59 Clinical Management Issues li materni passivamente acquisiti durante la gravidanza), negli adolescenti (risultato dell’aumentato rischio di trasmissione, par- ticolarmente in condizioni di sovraffolla- mento) e negli anziani. In tutti i Paesi l’incidenza di malattia me- ningococcica è più elevata in inverno nei soggetti di età inferiore a un anno. Appros- simativamente il 10% degli adulti sani risulta portatore di N. meningitidis nel nasofaringe, rappresentando un continuo reservoir per la trasmissione del batterio, specialmente in condizioni di sovraffollamento [7]. Tra i 13 differenti sierogruppi di N. me- ningitidis identificati in base alla composi- zione biochimica del polisaccaride capsulare, i sierogruppi A, B, C, W-135 e Y sono cli- nicamente rilevanti e responsabili del 90% dei casi di meningite e setticemia. In Europa, l’incidenza di IMD si attesta tra 0,2 e 14 casi/100.000 e, specialmente nei Paesi che hanno introdotto il vaccino coniu- gato contro il meningococco C, il principale agente eziologico risulta attualmente il sie- rogruppo B [1]. INTRODUZIONE La malattia meningococcica invasiva (IMD) continua a essere un importante pro- blema di salute nel mondo, essendo associata a elevata mortalità e morbilità. Neisseria meningitidis è un diplococco Gram negativo, aerobio, patogeno umano obbligato. È il principale agente eziologico di meningite e sepsi nei Paesi industrializ- zati, in cui la malattia meningococcica in- vasiva risulta per lo più endemica, con tassi di incidenza di 0,2-5/100.000 abitanti [1,2]. Sebbene relativamente rara, i tassi di mor- talità di IMD si attestano intorno al 10%, e sono più elevati in età adolescenziale [3,4]; le sequele permanenti (complicanze neu- rologiche, sordità, paralisi, convulsioni e ritardo mentale) si verificano nel 10-20% dei casi [5,6]. Colpisce individui di ogni età, ma l’inci- denza è più elevata in bambini di età infe- riore a 5 anni, in particolar modo nel primo anno di vita (tra 3 e 6 mesi di età, in seguito alla graduale riduzione dei titoli anticorpa- Corresponding author Prof. Gianni Bona Corso Mazzini 18 28100 Novara Tel.: 0321/3733350 gianni.bona@maggioreosp. novara.it Gestione clinica Abstract Neisseria meningitidis is a leading cause of bacterial sepsis and meningitis worldwide. Although polysaccharide and glycoconjugate vaccines have been developed for serogroups A, C, Y and W-135, currently there are no broadly effective vaccines available for the prevention of meningococcal B disease. A general overview of the burden of the disease and the strains prevalence in the world with the focus in particular on the Italian situation is provided in this article, together with the vaccinations developed and under evaluation. Keywords: Meningococcal disease; Neisseria meningitidis; Meningococcal vaccines; Meningococcal conjugate vaccines Meningococcal vaccine evolution CMI 2012; 6(2): 59-66 1 Clinica Pediatrica, Dipartimento di Scienze Mediche, Università degli Studi del Piemonte Orientale “A. Avogadro”, Novara Gianni Bona 1, Carla Guidi 1 Evoluzione della vaccinazione antimeningococco 60 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2012; 6(2) Evoluzione della vaccinazione antimeningococco Il sierogruppo B è la causa più importante di meningite endemica nei Paesi industrializ- zati, rappresentando il 23% dei casi in Nord America e fino all’80% in alcuni Paesi euro- pei; il sierogruppo C causa la maggior parte dei restanti casi in Europa. Il sierogruppo B causa anche epidemie gravi e persistenti, come quelle verificatesi nei Paesi dell’Ameri- ca Latina (Cuba, Colombia, Brasile e Cile) o in Norvegia. Il sierogruppo B predomina an- che in Australia (in seguito alla vaccinazione contro il sierogruppo C) e in Nuova Zelanda. Sebbene i sierogruppi B e C siano i princi- pali responsabili di malattia meningococcica nei Paesi industrializzati, negli Stati Uniti, dove l’incidenza è di 0,3-4 casi/100.000, si è assistito, a partire dai primi anni ’90, a un aumento dei casi sostenuti dal sierogruppo Y, che attualmente risulta il sierogruppo più frequente, rappresentando circa il 35% dei casi (23% sierogruppo B, 31% C e 11% W-135) [1]. L’incidenza di IMD nei Paesi in via di sviluppo risulta più elevata di quella dei Paesi industrializzati, con tassi di inciden- za di 10-25 casi/100.000 abitanti; tassi più elevati si osservano nella “cintura del- la meningite” dell’Af rica sub-sahariana (dal Senegal all’Etiopia), dove la malattia meningococcica si verifica in cicli annua- li stagionali (durante la stagione secca) e periodicamente in epidemie. Durante le epidemie, il tasso di incidenza di IMD rag- giunge 1.000 casi/100.000 abitanti. Il sie- rogruppo A rappresenta la causa principale di malattia meningococcica endemica ed epidemica in Africa. Recentemente si è assistito all’emergenza del sierogruppo W-135, che si è reso re- sponsabile di un’epidemia in Arabia Saudita nel 2000-2001 durante un pellegrinaggio a La Mecca, con successiva diffusione ad altri Paesi (Europa, Asia e Nord America) durante il ritorno dei pellegrini ai Paesi di origine [8]. Il sierogruppo X determina principalmen- te malattia invasiva nell’Africa sub-sahariana, raramente in altre parti del mondo [7]. EPIDEMIOLOGIA DELL’INFEZIONE MENINGOCOCCICA IN ITALIA Per quanto riguarda la distribuzione dei sierogruppi di N. meningitidis, in base ai dati raccolti dall’Istituto Superiore di Sanità dal 1994 al 2010, in Italia, dove l’incidenza di malattia meningococcica è pari a 0,37/100.000 abitanti, i principali sierogruppi sono B e C (Figura 1). Attualmente il ceppo B è responsabile di circa il 60% delle meningiti meningococ- ciche [9]. In Italia, dopo l’introduzione del vaccino anti-meningococco C coniugato (2005) e il suo utilizzo via via più diffuso, i casi di meningite da sierogruppo C si sono ridotti drasticamente. Figura 1. Casi di malattia meningococcica in Italia nel periodo 2001-2010. Modificata da [9] 61 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2012; 6(2) G. Bona, C. Guidi I vaccini di tipo polisaccaridico sono pro- dotti utilizzando, come antigeni, polisaccari- di capsulari purificati da specifici sierogrup- pi di N. meningitidis capaci di stimolare la produzione di anticorpi sierici che svolgono un ruolo importante nella batteriolisi com- plemento-mediata e nella fagocitosi [12]. I primi vaccini polisaccaridici utilizzati con successo contro la malattia meningococcica furono sviluppati per i sierogruppi A e C circa 30 anni fa negli Stati Uniti e, in seguito, am- piamente sperimentati in Europa, America Latina e Africa. Il vaccino si è dimostrato sicuro ed efficace nel prevenire le epidemie da sierogruppo C nei militari degli Stati Uniti e nelle campagne di massa per il controllo delle epidemie da sierogruppo A in Africa [13]. In aggiunta a tale vaccino successivamente è stato sviluppato un vaccino tetravalente che comprende anche gli antigeni da sierogruppi W-135 e Y [14]. Questi vaccini sono sicuri ed efficaci ma hanno una serie di limitazioni significative legate alla ridotta o assente immunogenicità nei bambini, alla mancata induzione di me- moria immunologica, all’attività di durata limitata e alla iporesponsività a dosi ripetute. I vaccini polisaccaridici sono scarsamente immunogenici nei bambini e soprattutto nei lattanti [15], fascia di età nella quale l’inci- denza di malattia meningococcica è notoria- mente più elevata. Inoltre, anche se capaci di generare una risposta immunitaria di tipo anticorpale, tale risposta è T-indipendente, ovvero non induce una memoria immunolo- gica [13]. L’iporesponsività con l’esposizione ripetuta si osserva soprattutto nei bambini di età < 2 anni. Dal 2007, nel nostro Paese, la tipizzazione permette di verificare anche la presenza dei sierogruppi “non B-non C”, i quali, analoga- mente ad altri Paesi europei, mostrano una tendenza all’aumento. Nel 2009, di tutti i casi tipizzati (159), il 58% era causato dal sierogruppo B, il 29% dal sierogruppo C e il 13% da altri siero- gruppi (A, W e Y ). Nel 2011 il numero di casi da meningite C è risultato inferiore rispetto a tutte le al- tre categorie (B, “altro” e non tipizzati), con molta probabilità grazie al successo dell’im- plementazione delle campagne di immuniz- zazione contro il sierogruppo C. Nel 2011 i casi sostenuti dai sierogruppi A, W e Y (“altro”) hanno per la prima volta superato i casi da sierogruppo C (dati parziali SIMI aggiornati al 24/02/2012 [9]): la stragran- de maggioranza di questi erano sierogrup- pi W-135 e Y. La Figura 2 mostra i casi di malattia meningococcica per età in Italia. In effetti, come riportato anche dal Centro europeo di prevenzione delle malattie (ECDC), l’incidenza di malattia meningo- coccica varia a seconda dell’età [10]. A livel- lo europeo, i bambini al di sotto dell’anno di vita rappresentano la popolazione a più alto rischio di malattia meningococcica, con un’incidenza pari a 16,98/100.000, seguita dai bambini di 1-4 anni (7,07/100.000). Il secondo picco si verifica negli adolescenti e giovani adulti, in particolare tra 15 e 19 anni (2,29/100.000). VACCINI ANTIMENINGOCOCCO Attualmente sono in commercio vaccini coniugati monovalenti per il meningococco A e C e il vaccino tetravalente coniugato A, C, Y e W-135. Questi vaccini hanno deter- minato una riduzione dell’incidenza di ma- lattia invasiva meningococcica nei Paesi in cui il vaccino anti-meningococco C è stato introdotto nei programmi di vaccinazione universale. Nonostante i significativi progressi ot- tenuti nello sviluppo di vaccini contro N. meningitidis, non è ancora in commercio un vaccino che copra i sierotipi A, C, W-135 e Y in tutti i gruppi di età (lattanti e bambini < 2 anni di età), e non vi è nessun vaccino efficace contro una vasta gamma di ceppi appartenenti al sierogruppo B [11]. Allo stato attuale sono disponibili due tipologie di vaccini per i sierogruppi A, C, W-135 e Y, rappresentate dai vaccini di tipo polisaccaridico e di tipo coniugato. Figura 2. Casi di malattia meningococcica (numero assoluto) in Italia suddivisi per età (dati SIMI aggiornati al 24/02/2012 [9]) 62 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2012; 6(2) Evoluzione della vaccinazione antimeningococco Diversi studi hanno dimostrato che i vac- cini polisaccaridici hanno un impatto limi- tato o assente sulla trasmissione dell’agente patogeno a livello del cavo nasofaringeo, di conseguenza non sembrano contribuire allo sviluppo di una immunità di gregge (herd immunity) [16]. Per ovviare a tali limiti, recentemen- te sono stati sviluppati vaccini costituiti da unità polisaccaridiche coniugate a una proteina carrier (tossoide tetanico, tossoide difterico, materiale cross-reattivo difterico (CRM197)) [17]. Il primo vaccino meningococcico coniu- gato, sviluppato nel 1980, conteneva oligo- saccaridi capsulari meningococcici A e C coniugati a CRM197 [18]. La maggior parte dei vaccini meningococ- cici coniugati autorizzati utilizza solo alcuni tipi di vettori proteici, principalmente tos- soide tetanico (TT) e antigeni difterici (DT e CRM197). La coniugazione di polisacca- ridi a tali proteine è responsabile del cam- biamento della risposta antipolisaccaridica verso un pattern di risposta T-dipendente. Infatti, in fase di riconoscimento del poli- saccaride, i linfociti B processano la proteina carrier e presentano i peptidi ottenuti alle cellule T CD4+. La presentazione del complesso antige- nico induce, a differenza dei vaccini poli- saccaridici, la produzione di elevati livelli anticorpali, un’elevata avidità anticorpale e aumenta l’attività battericida sierica. Inol- tre è responsabile della formazione di po- polazioni stabili di linfociti B tipo memory, fornendo una risposta anamnestica (effetto booster), in caso di ri-esposizione [17,18]. I vaccini coniugati limitano la trasmis- sione dell’agente patogeno a livello del cavo nasofaringeo: di conseguenza potrebbero contribuire allo sviluppo di una immunità di gregge. Infine, la somministrazione di dosi ripetute non induce iporesponsività immunitaria [16]. Nel 1999 il vaccino coniugato contro il sierogruppo C fu introdotto nel Regno Unito in una campagna vaccinale nazionale che includeva le vaccinazioni di routine e una campagna di catch-up per i soggetti di età 1-17 anni. L’efficacia del vaccino nel pri- mo anno dopo la vaccinazione si dimostrò compresa tra l’88% e il 98% nei vari gruppi di età [19]. Inoltre l’incidenza di malattia meningococcica da sierogruppo C si ridus- se del 67% in soggetti non vaccinati (1-17 anni) e del 35% in soggetti di età > 25 anni, con riduzione del 66% dei soggetti porta- tori di meningococco C nel nasofaringe, dimostrando effetti benefici addizionali del vaccino, quali lo sviluppo dell’immunità di gregge e la riduzione dei portatori sani e/o della colonizzazione nasofaringea da parte del meningococco C [20,21]. Il primo vaccino meningococcico tetrava- lente (A, C, W-135 e Y ) costituito da po- lisaccaridi coniugati a una proteina carrier (tossoide difterico) è stato autorizzato ne- gli Stati Uniti nel 2005 in soggetti di 11-55 anni e in Canada (soggetti 2-55 anni) [22]. Più recentemente, un vaccino tetravalente coniugato con un mutante non tossico della proteina difterica (MenACWY-CRM197 (Menveo®)) è stato autorizzato in Europa, negli USA, nel Medio Oriente e in America Latina. In Europa tale vaccino è stato auto- rizzato nel 2010 per soggetti adolescenti (età > 11 anni) e adulti a rischio. Recentemente in America la Food and Drug Administration ha autorizzato l’impiego di tale vaccino con schedula a due dosi in soggetti di età com- presa tra 9 e 23 mesi, fascia di età nella quale si verificano elevati tassi di malattia menin- gococcica [23]. Numerosi studi sono stati condotti o sono in corso per verificare la sicurezza e l’im- munogenicità di MenACWY-CRM197 in diverse fasce di età. In particolare, uno studio multicentri- co randomizzato [24] è stato condotto nel Regno Unito e in Canada su lattanti per valutare la tollerabilità e l’immunogenicità del vaccino meningococcico sperimentale MenACWY-CRM197 somministrato con diverse schedule (2, 3 e 4 mesi; 2, 4 e 6 mesi; 2 e 4 mesi) in concomitanza con le immuniz- zazioni di routine. Un gruppo addizionale di soggetti riceveva il vaccino coniugato anti- meningococco C (MenC) a 2 e 4 mesi come controllo. In più, nel corso dello studio, a 12 mesi di età alcuni soggetti ricevevano una dose di richiamo del vaccino sperimentale, altri una dose ridotta di vaccino tetravalen- te polisaccaridico (MenPS; Menomune® – utilizzato per valutare l’induzione della memoria immunologica), ad altri ancora non veniva somministrato nessun vaccino. Più del 92% dei soggetti che avevano ricevuto MenACWY-CRM197 a 2, 3 e 4 mesi mo- strava un titolo di attività battericida sierica ≥ 1:4 per tutti e quattro i sierogruppi. Con la schedula 2, 4 e 6 mesi, si ottenevano risultati simili per i sierogruppi C, W-135 e Y, men- tre la proporzione di soggetti con titolo di attività battericida ≥ 1:4 per il sierogruppo A era leggermente inferiore (81%). 63 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2012; 6(2) G. Bona, C. Guidi Dopo immunizzazione a 2 e 4 mesi, alme- no l’84% dei soggetti aveva raggiunto titoli anticorpali protettivi per i sierogruppi C, W-135 e Y, e il 60-66% per il sierogruppo A. Per tutte le schedule si verificava un decre- mento del titolo medio geometrico dell’at- tività battericida sierica dal 12° mese; ma in seguito a una dose di richiamo a 12 mesi, si raggiungevano livelli anticorpali protettivi in almeno il 95% di lattanti contro 3 dei 4 sierogruppi e nell’84% contro il sierogruppo A, mostrando, pertanto, la presenza di me- moria immunologica. Nei lattanti le reazioni locali in sede di iniezione erano risultate sovrapponibili tra i soggetti che avevano ricevuto il ciclo pri- mario di MenACWY-CRM197 o MenC (dolore post-immunizzazione di grado 3 nel 2% e nel 4% rispettivamente). Una tempe- ratura ≥ 38°C era stata osservata nel 2% dei soggetti che avevano ricevuto MenACWY- CRM197 e nel 4% di quelli che avevano ricevuto MenC. In un recente studio effettuato su adole- scenti, la somministrazione del vaccino te- travalente MenACWY-CRM197, da solo o in concomitanza con il vaccino anti-difte- rite-tetano-pertosse acellulare, ha dimostra- to una buona risposta immunologica verso tutti i sierotipi contenuti nel vaccino, senza interferenze con la risposta immunitaria verso il vaccino dTpa. Il vaccino è risultato ben tollerato e immunogeno in adolescenti e giovani adulti, fornendo una protezione nei confronti dei quattro sierogruppi di N. meningitidis contenuti [25]. In uno studio di fase II, condotto negli Stati Uniti, 616 bambini sani (di età compre- sa tra 2 e 10 anni) sono stati randomizzati 1:1 a ricevere una dose del vaccino sperimentale MenACWY-CRM197 o Menomune®, un vaccino meningococcico polisaccaridico te- travalente. L’immunogenicità dei due vaccini è stata valutata tramite l’attività sierica bat- tericida mediata dal complemento (hSBA) 1 e 12 mesi dopo la vaccinazione. A un mese dalla vaccinazione un numero significativa- mente superiore di soggetti appartenenti al gruppo MenACWY-CRM197 raggiungeva un titolo hSBA ≥ 1:4. Dodici mesi dopo la vaccinazione, un numero significativo di sog- getti nel gruppo di MenACWY-CRM197 rispetto al gruppo Menomune® mostrava un titolo hSBA ≥ 1:4 per i sierogruppi A (28% vs 19%), C (68% vs 53%), W (93% vs 49%) e Y (86% vs 38%). Questi dati dimostrano che MenACWY induce una immunogeni- cità statisticamente superiore al vaccino po- lisaccaridico nei bambini di età compresa tra 2 e 10 anni. Inoltre MenACWY-CRM197 ha determinato risposte immunitarie robu- ste e persistenti per almeno un anno dopo la vaccinazione [26]. Uno studio condotto su adolescenti (11- 18 anni) ha comparato la sicurezza e l’im- munogenicità di MenACWY-CRM197 rispetto a MenACWY-D (Menactra®). Sono state valutate le reazioni locali e si- stemiche fino a 7 giorni dopo la vaccinazione e tutti gli eventi avversi significativi. L’immunogenicità è stata valutata un mese dopo la vaccinazione, utilizzando l’attività sierica battericida mediata dal complemen- to (hSBA). La superiorità statistica è stata valutata sulle differenze tra i gruppi nella proporzione di soggetti con un titolo hSBA ≥ 1:8 e del titolo medio geometrico (GMT). Un mese dopo la vaccinazione una percen- tuale maggiore di soggetti vaccinati con MenACWY-CRM raggiungeva un titolo hSBA ≥ 1:8 per i sierogruppi A, W-135, e Y, mentre era sovrapponibile per C, rispetto ai soggetti vaccinati con Menactra®. Per tutti i sierogruppi, un mese dopo la vaccinazione i valori di GMTs erano più elevati dopo vac- cinazione con Men ACWY-CRM. Entram- bi i vaccini sono risultati ben tollerati per le reazioni sistemiche. Nessun evento avverso grave è stato valutato come correlato al vac- cino nel corso dello studio [27]. Maggiori difficoltà sono state incontrate nello sviluppo del vaccino contro il menin- gococco B, del quale si sta completando la fase di sperimentazione e si è in attesa della registrazione europea. Il polisaccaride del sierogruppo B risulta scarsamente immu- nogeno e, rispetto ai polisaccaridi degli altri sierogruppi, presenta analogie strutturali con glicoproteine dell’organismo umano (aci- do sialico dei tessuti fetali). A causa della suddetta cross-reattività, la presenza di tale polisaccaride nel vaccino potrebbe causare tolleranza immunologica oppure una rea- zione autoimmune. La ricerca si è quindi focalizzata su ap- procci alternativi, basati sull’uso di antigeni proteici. L’utilizzo di proteine della membra- na esterna (OMV ) è risultato efficace per il controllo di epidemie causate da ceppi omo- loghi a quello del vaccino (come l’epidemia clonale in Nuova Zelanda del 2000), ma, a causa della variabilità antigenica, l’attività battericida indotta dal vaccino è ceppo-spe- cifica (diretta solo contro il ceppo omologo, da cui l’antigene stesso deriva). L’utilizzo dei vaccini OMV è pertanto efficace per il 64 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2012; 6(2) Evoluzione della vaccinazione antimeningococco controllo di epidemie causate da un ceppo predominante [28,29]. Un nuovo approccio, definito Reverse Vac- cinology [30], partendo dal sequenziamento del genoma del meningococco B, ha per- messo di identificare e includere nel vaccino quattro nuove proteine comuni alla maggior parte dei ceppi di meningococco B. Il vac- cino contiene quindi quattro componenti coinvolte nella sopravvivenza del batterio: y fHbp (factor H binding protein): legando il fattore H, protegge il batterio dall’azione del complemento; y NHBA (Neisserial Heparin Binding An- tigen): legando l’eparina alla superficie cellulare, protegge dall’azione del com- plemento; y NadA (Neisserial Adhesin A), importante per l’adesione alle cellule e la successiva invasione del meningococco; y OMV che contengono antigeni multipli tra cui PorA, proteina canale della mem- brana esterna. Il 23 dicembre 2010 la documentazione relativa all’autorizzazione all’immissione in commercio del vaccino anti-meningo- coccico B è stata sottoposta alla valutazio- ne dell’EMA (European Medicines Agency). In un recente studio di Gossger e colla- boratori [31] sono stati arruolati in Europa (UK, Italia, Germania, Repubblica Ceca, Belgio, Spagna) 1885 lattanti di 2 mesi di età per valutare l’immunogenicità e la tolle- rabilità del vaccino multicomponente con- tro MenB (4CMenB) somministrato con o senza le vaccinazioni di routine (esavalente + pneumococco eptavalente) con diverse schedule: concomitante (4CMenB + routine a 2, 4 e 6 mesi), accelerata (4CMenB + rou- tine a 2, 3 e 4 mesi) o intercalata (4CMenB a 2, 4 e 6 mesi + routine a 3, 5 e 7 mesi). Il gruppo di controllo riceveva le vaccinazioni di routine a 2, 3 e 4 mesi. Sono stati scelti tre ceppi di meningococco B (ceppi 44/76-SL, 5/99 e NZ98/254) per valutare il contributo individuale di tre com- ponenti del vaccino (fHbp, NadA, OMV ). Per il quarto componente, NHBA, è stato valutato il titolo anticorpale ELISA. In seguito a tre dosi di 4CMenB, il 99% dei soggetti raggiungeva un titolo protettivo verso i ceppi 44/76-SL e 5/99; il 79-86% dei soggetti mostrava titolo protettivo verso il ceppo NZ98/254. Inoltre le risposte ai vaccini di routine somministrate con 4CMenB sono risultate non inferiori ai vaccini di routine da soli per tutti gli antigeni tranne che per la per- tactina e per il sierotipo pneumococcico 6B. Per quanto riguarda le reazioni locali, meno dell’1% dei soggetti vaccinati ha mo- strato eritema, gonfiore o indurimento in sede vaccinale di grado severo; tuttavia il 12-16% ha presentato dolore di grado se- vero dopo somministrazione di 4CMenB (schedula concomitante o accelerata) verso l’1-3% dei soggetti che avevano ricevuto le vaccinazioni di routine. La febbre (≥ 38°C) è stata descritta nell’80% dopo schedula con- comitante, nel 76% dopo schedula accelerata, nel 71% dopo schedula intercalata rispetto al 51% nel gruppo di controllo. Il vaccino 4CMenB è risultato meno reattogenico se somministrato separatamente ai vaccini di routine. Non è stato dimostrato un aumen- tato rischio di convulsioni febbrili. Nel primo anno di vita il vaccino coniugato contro il MenB si è dimostrato immunogeni- co e ben tollerato e ha mostrato una minima interferenza con le vaccinazioni di routine. In uno studio randomizzato effettuato su 1.631 adolescenti cileni per valutare l’immu- nogenicità e la tollerabilità di 4CMenB, la somministrazione di due dosi di vaccino (a distanza di 6 mesi) determinava titoli pro- tettivi nel 99-100% dei soggetti [32]. I tassi di reazioni locali e sistemiche erano simili tra dosi successive di 4CMenB, più elevati rispetto al gruppo placebo. Le reazioni più frequenti risultavano il dolore in sede di iniezione (nell’86% dopo 4CMenB vs 60% dopo placebo), il malessere (51% vs 30%) e la febbre (4% vs 2%). Attualmente un altro vaccino antime- ningococcico B, contenente due varianti (rLP2086) di fHbp (factor H binding protein) è in fase avanzata di sperimentazione: tale vaccino bivalente si è dimostrato immunoge- no e ben tollerato in un’elevata proporzione di adulti e adolescenti [33,34]. VACCINAZIONE ANTIMENINGOCOCCICA: SITUAZIONE ATTUALE E PROSPETTIVE FUTURE Il vaccino meningococcico coniugato con- tro il meningococco C si è dimostrato sicuro, immunogenico ed efficace in tutte le età. Nei Paesi che hanno condotto una vaccinazione di massa contro il sierogruppo C con diffe- renti schedule, si è assistito a una rilevante riduzione della malattia invasiva sostenuta da questo sierogruppo [35]. La dinamicità dell’epidemiologia di Neis- seria meningitidis dimostrata dal recente 65 ©SEEd Tutti i diritti riservati Clinical Management Issues 2012; 6(2) G. Bona, C. Guidi aumento dei casi di malattia meningococ- cica sostenuti da sierogruppi non B-non C comporta la necessità di avere un vaccino multivalente in grado di proteggere individui di ogni età contro più sierogruppi possibili. La variabilità di Neisseria meningitidis dipende principalmente da diversi fattori, quali i viaggi internazionali, che facilitano la circolazione di ceppi patogeni di menin- gococco all’interno di uno stesso Paese o tra Paesi diversi [36] e il fenomeno del capsular switching, meccanismo utilizzato dal batterio per modificare il proprio fenotipo, passando da un sierogruppo a un altro. Esempio di cap- sular switching è il sierogruppo W-135, emer- so in seguito al pellegrinaggio a La Mecca del 2000, che risulta geneticamente correlato a un ceppo C particolarmente virulento [37]. Negli anni futuri, la diffusione e l’inclu- sione del vaccino tetravalente coniugato ACWY in nuove strategie vaccinali, quali la vaccinazione universale dei lattanti, la vacci- nazione booster di vari gruppi di età e la vac- cinazione dei viaggiatori, potrebbero fornire una ampia protezione anche nei confronti dei sierogruppi emergenti di meningococco con significativi benefici di sanità pubblica. Per quanto riguarda il sierogruppo B, pre- valente nella maggior parte dei Paesi che hanno introdotto il vaccino anti-meningo- coccico C, il vaccino, non ancora disponibile, rappresenterà una pietra miliare nella lotta contro il meningococco. Negli anni a venire si potranno valutare l’efficacia del vaccino anti-meningococcico B sulla diversa distri- buzione geografica dei ceppi patogeni, sul tasso di portatori sani di N. meningitidis e l’eventuale comparsa di mutanti. L’imminente avvio della sperimentazione di fase 3 di un nuovo vaccino pentavalente che comprende i 5 ceppi responsabili di ol- tre il 90% delle forme invasive sostenute da N. meningitidis potrà contribuire a vincere la battaglia contro la malattia meningococ- cica, rendendo al tempo stesso più semplici i problemi inerenti all’organizzazione della relativa campagna vaccinale. DISCLOSURE Gli Autori dichiarano di non avere conflit- ti di interesse di natura finanziaria in merito ai temi trattati nel presente articolo. BIBLIOGRAFIA 1. Harrison LH, Trotter CL, Ramsay ME. Global epidemiology of meningococcal disease. Vaccine 2009; 27: B51-B63 2. Martinez AI, Dominguez A, Oviedo M, et al. Changes in the evolution of meningococcal disease, 2001-2008, Catalonia (Spain). Vaccine 2009; 27: 3496-8 3. Lala HM, Mills GD, Barratt K, et al. Meningococcal disease deaths and the frequency of antibiotic administration delays. J Infect 2007; 54: 551-7 4. Cohn AC, MacNeil JR, Harrison LH, et al. 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