal 1 aprile 2007 la copertura bre- vettuale di simvastatina è scaduta anche in Italia e diversi prodotti generici sono stati resi disponibili nella rete distributiva. Per- tanto, in Italia a partire dal 1 aprile 2007 i prodotti a base di simvastatina sono dispen- sati dal farmacista e rimborsati dal SSN se- condo le regole stabilite per i farmaci gene- rici; in particolare, il prezzo di simvastatina generica, inferiore di circa il 40% rispetto al prodotto di marca, diventa il prezzo di ri- ferimento per la rimborsabilità e l’eventuale decisione di non accettare la sostituzione di Sinvacor con una simvastatina generica po- trebbe richiedere il pagamento della diffe- renza di prezzo da parte del paziente. In real- tà, il prezzo di Sinvacor è stato prontamente allineato a quello del generico e il rischio per il paziente di pagare la differenza di prezzo in questo caso è subito svanito. Lo specialista cardiologo non si era posto il problema specifico dell’ingresso sul mer- cato delle simvastatine generiche, ma sem- plicemente aveva concluso che il paziente dovesse continuare la terapia precedente. Il medico curante, avendo presente le specifi- che responsabilità nei confronti del SSN ed essendo stato tempestivamente informato della immissione in commercio di prodotti generici di simvastatina, si è invece posto alcuni problemi aggiuntivi: devo informare il paziente che dal 1 aprile 2007 anche in Italia sono com- mercializzati alcuni prodotti equivalen- ti di simvastatina: pertanto il farmacista dovrà proporre al paziente la sostituzione di Sinvacor con una Simvastatina XXX generica. Poiché vi sono diverse simva- statine generiche in commercio e altre ancora ne verranno immesse, potrà ac- cadere che il farmacista di volta in volta sostituirà la prescrizione di Sinvacor con un diverso generico. Questa probabilità aumenterà notevolmente se il paziente si rifornirà da farmacisti diversi e in diverse Regioni dell’Italia. Questa evenienza non è improbabile poiché il paziente è un at- tore che per lavoro passa lunghi periodi in diverse città sparse per l’Italia, dove recita con la sua compagnia teatrale; devo rassicurare il paziente che la sosti- tuzione di Sinvacor prescritto con uno dei prodotti equivalenti di simvastatina oggi disponibili non avrà alcuna conse- guenza negativa per la sua salute. Infatti, tutti i prodotti generici di simvastatina sono stati testati verso il prodotto di riferimento Sinvacor e sono risultati bioequivalenti. Pertanto si deve ritene- re che mediamente la popolazione dei pazienti affetti da ipercolesterolemia debba attendersi un risultato equiva- lente in termini sia di efficacia che di tollerabilità. D’altra parte la quantità di simvastatina presente in ogni compres- sa è esattamente uguale nei prodotti di marca e in quelli equivalenti, salvo la tolleranza consentita secondo Farmaco- pea da lotto a lotto. Le eventuali diffe- 1. 2. Clinical Management Issues 2007; 1(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 76 La prescrizione e l’uso dei farmaci “equivalenti” denominazione ditta Prezzo al ssn 9/2/07 (€) Prezzo riferimento ssn 15/6/07 (€) risparmio per il ssn e pazienti (€) Confezione: 10 cpr 20 mg rivestite con film Liponorm Istituto Gentili 12,63 5,48 7,15 Medipo Mediolanum Farmaceutici 12,63 5,48 7,15 Sinvacor Merck Sharp & Dohme 12,63 5,48 7,15 Sivastin Sigma-Tau 12,63 5,48 7,15 Zocor Neopharmed 12,63 5,48 7,15 Simvastatina Doc Doc Generici 5,48 5,48 - Simvastatina EG EG 5,48 5,48 - Simvastatina Merck Merck Generics 5,48 5,48 - Simvastatina Ranbaxy Ranbaxy 5,48 5,48 - Simvastatina Teva Teva Pharma 5,48 5,48 - Confezione: 10 cpr 40 mg rivestite con film Liponorm Istituto Gentili 18,07 7,83 10,24 Medipo Mediolanum Farmaceutici 18,07 7,83 10,24 Sinvacor Merck Sharp & Dohme 18,07 7,83 10,24 Sivastin Sigma-Tau 18,07 7,83 10,24 Zocor Neopharmed 18,07 7,83 10,24 Simvastatina Doc Doc Generici 7,83 7,83 - Simvastatina EG EG 7,83 7,83 - Simvastatina Merck Merck Generics 7,83 7,83 - Simvastatina Ranbaxy Ranbaxy 7,83 7,83 - Simvastatina Teva Teva Pharma 7,83 7,83 - Confezione: 28 cpr 20 mg rivestite con film Liponorm Istituto Gentili 32,55 14,14 18,41 Medipo Mediolanum Farmaceutici 32,55 14,14 18,41 Sinvacor Merck Sharp & Dohme 32,55 14,14 18,41 Sivastin Sigma-Tau 32,55 14,14 18,41 Zocor Neopharmed 32,55 14,14 18,41 Simvastatina Doc Doc Generici 14,14 14,14 - Simvastatina EG EG 14,14 14,14 - Simvastatina Merck Merck Generics 14,14 14,14 - Simvastatina Ranbaxy Ranbaxy 14,14 14,14 - Simvastatina Teva Teva Pharma 14,14 14,14 - Confezione: 28 cpr 40 mg rivestite con film Liponorm Istituto Gentili 46,03 19,97 26,06 Medipo Mediolanum Farmaceutici 46,03 19,97 26,06 Sinvacor Merck Sharp & Dohme 46,03 19,97 26,06 Sivastin Sigma-Tau 46,03 19,97 26,06 Zocor Neopharmed 46,03 19,97 26,06 Simvastatina Doc Doc Generici 19,97 19,97 - Simvastatina EG EG 19,97 19,97 - Simvastatina Merck Merck Generics 19,97 19,97 - Simvastatina Ranbaxy Ranbaxy 19,97 19,97 - Simvastatina Teva Teva Pharma 19,97 19,97 - tabella III Prodotti di marca ed equivalenti generici a base di simvastatina, disponibili in Italia dal 1 aprile 2007, loro prezzo di riferimento per il rimborso da parte del SSN, prezzo dei prodotti di marca prima dell ’ingresso dei generici e risparmio per confezione a beneficio del SSN e di eventuali pazienti che usano simvastatina fuori dai criteri della nota AIFA n. 13 Clinical Management Issues 2007; 1(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 77 M. Eandi renze tra formulazioni del generico e di Sinvacor, sebbene possano determinare differenze sensibili nella biodisponibilità del principio attivo, non devono tuttavia preoccupare perché possono influire sul risultato terapeutico molto meno di al- tre variabili che condizionano i livelli di colesterolo e la prevenzione del rischio cardiovascolare, come il tipo di alimen- tazione e lo stile di vita. Simvastatina riduce i livelli di colesterolo inibendo selettivamente un enzima chiave per la sintesi endogena di colesterolo. L’effetto terapeutico e soprattutto la riduzione del rischio cardiovascolare sono correlati in modo complesso con questa inibizione enzimatica [7-11]. La riduzione del co- lesterolo e la riduzione del rischio car- diovascolare dipendono soprattutto dalla dose giornaliera di simvastatina, che va individualizzata, e dalla continuità della somministrazione: dimenticarsi di pren- dere la dose giornaliera o fare solo cicli di alcune settimane riduce moltissimo la possibilità di controllare adeguatamente i livelli di colesterolo (ottenere cioè il tar- get previsto dalle attuali linee guida) e di ridurre il rischio cardiovascolare; perciò rappresenta un inaccettabile spreco di risorse sanitarie; devo accertarmi che il paziente abbia compreso bene e che sia convinto che la sostituzione non avrà conseguenze ne- gative. Per tranquillizzare ulteriormente il paziente gli confermo ancora che, nel caso le argomentazioni tecniche non l’abbiano convinto e continui ad avere fiducia solo nel farmaco di marca che 3. prende da oltre due anni, potrò indicare in ricetta che non accetto la sostituzione di Sinvacor con un generico. D’altra par- te, il prezzo di Sinvacor è stato immedia- tamente allineato a quello dei generici, con un abbattimento del 45% sul prezzo originario, a tutto vantaggio del SSN e di quei pazienti che devono pagare il farma- co di tasca propria perché non rientrano nei parametri della nota 13; devo esser pronto a giustificare l’obbligo della sostituzione, in assenza di una mia precisa disposizione contraria, dal mo- mento che il prezzo di Sinvacor è stato allineato a quello del generico e quindi non c’è nessun vantaggio per il SSN nel rimborsare l’uno o l’altro. In realtà, riflet- to, se non vi fossero i generici, il prezzo di Sinvacor sarebbe rimasto invariato e il SSN non avrebbe avuto l’opportunità di risparmiare il 45%. In Italia, l’impatto dei generici è soprattutto dovuto al fat- to che i prodotti di marca “genericati” sono costretti ad abbattere i loro prezzi per conservare alte quote di mercato. Questo però riduce il mercato dei veri generici che non riescono a fronteggiare facilmente la concorrenza dei prodotti di marca. Incentivare l’uso dei generici, dove possibile, significa aiutare questo settore industriale a sopravvivere e a resi- stere ai molteplici attacchi della concor- renza dei prodotti “genericati”; significa, quindi, rendere possibile significativi ri- sparmi sulla spesa farmaceutica pubblica e privata e con tali risparmi finanziare i farmaci innovativi; 4. tabella IV Range di riduzione del livello di c-LDL e relativo costo giornaliero di terapia con le diverse statine disponibili in Italia (aprile 2007) * Molecole utilizzabili fino a un dosaggio di 80 mg/die; per ogni raddoppio della dose è stimato una ulteriore diminuzione del livello c- LDL del 6% # Molecola utilizzabile fino al dosaggio di 40 mg/die; per ogni raddoppio della dose è stimato una ulteriore diminuzione del livello c- LDL del 6% ++ Prezzo riferito a due compresse/die da 20 mg Principio attivo dose/die (mg) riduzione % c-LdL Costo giornaliero al SSN (€) simvastatina* 20 38,3 Pre-generico: 1,16 Post-generico: 0,65 40 43,3 Pre-generico: 1,64 Post-generico: 0,92 Lovastatina* 20 29 0,80 40 37 1,60++ Fluvastatina 40 27 0,86 80 33 1,06 Pravastatina* 20 26,1 1,19 40 32,3 2,31 Atorvastatina* 10 39,8 0,98 20 42,5 1,54 40 48,5 1,54 Rosuvastatina# 5 38 0,88 10 44,8 1,01 Clinical Management Issues 2007; 1(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 78 La prescrizione e l’uso dei farmaci “equivalenti” a proposito di farmaci innovativi nel campo delle dislipidemie, non posso evitare di prendere in considerazione proposte alternative a simvastatina e di verificare se sia logico nel caso specifi- co di questo paziente [21,22]. Infatti, simvastatina è stata la prima statina introdotta in terapia in Italia, ormai molti anni or sono. In seguito sono sta- te introdotte altre statine, alcune più potenti, che hanno conquistato alte quote di mercato. Infine, da poco più di due anni è stato introdotto exetimibe, un farmaco che inibisce selettivamente l’assorbimento intestinale di colesterolo, in associazione fissa con simvastatina. Vi sono motivi plausibili per cui dovrei modificare la terapia del mio paziente e sostituire simvastatina con una diversa statina oppure con l’associazione exeti- mibe/simvastatina? Un rapido esame mi convince che non vi sono motivi. Infat- ti, non c’è indicazione a passare ad altra statina perché il mio paziente è a target con 20 mg di simvastatina, ha sempre tollerato bene questa molecola senza manifestare alcuna reazione avversa e non c’è indicazione per passare all’asso- ciazione con l’exetimibe, anche perché riesce a controllare adeguatamente l’ap- porto di colesterolo esogeno mediante la dieta. Altre statine o l’associazione con exetimibe comporterebbero un costo aggiuntivo ingiustificato. Il paziente è una persona intelligente, sen- sibile e recettiva, e dopo un lungo colloquio con il suo medico curante si dimostra con- vinto che simvastatina generica va benissi- mo nel suo caso e che dovunque si troverà in Italia o all’estero non avrà problemi dalla sostituzione di Sinvacor con una simvasta- tina equivalente. Caso CLInICo 3 un paziente con epilessia parziale (nuovo trattamento con gabapentin) Giovane di 22 anni, sesso maschile, sof- fre dall’età di 13 anni di epilessia parziale caratterizzata da crisi di intensa emicrania dx, accompagnata da brevi periodi di verti- gine (20-30 sec) e quindi da percezione di lampi di luce e persistenza dell’immagine (circa 1 minuto), cecità (circa 2-3 minuti) nonché cefalea persistente per un giorno. Prima dell’inizio del trattamento antie- pilettico tale sintomatologia si presentava 5. mediamente ogni 10-15 giorni ed era stata curata con farmaci antiemicranici. Dopo due anni dall’esordio delle manifestazioni di emicrania compare una prima tipica crisi tonico-clonica durata circa 30-40 secondi, caratterizzata da deviazione del capo verso sinistra, irrigidimento e scosse agli arti supe- riore e inferiore sinistri, pallore, sudorazione profusa, bava alla bocca e respiro stertoroso, seguiti da vertigine, cefalea, vomito e distur- bi del visus. Il paziente viene ricoverato in neurologia, dove, in base alle indagini cliniche e stru- mentali, viene posta diagnosi di epilessia parziale. Il paziente viene quindi avviato a una terapia con Tegretol (carbamazepina) e Gardenale (fenobarbital) che, dopo ripetuti aggiustamenti, viene fissata alle dosi di man- tenimento rispettivamente di 1.400 mg/die e di 150 mg/die. Dopo l’inizio della terapia sono state regi- strate altre tre crisi epilettiche e rari episodi di emicrania con disturbi visivi e vertigini. Il paziente, che da circa due anni non presen- tava manifestazioni cliniche riferibili all’epi- lessia parziale, viene colto improvvisamen- te da una nuova crisi emicranica intensa e improvvisa, perdita del visus e alcune scosse agli arti di sinistra. Ricoverato per un controllo neurologico, verificato che i livelli ematici di carbama- zepina e di fenobarbital erano nel range terapeutico, il neurologo decide di integrare la terapia farmacologica con l’aggiunta di Neurontin, una specialità medicinale a base di gabapentin [23-37]. Questa decisione avviene pochi mesi dopo l’introduzione in commercio del primo prodotto generico di gabapentin. Il neurologo è stato informato dalla farmacia del suo ospedale che per mo- tivi economici la Commissione del Pron- tuario Terapeutico Ospedaliero (PTO) aveva deciso di inserire Gabapentin Teva in sostituzione di Neurontin, ma questa deci- sione l’aveva lasciato perplesso e dubbioso perché aveva alcuni pregiudizi sui farmaci generici e nello specifico temeva che l’uso di gabapentin generico potesse generare risultati terapeutici non altrettanto buoni come quelli che aveva potuto apprezzare con Neurontin nei suoi pazienti affetti da epilessia parziale. Per cercare di comprendere il motivo della scelta della Commissione del PTO il neurologo chiede un colloquio con il diret- tore della farmacia ospedaliera. Al termine del colloquio, durante il quale sono stati esaminati tutti gli aspetti critici riferibili Clinical Management Issues 2007; 1(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 79 M. Eandi tabella V Prodotti generici a base di gabapentin disponibili in Italia, loro prezzo di riferimento e risparmio rispetto al prodotto di marca a vantaggio del SSN denominazione ditta Prezzo al ssn 9/5/07 (€) Prezzo riferimento per il ssn 15/6/07 (€) risparmio per il ssn (€) Confezione: 50 cps rigide 100 mg Neurontin Pfizer 12,01 6,60 5,41 Gabapentin ABC ABC Farmaceutici 6,60 6,60 - Gabapentin Allen Allen 6,60 6,60 - Gabapentin Doc Doc Generici 6,60 6,60 - Gabapentin EG EG 6,60 6,60 - Gabapentin Fidia Fidia Farmaceutici 6,60 6,60 - Gabapentin Hexal Hexal 6,60 6,60 - Gabapentin Merck Merck Generics 6,60 6,60 - Gabapentin Pliva Pliva Pharma 6,60 6,60 - Gabapentin Ratiopharm Ratiopharm 6,60 6,60 - Gabapentin Sandoz Sandoz 6,60 6,60 - Gabapentin Teva Teva Pharma 6,60 6,60 - Gabapentin Winthrop Winthrop Pharmaceuticals 6,60 6,60 - Gabapentin Molteni Molteni e C. 6,60 6,60 - Confezione: 50 cps rigide 300 mg Neurontin Pfizer 37,98 20,88 17,10 Gabapentin ABC ABC Farmaceutici 20,88 20,88 - Gabapentin Allen Allen 20,88 20,88 - Gabapentin Doc Doc Generici 20,88 20,88 - Gabapentin EG EG 20,88 20,88 - Gabapentin Fidia Fidia Farmaceutici 20,88 20,88 - Gabapentin Hexal Hexal 20,88 20,88 - Gabapentin Merck Merck Generics 20,88 20,88 - Gabapentin Pliva Pliva Pharma 20,88 20,88 - Gabapentin Ratiopharm Ratiopharm 20,88 20,88 - Gabapentin Sandoz Sandoz 20,88 20,88 - Gabapentin Teva Teva Pharma 20,88 20,88 - Gabapentin Winthrop Winthrop Pharmaceuticals 20,88 20,88 - Gabapentin Molteni Molteni e C. 20,88 20,88 - Confezione: 30 cps rigide 400 mg Neurontin Pfizer 25,14 13,82 11,32 Gabapentin ABC ABC Farmaceutici 13,82 13,82 - Gabapentin Allen Allen 13,82 13,82 - Gabapentin Doc Doc Generici 13,82 13,82 - Gabapentin EG EG 13,82 13,82 - Gabapentin Fidia Fidia Farmaceutici 13,82 13,82 - Gabapentin Hexal Hexal 13,82 13,82 - Gabapentin Merck Merck Generics 13,82 13,82 - Gabapentin Pliva Pliva Pharma 13,82 13,82 - Gabapentin Ratiopharm Ratiopharm 13,82 13,82 - Gabapentin Sandoz Sandoz 13,82 13,82 - Gabapentin Teva Teva Pharma 13,82 13,82 - Gabapentin Winthrop Winthrop Pharmaceuticals 13,82 13,82 - Gabapentin Molteni Molteni e C. 13,82 13,82 - Clinical Management Issues 2007; 1(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 80 La prescrizione e l’uso dei farmaci “equivalenti” all’introduzione di gabapentin generico, il neurologo si dimostra pienamente soddi- sfatto e non ha più alcuna riserva a utilizzare Gabapentin Teva nel caso di questo pazien- te difficile. Egli infatti ha compreso che: il prodotto generico Gabapentin Teva è una fedele riproduzione del prodot- to di marca Neurontin, sia per dosaggi disponibili sia per caratteristiche delle formulazioni orali; gabapentin generico è stato giudicato equivalente a Neurontin in base a uno studio di bioequivalenza media, dal qua- le si può dedurre che l’efficacia clinica e la tollerabilità dei due prodotti non dovrebbe essere praticamente differente come risultato medio in una popolazio- ne di pazienti; il test di bioequivalenza media non ga- rantisce che i due prodotti, Neurontin e generico, inducano un risultato terapeu- tico equivalente nello stesso paziente. Questo fatto è motivo di preoccupazione quando si tratta di farmaci che apparten- gono ad alcune categorie terapeutiche, come gli antiepilettici o gli antiaritmici, e la loro zona di maneggevolezza è stret- ta. In letteratura vi sono segnalazioni di questo tipo [40-45]. È ragionevole porsi il problema se, in corso di trattamento antiepilettico, la sostituzione di Neuron- tin con un equivalente prodotto generi- co possa comportare qualche problema pratico al paziente, come una variazione sensibile dei livelli plasmatici, la necessità di aggiustare le dosi e anche il rischio di crisi epilettiche; il problema, tuttavia, non si pone quando il prodotto generico viene usato fin dal- l’inizio. Nel caso in esame, Gabapentin Teva verrebbe usato non in sostituzione di Neurontin ma in aggiunta ad altri due antiepilettici, Tegretol e Gardenale, che sono risultati non più sufficienti a prevenire le crisi epilettiche. La dose di gabapentin deve comunque essere otti- mizzata per questo paziente, indipen- dentemente dall’usare il Neurontin o il Gabapentin Teva; prescrivere Gabapentin Teva consente di far risparmiare al SSN una somma significativa, corrispondente al 45% del prezzo di Neurontin. Recentemente è stato introdotto sul mer- cato pregabalin con il marchio Lyrica e il neurologo, sollecitato dalla visita dell’infor- matore scientifico della ditta produttrice, è 1. 2. 3. 4. 5. tentato di sostituire gabapentin con prega- balin nei suoi pazienti affetti da epilessia parziale e anche nei pazienti affetti da dolore neuropatico [46-57]. La Commissione del PTO ha inserito pregabalin nella lista dei farmaci disponibili, ma il neurologo desi- dera approfondire l’argomento e ricerca in- formazioni autorevoli e indipendenti, prima di assumere qualsiasi decisione. Inoltre ha preso coscienza del fatto che il SSN, mentre rimborsa sempre sia gabapentin che prega- balin quando prescritti come antiepilettici, ne limita invece il rimborso ai casi di nevral- gia post-herpetica e di neuropatia diabetica, quando prescritti come analgesici, secondo quanto prescritto dalla nota AIFA n. 4. dIsCussIone La normativa sui cosiddetti farmaci “ge- nerici”, oggi indicati anche col termine di “equivalenti”, è stata introdotta in Italia da pochi anni. Il primo riferimento normativo esplicito risale, infatti, alla Legge Finanziaria del ’96 (n. 549 del 28/12/1995) e alla suc- cessiva Legge n. 425 del 8 agosto 1996, con le quali venivano definite le caratteristiche tecniche di questa categoria di prodotti far- maceutici, venivano indicati i criteri di for- mazione del loro prezzo con la prescrizione di uno sconto minimo del 20% rispetto al prodotto di marca, e veniva introdotto ti- midamente il criterio della sostituibilità da parte del farmacista. La Legge Finanziaria ’98 (n. 449 del 27/12/1997) riconfermava la riduzione di almeno il 20% rispetto al prezzo della cor- rispondente specialità medicinale, come condizione per ottenere la rimborsabilità del generico, e inoltre imponeva una progressiva riduzione del prezzo (20% in 4 anni) per le specialità medicinali a base di principi attivi per i quali sia scaduta la tutela brevettuale, autorizzate anteriormente alla data di entra- ta in vigore della Legge. Il mercato dei generici, tuttavia, si è svi- luppato progressivamente solo a partire dal 2001, in seguito all’introduzione delle nor- me previste dalla Legge Finanziaria 2001 (n. 388 del 23/12/2000) e dalla successiva Legge 405 del 16 novembre 2001 che sta- bilivano che, quando vi fosse un generico, il SSN avrebbe dovuto rimborsare solo il prezzo di riferimento del farmaco più basso tra quelli dei generici disponibili, e obbli- gava il farmacista a sostituire il prodotto di marca prescritto con un prodotto generico Clinical Management Issues 2007; 1(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 81 M. Eandi salvo nei casi di dichiarata insostituibilità sulla ricetta medica e/o di disponibilità del paziente a pagare la differenza di prezzo con il prodotto di marca. Nei primi 9 mesi del 2006 il mercato dei farmaci fuori brevetto, ossia della somma de- gli equivalenti e dei prodotti di marca “gene- ricati”, ha raggiunto la quota del 25% circa in termini di DDD e del 13,1% in termini di spesa farmaceutica, con un incremento dell’8,5% rispetto al 2005 (Rapporto OsMed gennaio-settembre 2006). Questo risultato è dovuto prevalentemente allo scadere del brevetto di importanti molecole, i cui pro- dotti di marca hanno per lo più allineato il prezzo a quello dei generici per mantenere le alte quote di mercato che detenevano. Questa dinamica dei prezzi al ribasso, tutta- via, limita lo sviluppo del settore industriale dei genericisti puri e finisce per favorire la grande industria farmaceutica. In ogni caso, l’introduzione dei generici ha comportato un grande beneficio econo- mico per il SSN e anche per il paziente, nei casi in cui deve pagarsi il farmaco. Infatti, la scelta del generico realizza su vasta scala il criterio farmacoeconomico previsto dalla tecnica “minimizzazione dei costi” e con- sente di realizzare significativi risparmi a parità di risultati: con i risparmi conseguiti in questi anni il SSN ha potuto finanziare, almeno in parte, l’introduzione di farmaci innovativi [1]. L’introduzione dei generici, tuttavia, non è stata senza conseguenze sulla professione medica a causa, soprattutto, della sfiducia diffusa tra i pazienti, e spesso anche tra gli operatori sanitari, nei confronti di questa categoria di prodotti farmaceutici e della mancanza di una adeguata informazione e formazione tecnica su questo argomento. In questo lavoro abbiamo esemplificato alcuni dei problemi che un medico di Me- dicina Generale o un medico specialista può trovarsi a dover affrontare quando prescrive un farmaco del quale esistono prodotti equi- valenti in commercio. Abbiamo scelto tre casi clinici emblema- tici sia per la storia del paziente sia per le caratteristiche del farmaco da usare. La di- sponibilità del generico pone al medico pro- blemi nuovi di natura deontologica, etica e sociale: egli, nel prendersi cura del paziente, è sollecitato a privilegiare, quando possibile, la prescrizione e l’uso dei farmaci generici; ma decidere di usare un generico comporta di valutarne i rapporti rischio-beneficio e costo-beneficio e di soddisfare contempo- raneamente il criterio di beneficialità per il paziente e quello di equità sociale verso tutti gli altri pazienti che appartengono alla stessa comunità. La descrizione dei tre casi clinici è servita per illustrare come un medico dovrebbe affrontare il problema dei farmaci generici e soprattutto cosa dovrebbe sapere e cosa dovrebbe fare. La prescrizione consapevole e tecnica- mente corretta di un generico richiede che il medico abbia completa conoscenza non solo delle norme vigenti ma anche di alcu- ne problematiche tecnico-scientifiche nel campo della biofarmaceutica e della farma- cologia clinica. Secondo le norme vigenti ogni medico, compresi gli ospedalieri e gli specialisti, è tenuto a prescrivere il generico in tutti i casi in cui questa scelta non comporti un minor beneficio o un maggior rischio per il proprio paziente. Attualmente non sono previste sanzioni per il medico che non rispetti questa norma, ma ripetu- tamente sono state avanzate proposte per rendere obbligatoria la scelta del prodotto generico, sottraendo al medi- co la sua specifica facoltà di prescrivere liberamente i farmaci. Oggi il medico ha ancora la facoltà di impedire che il farmacista sostituisca la prescrizione di un prodotto di marca con un generico, ma deve esprimere questa volontà scri- vendo sulla ricetta “insostituibile” con la controfirma. Il medico, nel prescrivere un generico, può indicare non solo il nome del farma- co (esempio lansoprazolo cpr 30 mg) ma anche il nome della ditta (es. Teva) che detiene l’AIC. Se il medico, nella sua pre- scrizione, omette di specificare il titolare dell’AIC, il farmacista può dispensare qualsiasi altro generico corrispondente per composizione a quanto prescritto dal medico o richiesto dal paziente. In- dicare il nome della ditta è importante per la continuità terapeutica con lo stesso prodotto generico. Purtroppo, il sistema distributivo italiano (grossisti e farma- cie) e i relativi interessi economici non sempre riescono a garantire la continuità terapeutica con lo stesso generico. Infatti, spesso alcuni generici di specifiche ditte risultano transitoriamente o territorial- mente non disponibili nella catena distri- butiva e il farmacista dispensa il prodotto che ha nello scaffale o quello che ha ac- quistato con il maggior sconto. 1. 2. Clinical Management Issues 2007; 1(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 82 La prescrizione e l’uso dei farmaci “equivalenti” I prodotti generici vengono autorizzati dall’agenzia nazionale (AIFA) o euro- pea (EMEA) con procedure abbreviate. Infatti per i prodotti generici non sono richieste ulteriori ricerche di tossicologia e di farmacologia preclinica, essendo il prodotto costituito da un principio attivo già definito sotto il profilo farmaco-tos- sicologico dal detentore del brevetto. Il dossier registrativo di un generico con- tiene invece la documentazione com- pleta inerente lo sviluppo galenico e in particolare le caratteristiche delle mate- rie prime utilizzate come principi atti- vi e come eccipienti con i relativi Drug Master Files, il processo di produzione, le prove di stabilità e di riproducibilità tra lotti, nonché i test di dissoluzione in vitro per le forme solide orali. Per quan- to riguarda la documentazione clinica, nessuna prova è richiesta se il prodotto è per uso endovenoso o è sotto forma di una soluzione per uso orale. Pratica- mente in tutti gli altri casi, salvo alcune eccezioni che non possiamo discutere in questa sede, ogni prodotto generico viene sottoposto a un test di bioequiva- lenza che ha lo scopo di dimostrare che il prodotto generico induce una esposi- zione sistemica (AUC, Cmax e tmax) me- diamente non inferiore o non superiore del 20% rispetto alla esposizione indotta dal prodotto originatore [1,58]. Si noti che questa differenza in più o in meno del 20% non riguarda la dose di principio attivo presente in ogni unità farmaceu- tica, ma riguarda i parametri con i quali si valuta la biodisponibilità o esposizione sistemica del prodotto in funzione del- la via di somministrazione. Nel caso di alcune tipologie di prodotto (es. patch transcutaneo, compresse colon-delivery per uso topico, colliri, ecc.) può essere necessario ricorrere a confronti clinici diretti, non potendo il test di bioequi- valenza fornire l’informazione necessaria per definire l’equivalenza terapeutica tra generico e suo originatore. Lo sviluppo complessivo di un dossier registrativo di un prodotto generico richiede tempi e risorse economiche decisamente infe- riori rispetto allo sviluppo di un nuovo farmaco. Per questo motivo il prodotto generico può e deve avere un prezzo in- feriore al prodotto originatore. D’altra parte il prodotto di marca, quando finisce la protezione brevettuale, ha abbondan- temente ammortizzato i costi per lo svi- 3. luppo e realizzato notevoli utili; pertanto la ditta può allineare il prezzo a quello dei generici, neutralizzando in gran parte la concorrenza. Le materie prime utilizzate nella for- mulazione dei generici sono reperibili sul mercato internazionale presso di- versi produttori a prezzi sensibilmente differenti, possono avere caratteristiche chimico-fisiche diverse (polimorfismo, granulometria, solubilità) e differen- ti profili quali-quantitativi dei residui e delle impurezze, ma tutte devono corrispondere a un Drug Master File depositato e tutte devono rispettare i requisiti minimi previsti dalla Farma- copea Ufficiale. La Farmacopea stabilisce dei limiti stringenti relativi alla variabilità della quantità di principio attivo misurato, sia rispetto al valore nominale dichiarato, sia da lotto a lotto. Il test di bioequivalenza, e in genere tutto lo sviluppo di un generico, viene effettuato in confronto con il prodot- to originatore che deteneva il brevetto. Nessun confronto diretto è richiesto tra i differenti generici di uno stesso origina- tore, sicché non vi è alcuna garanzia che due o più generici di uno stesso prodotto di marca siano tra loro equivalenti [1]. Nonostante ciò la sostituzione tra gene- rici avviene regolarmente, aumentando notevolmente la confusione e il disagio tra i pazienti. Il test di bioequivalenza media, in base al quale si valuta in modo surrogato l’equivalenza terapeutica del generico e del prodotto originatore, così come i test di equivalenza terapeutica diretta, per la loro intrinseca struttura tecnica, non pos- sono garantire che il prodotto generico produca effetti terapeutici equivalenti in ogni singolo paziente. Per raggiungere questo tipo di conoscenza occorrerebbe realizzare test di bioequivalenza indi- viduale, più indaginosi e costosi, non richiesti dalle attuali normative interna- zionali [59,60]. Questo limite del test di bioequivalenza non ha né può avere al- cuna rilevanza pratica quando il generico viene utilizzato come terapia a se stante di breve durata e anche quando viene usato fin dall’inizio in terapie croniche. Al contrario può avere qualche impatto negativo quando il generico venga intro- dotto come sostituzione di un equiva- 4. 5. 6. 7. Clinical Management Issues 2007; 1(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 83 M. Eandi lente prodotto di marca o di un analogo generico, specialmente nel caso in cui il principio attivo presenti una ristretta zona di maneggevolezza e l’uso riguardi indicazioni terapeutiche problematiche come l’insufficienza cardiaca, l’epilessia, le aritmie, le psicosi, ecc. Diverse segnala- zioni sono state pubblicate in letteratura. Per un esame sintetico si consiglia di leg- gere le rassegne di Dighe [61], Murphy [62] e Meredith [63]. La conoscenza approfondita delle ca- ratteristiche farmacocinetiche, farma- codinamiche e cliniche del farmaco che si intende utilizzare è indispensabile per comprendere gli eventuali proble- mi correlabili alla variabilità biofarma- ceutica introdotta dai prodotti generici. Analogamente la conoscenza del profilo di efficacia e di tollerabilità del farmaco è indispensabile per comprendere come scegliere e gestire il prodotto generico in funzione delle caratteristiche fisiopa- tologiche (età, sesso, patologie, fattori di rischio, ecc.) dei singoli pazienti. Nella flow-chart conclusiva è stato rias- sunto il tema del “cosa fare quando prescrivo un farmaco” nell’ipotesi che di questo farma- co esista un prodotto generico: ci si deve chiedere se esiste un generico e, se non lo si sa, lo si può verificare sulle liste di trasparenza aggiornate periodica- mente dall’AIFA e disponibili in Inter- net al sito www.agenziafarmaco.it; nel caso si intenda prescrivere un far- maco ancora coperto da brevetto ma appartenente a una classe farmacologi- ca composta da altre molecole con un analogo profilo rischio-beneficio, come gli inibitori di pompa protonica (PPI) o le statine, può essere opportuno e con- veniente verificare se tra questi vi sia- no molecole fuori brevetto e se vi siano generici disponibili. Nel caso dei PPI e delle statine questa condizione si verifica, perché rispettivamente lansoprazolo e si- mvastatina sono disponibili anche come prodotti generici. Pertanto, in molti casi il medico potrebbe optare per la prescri- zione di lansoprazolo o di simvastatina al posto di uno dei farmaci di marca, ancora protetti dal brevetto e più costosi, elencati 8. 1. 2. rispettivamente nelle Tabelle II e IV. È preciso dovere del medico far risparmiare il SSN e il paziente, ove possibile; bisogna considerare se la prescrizione riguarda l’inizio di una nuova terapia oppure è la continuazione di una terapia già in atto. Nel primo caso il prodotto generico non presenta problemi diffe- renti dal prodotto di marca: infatti, anche nel caso si tratti di un farmaco difficile da utilizzare, le strategie da seguire, ad esempio nell’individualizzare la posolo- gia, sono identiche e il farmaco generico offre le stesse garanzie di qualità di un farmaco di marca; nel caso la prescrizione riguardi la con- tinuazione di una terapia bisogna con- siderare se l’eventuale sostituzione del prodotto di marca con il generico possa causare problemi nella gestione della sa- lute del paziente, modificando anche solo temporaneamente il livello di efficacia o di tollerabilità o riducendo la compliance del paziente; nel caso in cui non vi siano controin- dicazioni all’uso di un generico, si deve informare il paziente che gli si prescrive un generico ovvero che, pur prescriven- dogli un prodotto di marca, il farmacista potrà sostituirlo con un generico, a meno che non sia disponibile a pagare l’even- tuale differenza di prezzo. Nel contesto è necessario spiegare in modo sempli- ce che cosa sia un prodotto generico e rassicurare il paziente del fatto che non potrà avere alcuna conseguenza negativa dall’uso di un generico; ci si deve accertare che il paziente ab- bia ben compreso, sia convinto e abbia fiducia nel farmaco generico, non di- mostri alcun segno di ansia, non riduca la compliance e dia il suo consenso alla prescrizione del generico. Solo al termine di questo percorso il me- dico ha tutti gli elementi essenziali e indi- spensabili per attuare una scelta razionale e ponderata tra il prescrivere un generico, un prodotto di marca senza alcuna indicazione oppure un prodotto di marca con l’indica- zione “insostituibile”. 3. 4. 5. 6. Clinical Management Issues 2007; 1(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 84 La prescrizione e l’uso dei farmaci “equivalenti” BIBLIoGraFIa 1. Eandi M, Della Pepa C. I farmaci “generici” in Italia: opportunità di ricerca e sviluppo di prodotti di qualità a prezzi competitivi. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4: 65-76 2. Langtry HD, Wilde MI. Lansoprazole: an update of its pharmacological properties and clinical efficacy in the management of acid-related disorders. Drugs 1997; 54: 473-500 3. Freston JW, Rose PA, Heller CA, Haber M, Jennings D. Safety profile of lansoprazole: the US clinical trial experience. Drug Safety 1999; 20: 195-205 4. Matheson AJ, Jarvis B. Lansoprazole: an update of its place in the management of acid-related disorders. Drugs 2001; 61: 1801-33 FLow-Chart Per La PresCrIzI0ne dI un FarMaCo GenerICo Esiste un prodotto generico del farmaco che intendo prescrivere? NON SO SI Il farmaco è presente nella lista di trasparenza dei generici? In alternativa potrei prescrivere un altro farmaco della stessa classe, ugualmente utile ma più conveniente,di cui esista un generico? Inizio oppure continuo la terapia con il farmaco che intendo prescrivere?SI NO Prescrivo il prodotto di marca SINO Il farmaco ha una ristretta zona di maneggevolezza? NO La sostituzione del prodotto di marca con un generico potrebbe modificare l’efficacia? NO Continuo la terapia La sostituzione del prodotto di marca con un generico potrebbe modificare la sicurezza? Inizio la terapiaNO SI SI La sostituzione del prodotto di marca con un generico potrebbe modificare la compliance del paziente? NO Spiego cos’è un prodotto generico e le normative vigenti. Il paziente accetta il generico? NO SI Il paziente è disposto a pagare la differenza per avere il prodotto di marca? Dichiaro sulla ricetta “Insostituibile” SI Prescrivo il generico o il prodotto di marca senza altre disposizioni NO SI SI SI Clinical Management Issues 2007; 1(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 85 M. Eandi 5. Freston JW, Jackson RL, Huang B, Ballard ED. Lansoprazole for maintenance of remission of erosive oesophagitis. Drugs 2002; 62: 1173-84 6. Croom KF, Scott LJ. Lansoprazole: in the treatment of gastro-oesophageal reflux disease in children and adolescents. Drugs 2005; 65: 2129-35 7. Mauro VF, MacDonald JL. Simvastatin: a review of its pharmacology and clinical use. DICP Ann Pharmacother 1991; 25: 257-64 8. Mauro VF. Clinical pharmacokinetics and practical applications of simvastatin. Clin Pharmacokinet 1993; 24: 195-202 9. Plosker GL, McTavish D. Simvastatin: a reappraisal of its pharmacology and therapeutic efficacy in hypercholesterolaemia. Drugs 1995; 50: 334-63 10. Lennernäs H, Fager G. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of the HMG-CoA reductase inhibitors: similarities and differences. Clin Pharmacokinet 1997; 32: 403-25 11. Schectman G, Hiatt J. Dose-response characteristics of cholesterol-lowering drug therapies: implications for treatment. Ann Intern Med 1996; 125: 990-1000 12. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4.444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9 13. Heart Protection Study Collaborative Group. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20.536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions. Lancet 2004; 363: 757-67 14. Pedersen TR, Kjekshus J, Pyorala K, Olson AG, Cook TJ, Musliner TA et al. Effect of simvastatin on ischemic signs and symptoms in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Am J Cardiol 1998; 81: 333-5 15. Pyörälä K, Ballantyne CM, Gumbiner B, Lee MW, Shah A, Davies MJ et al. Reduction of cardiovascular events by simvastatin in nondiabetic coronary heart disease patients with and without the metabolic syndrome: subgroup analyses of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Diabetes Care 2004; 27: 1735-40 16. Briel M, Studer M, Glass TR, Bucher HC. Effects of statins on stroke prevention in patients with and without coronary heart disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Med 2004; 117: 596-606 17. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20.536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7-22 18. Cheung BMY, Lauder IJ, Lau CP, Kumana CR. Meta-analysis of large randomized controlled trials to evaluate the impact of statins on cardiovascular outcomes. Br J Clin Pharmacol 2004; 57: 640-51 19. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90.056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267-78 20. Wei L, Ebrahim S, Bratlett C, Davey PD, Sullivan FM, MacDonald TM. Statin use in the secondary prevention of coronary heart disease in primary care: cohort study and comparison of inclusion and outcome with patients in randomised trials. BMJ 2005; 330: 821-4 21. Briel M, Schwartz GG, Thompson PL, de Lemos JA, Blazing MA, van Es GA et al. Effects of early treatment with statins on short-term clinical outcomes in acute coronary syndromes: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2006; 295: 2046-56 22. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, Olsson AG, Tikkanen MJ, Holme I et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 294: 2437-45 23. Goa KL, Sorkin EM. Gabapentin: a review of its pharmacological properties and clinical potential in epilepsy. Drugs 1993; 46: 409-27 24. Stewart BH, Kugler AR, Thompson PR, Bockbrader HN. A saturable transport mechanism in the intestinal absorption of gabapentin is the underlying cause of the lack of proportionality between increasing dose and drug levels in plasma. Pharm Res 1993; 10: 276-81 25. Ramsay RE. Clinical efficacy and safety of gabapentin. Neurology 1994; 44: S23-S30 26. Andrews CO, Fischer JH. Gabapentin: a new agent for the management of epilepsy. Ann Pharmacother 1994; 28: 1188-96 27. Chadwick D. Gabapentin. Lancet 1994; 343: 89-91 28. UK Gabapentin Study Group. Gabapentin in partial epilepsy. Lancet 1990; 335: 1114-7 Clinical Management Issues 2007; 1(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 86 La prescrizione e l’uso dei farmaci “equivalenti” 29. Sivenius J, Ylinen A. Double-blind study of gabapentin in the treatment of partial seizures. Epilepsia 1991; 32: 539-42 30. Sivenius J, Ylinen A, Kalviainen R, Riekkinen PJ Sr. Long-term study with gabapentin in patients with drug-resistant epileptic seizures. Arch Neurol 1994; 51: 1047-50 31. Ojemann LM, Wilensky AJ, Temkin NR, Chmelir T, Ricker BA, Wallace J. Long-term treatment with gabapentin for partial epilepsy. Epilepsy Res 1992; 13: 159-65 32. US Gabapentin Study Group. Gabapentin as add-on therapy in refractory partial epilepsy: a double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Neurology 1993; 43: 2292-8 33. US Gabapentin Study Group. The long-term safety and efficacy of gabapentin (Neurontin®) as add-on therapy in drug-resistant partial epilepsy. Epilepsy Res 1994; 18: 67-73 34. Anhut H, Ashman P, Feuerstein TJ, Sauermann W, Saunders M, Schmidt B. International Gabapentin Study Group. Gabapentin (Neurontin) as add-on therapy in patients with partial seizures: a double-blind, placebo-controlled study. Epilepsia 1994; 35: 795-801 35. Anhut H et al. Long-term safety and efficacy of gabapentin (Neurontin) as add-on therapy in patients with refractory partial seizures. J Epilepsy 1995; 8: 44-50 36. Baulac M, Cavalcanti D, Semah F, Arzimanoglou A, Portal JJ. Gabapentin add-on therapy with adaptable dosages in 610 patients with partial epilepsy: an open, observational study. Seizure 1998; 7: 55-62 37. Appleton R, Fichtner K, LaMoreaux L, Alexander J, Halsall G, Murray G et al. Gabapentin as add-on therapy in children with refractory partial seizures: a 12-week, multicentre, double- blind, placebo-controlled study. Epilepsia 1999; 40: 1147-54 38. Welty TE, Pickering PR, Hale BC et al. Loss of seizure control associated with generic substitution of carbamazepine. Annal Pharmacother 1992; 26: 775-7 39. Besag FMC. Is generic prescribing acceptable in epilepsy? Drug Saf 2000; 23: 173 40. Schnur W. Potential hazards of generic antidepressants in the elderly. Am Fam Physician 1995; 51: 48 41. Reiffel JA. Formulation substitution and other pharmacokinetic variability: unappreciated variables affecting antiarrhythmic efficacy and safety in clinical practice. Am J Cardiol 2000; 85: 46D 42. Hope KA, Havrda DE. Subtherapeutic INR values associated with a switch to a generic warfarin. Ann Pharmacother 2001; 35: 183 43. Lesser RP, Krauss G. Buy some today: can generics be safely substituted for brand-name drugs? Neurology 2001; 57: 571-3 44. Hendeles L, Hochhaus G, Kazerounian S. Generic and alternative brand-name pharmaceutical equivalents: select with caution. Am J Hosp Pharm 1993; 50: 323-9 45. Bell K. Prescription drugs: the problem with substitution. Aus Fam Physician 1994; 23: 2373 46. Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, Schwartz SL, Fonseca V, Hes M et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial. JAMA 1998; 280: 1831-6 47. Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, Moorhouse DF, Sahagian GA. Randomized double- blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Arch Intern Med 1999; 159: 1931-7 48. Backonja M, Glanzman RL. Gabapentin dosing for neuropathic pain: evidence from randomized, placebo-controlled clinical trials. Clin Ther 2003; 25: 81-104 49. Wiffen PJ et al. Gabapentin for acute and chronic pain. Available in the Cochrane Database of Systematic Reviews; Issue 3. Chichester: John Wiley, 2005 50. Rowbotham M, Harden N, Stacey B, Bernstein P, Magnus-Miller L. Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized controlled trial. JAMA 1998; 280: 1837-42 51. Rice ASC, Maton S. Gabapentin in postherpetic neuralgia: a randomised, double blind, placebo controlled study. Pain 2001; 94: 215-24 52. Singh D, Kennedy DH. The use of gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia. Clin Ther 2003; 25: 852-89 53. Shneker BF, McAuley JW. Pregabalin: a new neuromodulator with broad therapeutic indications. Ann Pharmacother 2005; 39: 2029-37 54. Miller R, Frame B, Corrigan B, Burger P, Bockbrader H, Garofalo E et al. Exposure-response analysis of pregabalin add-on treatment of patients with refractory partial seizures. Clin Pharmacol Ther 2003; 73: 491-505 Clinical Management Issues 2007; 1(2) ©SEEd Tutti i diritti riservati 87 M. Eandi 55. Arroyo S, Anhut H, Kugler AR, Lee CM, Knapp LE, Garofalo EA et al. Pregabalin add-on treatment: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-response study in adults with partial seizures. Epilepsia 2004; 45: 20-7 56. Elger CE, Brodie MJ, Anhut H, Lee CM, Barrett JA. Pregabalin add-on treatment in patients with partial seizures: a novel evaluation of flexible-dose and fixed-dose treatment in a double- blind, placebo-controlled study. Epilepsia 2005; 46: 1926-36 57. Hamandi K, Sander JW. Pregabalin: a new antiepileptic drug for refractory epilepsy. Seizure 2006; 15: 73-8 58. Nation RL, Sansom LN. Bioequivalence requirements for generic products. Pharmacol Ther 1994; 62: 41-55 59. Anderson S, Hauck WW. Consideration of individual bioequivalence. J Pharmacok Biopharm 1990; 18: 259-73 60. Hauck WW, Anderson S. Individual bioequivalence: what matters to the patient. Stat Med 1991; 10: 959-60 61. Dighe SV. A review of the safety of generic drugs. Transpl Proc 1999; 31: 23S-24S 62. Murphy JE. Bioequivalence and other unresolved issues in generic drug substitution. Arch Intern Med 1999; 159: 429-33 63. Meredith P. Bioequivalence and other unresolved issues in generic drug substitution. Clin Ther 2003; 25: 2875-90