Clinical Management Issues 31 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2007; 1(1) Paolo Ghiringhelli 1, Mariagrazia Aspesi 1 Una febbre complicata CASO CLINICO Il caso descritto è quello di una donna di 24 anni che giunse all’osservazione presso il nostro Ospedale: da tre settimane erano comparse febbre e faringodinia. Domande da porre alla paziente La febbre è preceduta da brividi? Se non si usano antitermici, che ritmo cir- cadiano manifesta la febbre? Quali altri segni e sintomi sono asso- ciati? Ha cambiato abitudini di vita o alimen- tari, ha fatto viaggi? La febbre era di tipo intermittente (con punte massime di 40,5°C), preceduta da     Abstract Fever of unknown origin is a common problem in medical practice and assemble a broad spectrum of diagnostic possibilities. We report a case of a 24-year-old woman with high-spiking fever. A diagnosis of adult-onset Still ’s disease (AOSD) was made. This is a rare inflammatory disease with an unknown aetiology. The diagnosis of adult-onset Still ’s disease can be very difficult. There are no specific tests and reliance is usually placed on a symptom complex and the well described typical rash seen in most patients. Thus, the diagnosis is made by exclusion and with the help of diagnostic criteria. The treatment of this disease has to limit the intensity of the symptoms, and this is usually obtained with NSAIDs (NonSteroidal Anti-Inflammatory Drugs), and to control the disease evolution, through the use of corticosteroid, methotrexate or ciclosphorine A. In the case here described treatment with corticosteroid met with a good response. Keywords: adult-onset Still ’s disease (AOSD), inflammatory disease, fever of unknown origin A complicated fever. CMI 2007; 1(1): 31-36 1 Unità Operativa Complessa di Medicina Interna, Azienda Ospedaliera “Ospedale di Circolo di Busto Arsizio”, Presidio di Tradate (VA) brividi, della durata di poche ore. Erano as- sociati anoressia, progressiva astenia e calo ponderale di 2 kg. L’esame obiettivo all’ingresso rilevava modesta iperemia della faringe, adenopatie multiple laterocervicali del diametro massi- mo di 2 cm e splenomegalia. All’ascoltazione cardiaca erano presenti un click e un soffio meso-telesistolico sui focolai d’auscultazio- ne della mitrale. Perché descriviamo questo caso? Il caso, mostrando le difficoltà che si in- contrano nella pratica clinica di fronte a una febbre di origine sconosciuta, for- nisce le nozioni di base per riconoscere e trattare la malattia di Still dell ’adulto, una rara patologia sistemica a carattere infiammatorio Caso clinico 32 Clinical Management Issues 2007; 1(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati Una febbre complicata Dal lato laboratoristico risultavano pre- senti: globuli bianchi = 20.000/mm3 azotemia = 92,8% GOT = 56 U/l GPT = 65 U/l pseudocolinesterasi = 3.480 U/l Hb = 8,1 g/100ml (l’anno precedente Hb era 11,9 g/100ml) volume corpuscolare medio (MCV ) = 66 fl (l’anno precedente MCV = 65 fl) VES = 67 mm in un’ora PCR = 16 mg/100ml LDH = 550 U/l D-dimero = 2.800 ng/ml L’elettrocardiogramma e la radiografia del torace non erano patologici. Venne ri- chiesta un’eco-cuore urgente che mostrava la presenza di un prolasso della mitrale con insufficienza valvolare lieve. L’ecografia dell’addome rilevava una milza con diametro maggiore di 18 cm. L’ecodop- pler dei linfonodi mostrava un quadro di adenopatie aspecifiche. La paziente venne sottoposta a emocolture seriate, fu iniziato un trattamento antibiotico con ceftriaxone e dopo 3 giorni, per il persistere della febbre, venne associata amikacina. Due emocolture risultarono positive per Staphyilococcus epidermidis. Per questo venne introdotta nel trattamento la teicoplanina. Risultarono negative le sierologie TORCH (Toxoplasma gondii, rosolia, Citomegalovirus e Herpes Simplex), Borrelia, Clamidia, mi- coplasmi e Widal Wright, mentre il titolo antistreptolisina (TAS) era di 350 UI. Tutto quanto esposto poteva essere com- patibile con una Sindrome della Risposta Infiammatoria Sistemica (SIRS) associata o a una sepsi, o a un’endocardite mitralica, o ancora a un linfoma, o a una febbre reuma-            tica oppure all’esordio di un’artrite reuma- toide o di una coagulazione intravascolare disseminata (CID). Domande da porsi La paziente ha un linfoma? La splenomegalia in parte è secondaria alla quasi certa anemia mediterranea? Il D-dimero è espressione di una CID indotta da una sepsi o da altro? Sono sufficienti i criteri diagnostici per porre il dubbio di un’endocardite? È sufficiente un TAS mosso per porre il dubbio di febbre reumatica? Nei giorni successivi comparvero punta- te febbrili anche biquotidiane associate alla comparsa di un rash cutaneo evanescente che scompariva alcune ore dopo l’insorgen- za (Figura 1). Si manifestarono artriti dei polsi e vennero rilevati dal lato laboratoristico: leucocitosi neutrofila, ferritinemia elevata (4.890 ng/ ml), depressione della sintesi di colinesterasi, negatività dell’RA test e degli anticorpi anti- nucleo (ANA) e positività di due emocol- ture per Staphylococcus epidermidis eseguite a meno di un’ora di distanza l’una dall’altra. A quest’ultimo proposito sia il tipo di pa- togeno in questione sia l’esito delle emocol- ture rendevano poco probabile la loro posi- tività. Anche il titolo stabile del TAS (380 UI) non rese credibile la sua correlazione con l’esordio di un reumatismo articolare acuto. La TC torace addome rilevò la presenza di alcune adenopatie mediastiniche del diame- tro massimo di 1,5 cm, non fuse fra di loro, mentre in ambito addominale non erano presenti adenopatie ma veniva confermata la splenomegalia rilevata all’ecografia. Tutti questi elementi orientarono verso la diagnosi di una malattia di Still dell’adulto. La somministrazione di un corticosteroide 1 mg per kg di peso permise di risolvere la sin- tomatologia della paziente. Successivamente venne associata idrossiclorochina e scalata gradualmente la terapia steroidea. Dopo una decina d’anni la paziente si ripresentò con un quadro compatibile con un’artrite reumatoide e venne trattata con successo con metotrexate e una piccola dose di steroide. Dopo vari tentativi all’inizio infruttuosi di ridurre la terapia immunosoppressiva la paziente è da 3 anni in remissione clinica senza assumere farmaci.      Figura 1 Rash cutaneo osservato nella paziente 33 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2007; 1(1) P. Ghiringhelli, M. Aspesi DISCUSSIONE La malattia di Still, la forma sistemica dell’artrite cronica giovanile, fu descritta per la prima volta nel bambino nel 1897 [1], ma non fu riconosciuta nell’adulto fino al 1971 [2]. Nell’adulto, la malattia di Still è piutto- sto rara, benché diffusa in tutto il mondo. È caratteristica dei giovani adulti fra i 16 e i 35 anni. La stima minima in Francia, nella regione della Bretagna e della Loira, è di 0,16 ogni 100.000 abitanti. Non è stata riportata una diatesi familiare anche se sem- bra più frequente nei genotipi HLA-DR2, DR4 e DR7, B-35. Secondo l’enciclopedia statunitense MedlinePlus negli Stati Uniti l’incidenza è di 1 nuovo caso ogni 100.000 abitanti [3]. In letteratura vi è tuttora carenza di li- nee guida e criteri diagnostici validati per il riconoscimento e il trattamento di questa patologia. Da un recente studio, condotto da Efthimiou e coll. [4], prendendo in esame gli articoli fino ad ora pubblicati su Medline sull’argomento con lo scopo di verificare e valutare l’evidenza relativa alla diagnosi ot- timale e alla gestione della malattia di Still dell’adulto, è emerso che sono stati pub- blicati quasi esclusivamente casi clinici o studi retrospettivi effettuati su un limitato numero di pazienti. La diagnosi è quindi essenzialmente di tipo differenziale e si basa sull’esclusione di altre malattie di carattere autoimmune o di patologie neoplastiche. Diagnosi Le cause della malattia di Still non sono chiare. Non sembra essere correlata con sicu- rezza ad antigeni di tipo HLA e, nonostante numerosi agenti infettivi siano stati implicati come causa, il preciso ruolo dei microrgani- smi deve essere ancora stabilito. È probabile che un ruolo possa essere giocato da fattori scatenanti di tipo ambientale, infettivo o immunitario, in individui geneticamente predisposti. La diagnosi della malattia di Still si basa essenzialmente sui dati clinici. Dato che non esistono marker sierologici o test diagnostici che permettano di diagnosticare con certez- za la patologia, è essenziale saper riconoscere i sintomi clinici correlati alla patologia per poterla riconoscere. La febbre è elevata e ca- ratterizzata da picchi che compaiono gene- ralmente la sera presto e ritornano normali almeno una volta nel corso delle 24 ore. La maggior parte dei pazienti ha lamentato mialgia, spesso accompagnata da poliartral- gie di solito a ginocchia, dita e polso. Il rash cutaneo, che è spesso considerato il sintomo più indicativo della patologia per una cor- retta diagnosi, è rosa-salmone, maculato o macupapulare ed evanescente, prevalente al tronco e più evidente all’esordio e durante le puntate febbrili. Spesso dà prurito che è frequentemente mal interpretato come rea- zione avversa ai farmaci somministrati. La malattia di Still è caratterizzata da un marcato interessamento sistemico con febbre elevata e coinvolgimento di grandi e piccole articolazioni. Deve essere inclusa nella diagnosi differenziale delle febbri di origine sconosciuta. I criteri che permetto- no la diagnosi secondo il Klippel [5] sono: febbre maggiore di 39°C, artralgia o artrite, fattore reumatoide ≤ 1:80, ANA ≤ 1:100. Questi criteri devono essere associati alme- no ad altri due dei seguenti criteri minori: leucocitosi maggiore di 15.000 elementi per mm3, eruzione cutanea tipica, pleurite o pericardite, epatomegalia o splenomegalia o adenopatia generalizzata. In Tabella I sono riportati i criteri diagnostici. Trattamento Nel caso di un paziente affetto da questo tipo di patologia il primo approccio deve consistere nel sollievo dal dolore, approccio che dovrebbe essere adottato immediata- mente, anche quando la diagnosi della pato- logia non è ancora stata stabilita con certez- za. Il controllo del dolore sarà ottenuto con analgesici (es. paracetamolo, acetaminofene) o FANS (es. aspirina, indometacina, napros- sene, ecc…): essi possono essere usati indi- stintamente, poiché non ci sono evidenze che una di queste molecole sia migliore di un’altra nel controllo dei sintomi. Una volta accertata la patologia sarà neces- sario intraprendere una terapia vera e propria volta alla regressione dell’infiammazione nonché a limitare i danni articolari. Tutti i seguenti: Febbre > 39 °C Artralgia o artrite Fattore reumatoide ≤ 1:80 ANA ≤ 1:100     in aggiunta almeno due dei seguenti: Conta dei globuli bianchi ≥ 15.000/mm3 Eruzione cutanea tipica Pleurite o pericardite Epatomegalia o splenomegalia o linfoadenopatie     Tabella I Criteri per la diagnosi di malattia di Still dell ’adulto [6] 34 Clinical Management Issues 2007; 1(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati Una febbre complicata Il trattamento classico della patologia con- siste nella somministrazione di anti-infiam- matori non steroidei, spesso in combinazione con corticosteroidi a basse dosi. Agenti im- munosoppressori (solitamente metotrexate, ma anche sali d’oro, azatioprina, ciclosporina A, leflunomide e ciclofosfamide) e gamma globuline ev si sono dimostrati efficaci. In genere l’evoluzione è favorevole; un’ar- trite cronica può persistere al cessare delle manifestazioni sistemiche. Recentemente è stato riportato l’uso di anticitochine anti-TNF-alfa [7], anti-IL-1 e anti-IL-6 [8] che potenzialmente sembrano poter aprire nuovi orizzonti nel trattamento della patologia. La risposta dei pazienti affetti da malattia di Still ai trattamenti è difficile da stimare, in parte a causa della relativa rarità della malat- tia, che non consente di valutarla attraverso trial clinici controllati e randomizzati, e in parte per la sua natura remittente. Tradi- zionalmente il trattamento di prima linea è stato effettuato con salicilati, o altri FANS, ad alte dosi, che però non si è rivelato effica- ce in molti dei pazienti che hanno richiesto la somministrazione di corticosteroidi per la regressione della malattia. Inoltre, anche nei pazienti che rispondono alla terapia con corticosteroidi, è possibile la progressione dell’artrite erosiva con conseguente danno articolare permanente [9]. Nonostante la natura spesso cronica di questa patologia, la prognosi nella maggior parte dei casi è positiva, gli attacchi succes- sivi al primo sono di intensità decisamente inferiore a quello iniziale e l’outcome è nella maggior parte dei casi favorevole: circa l’80% dei pazienti sono classificati nella classe I o II in accordo alla classificazione dell’American Rheumatism Association [10] . Questa accre- ditata associazione di reumatologi ha redatto una classificazione funzionale dei pazienti in 4 classi: la classe Ia è caratterizzata da una conservata capacità funzionale nello svol- gimento di tutte le incombenze consuete e classe IVa da incapacità funzionale completa o quasi, con paziente allettato o su sedia a rotelle e scarsa o nulla autosufficienza. La classe funzionale è chiaramente correlata al grado di invalidità e ai costi. CONCLUSIONI La malattia di Still dell’adulto è una pa- tologia rara ma forse è resa più rara dal fatto che alcuni casi clinici meno aggressivi non vengono diagnosticati anche perché clini- camente la malattia va incontro spesso a re- missione spontanea dei sintomi. Altre volte il decorso può essere complicato da frequenti riacutizzazioni o, come è accaduto nel caso descritto, dal viraggio verso altre forme di malattia reumatica. La diagnosi differenziale deve compren- dere soprattutto le patologie granuloma- tose come sarcoidosi, vasculiti, infezioni virali come l’epatite B, rosolia, Parvovirus, Coxackie, virus di Epstein-Barr, Cytomega- lovirus o HIV, endocardite batterica, me- ningococcemia cronica, tubercolosi, malattia di Lyme, sifilide, febbre reumatica. Vanno esclusi anche i linfomi, la linfoadenopatia angioimmunoblastica e altre connettiviti come il lupus eritematoso sistemico (LES) e la malattia mista del connettivo. Per quanto riguarda l’endocardite, nel caso descritto appariva poco probabile questa diagnosi data la resistenza alla terapia anti- biotica somministrata (ceftriaxone, amika- cina e teicoplanina) per almeno 15 giorni continuativamente. Il linfoma veniva escluso per il modesto movimento delle LDH e la comparsa delle artriti che, associate agli al- tri rilievi clinici e di laboratorio, rendevano improbabile una malattia linfoproliferativa. La CID venne esclusa perché non erano presenti alterazioni del PT e PTT e neppure piastrinopenia. Anche le febbri periodiche ereditarie po- tevano essere escluse dall’anamnesi e dalla clinica non compatibile con una febbre ri- corrente ma conciliabile con l’esordio di una malattia reumatologica acuta. È utile ai fini di chiarire casi clinici come questo valutare gli schemi riassuntivi sotto riportati riguardanti i criteri che permetto- no di porre diagnosi di endocardite infettiva e la diagnosi differenziale della malattia di Still dell’adulto. Come si poteva gestire meglio questo caso? È lampante come la falsa positività del- le emocolture abbia creato molto disagio nell ’iniziare il trattamento immunosop- pressivo. Questo errato riscontro è stato provocato da mancata scrupolosa antisepsi nell ’esecuzione delle emocolture per l ’ecces- sivo carico di lavoro infermieristico, spesso non riconosciuto, nei reparti di Medicina Interna. 35 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2007; 1(1) P. Ghiringhelli, M. Aspesi Criteri diagnostici per la diagnosi di endocardite infettiva della Duke University [11,12] Criteri patologici Dimostrazione della presenza di microrganismo da coltura o esame istologico di una ve- getazione, o di una vegetazione embolizzata, o di un ascesso intracardiaco, oppure Presenza di vegetazione o di ascesso intracardiaco, con conferma istologica di processo endocarditico attivo Criteri clinici maggiori Emocoltura positiva per endocardite: microrganismi tipici per endocardite da 2 emocolture separate (Streptococcus viridans, Streptococcus bovis, gruppo HACEK, Staphylococcus aureus, Enterococchi) in assenza di un focolaio infettivo in altra sede oppure emocolture persistentemente positive per microrganismi compatibili con infezione en- docarditica, rilevati in: emocolture prelevate a distanza di almeno 12 ore l ’una dal- l ’altra oppure 3 emocolture su 3, o la maggioranza di 4 o più emocolture, con la prima e l ’ultima prelevate a distanza di almeno 1 ora Evidenza di interessamento endocardico con ecocardiogramma positivo per endocardite a causa di: presenza di massa oscillante su valvola, apparato sottovalvolare, percorso di jet rigur- gitante, materiale protesico, in assenza di spiegazione anatomica alternativa oppure presenza di ascesso oppure deiscenza di protesi valvolare Comparsa ex novo di soffio da insufficienza valvolare (non è sufficiente la variazione o aumento di un preesistente soffio) Criteri minori Fattori cardiaci predisponenti o abuso iv di droghe Febbre ≥ 38°C Fenomeni vascolari: embolia arteriosa maggiore, aneurisma micotico, infarto polmonare settico, emorragie del sistema nervoso centrale, emorragie congiuntivali, lesioni di Janeway (piccole macchie nodulari emorragiche sul palmo della mano e sulla pianta dei piedi) Fenomeni immunologici: glomerulonefrite, noduli di Osler (grandi come un pisello, molli, bluastri a volte con centro biancastro, a livello dei polpastrelli, delle dita del piede, della pianta del piede, dell ’ipotenar e tenar), macchie di Roth (macchie bianche rotonde o ovali sulla superficie retinica), fattore reumatoide Evidenze microbiologiche: emocolture positive, ma non secondo i criteri maggiori ripor- tati sopra Diagnosi certa con i criteri clinici Combinazione dei criteri sotto indicati: 2 criteri maggiori oppure 1 criterio maggiore + 3 criteri minori oppure 5 criteri minori Diagnosi possibile Reperti compatibili con endocardite infettiva, non rispondenti ai criteri di diagnosi certa, ma nemmeno a quelli di diagnosi rigettata Diagnosi rigettata Sicura diagnosi alternativa per le manifestazioni sospettate essere da endocardite oppure Risoluzione delle manifestazioni sospettate essere da endocardite con terapia antibiotica di 4 giorni o meno oppure Assenza di reperti patologici (chirurgici o autoptici) dopo terapia antibiotica di 4 giorni o meno                      36 Clinical Management Issues 2007; 1(1) ©SEEd Tutti i diritti riservati Una febbre complicata Diagnosi differenziale della malattia di Still dell’adulto Patologie granulomatose come la sarcoidosi Vasculiti Infezioni virali come epatite B, rosolia, Parvovirus, Coxackie, virus di Epstein-Barr, Cytomegalovirus o HIV Infezioni batteriche: endocardite batterica, meningococcemia cronica, tubercolosi Infezioni da spirochete: malattia di Lyme, sifilide Febbre reumatica Linfomi Linfoadenopatia angioimmunoblastica Connettiviti: LES, malattia mista del connettivo          BIBLIOGRAFIA 1. 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