Microsoft Word - 68 2017.docx   Vol  5,  No  1  (2017)   ISSN  2167-­‐8677  (online)   DOI  10.5195/d3000.2017.68           http://dentistry3000.pitt.edu     New  articles  in  this  journal  are  licensed  under  a  Creative  Commons  Attribution  4.0  United  States  License.     This  journal  is  published  by  the  University  Library  System,  University  of  Pittsburgh  as  part  of  its  D-­‐Scribe  Digital  Publishing  Program  and  is  cosponored   by  the  University  of  Pittsburgh  Press.     A  case  of  molar-­‐incisor  hypomineralization  with  genetic  and     environmental  influences   Erin  Kello1      1University  of  Pi.sburgh,  Department  of  Anthropology Abstract   Background:  Molar-­‐Incisor  Hypomineraliza1on  (MIH)  is  a  common  childhood  dental  pathology.  This  paper  describes  a   case  with  familial  involvement  and  environmental  risk  factors.  Case  Descrip+on:  A  35-­‐year  old  female  has  yellowish-­‐ brown  opaci+es  present  on  central  and  lateral  maxillary  incisors,  right  and  le)  maxillary  canines,  right  and  le)  maxil-­‐ lary  first  molars,  and  right  and  le2  maxillary  second  molars.  A  33-­‐year  old  male  sibling  has  yellowish-­‐brown  opaci+es   on  the  right  and  le-  central  and  lateral  maxillary  incisors.  The  male  sibling’s  fraternal  twin  does  not  have  evidence  of   MIH.  A  maternal  grandmother  also  had  evidence  of  MIH,  though  involved  teeth  are  not  known.  Prac%cal  Implica%ons:   MIH   is  a  condi,on  with  both  gene,c  and  environmental   components.  Prac,,oners   should  consider  both  e,ologies   when  pa(ents  present  with  the  condi(on.       Cita%on:  Kello,  E.  (2017)  A  case  of  molar-­‐incisor   hypomineraliza-on  with  gene-c  and  environmental   influences.  Den!stry  3000.  1:a001   doi:10.5195/d3000.2017.68   Received:    May  2,  2017   Accepted:    May  9,  2017   Published:    June  8,  2017   Copyright:  ©2017  Kello.  This   is   an   open  access   ar!cle   licensed   under   a   Crea!ve   Commons   A!ribu%on  Work  4.0  United  States  License.   Email:  erinkello@gmail.com   Introduction   Molar-­‐Incisor  Hypominer-­‐ alization  (MIH)  is  diagnosed  by  the   presence  of  yellowish-­‐brown  or   white/cream  enamel  opacities  [1].   Prior  to  2001,  the  nomenclature  of   MIH  was  not  standardized  [1].   Other  terms  for  this  condition  in-­‐ cluded:  hypomineralized  first   permanent  molars  (FPM),  idio-­‐ pathic  enamel  hypomineralisation   in  non-­‐fluoride,  hypomineraliza-­‐ tion  in  FPM,  and  cheese  molars   [1].  These  names  were  eventually   subsumed  under  Molar-­‐Incisor   Hypomineralization  (MIH).  We-­‐ erheijm  et  al.  suggested  the  term   “MIH”  and  the  attendant  defini-­‐ tion:  “hypomineralization  of  sys-­‐ temic  origin  of  1-­‐4  FPM,  frequent-­‐ ly  associated  with  affected  inci-­‐ sors”[2].  Weerheijm  et  al.  further   defined  MIH  by  noting  enamel  de-­‐ fects  are  occasionally  present  on   the  permanent  canines  and  se-­‐ cond  molars  in  addition  to  the  first   molars  and  incisors.       The  prevalence  rate  for   MIH  is  estimated  at  2.8%  to  25%   depending  on  the  study  and  the   geographical  region.  Some  evi-­‐ dence  for  differing  rates  of  MIH  in   the  mandible  and  maxilla  has  been   found,  but  studies  do  not  agree  on   which  location  is  more  common   [1].  There  also  does  not  appear  to   be  a  significant  difference  in  MIH   instances  between  the  sexes  [1].   Environmental  Factors   Several  environmental  fac-­‐ tors  have  been  linked  to  MIH.  Ala-­‐ luusua  et  al.  linked  exposure  to   dioxin  in  breast  milk  to  enamel   hypomineralization  in  children   [3,4].  The  authors  found  a  correla-­‐ tion  between  the  “frequency  and   severity  of  lesion  and  total  expo-­‐ sure.”      Jalevik  et  al.  found  a  signif-­‐ icant  correlation  between  early   life  respiratory  illnesses  and  MIH   [5].    Beentjes  et  al.  found  children   with  MIH  became  ill  more  fre-­‐ quently  in  the  first  four  years  of   life  than  those  without  MIH.  The   authors  assert  there  “appears  to   be  an  association  with  pneumonia,   otitis  media  and  high  fevers,  spe-­‐ cifically”  [6].  Muratbegovic  et  al.   also  found  an  association  between   MIH  and  childhood  illnesses  with  a   high  fever  [7].  In  another  study,   the  development  of  MIH  has  also   been  associated  with  the  use  of   antibiotics  in  early  life  [8].       Genetic  associations   Genetic  association  studies  in  MIH   are  few.  A  2013  genome-­‐wide  as-­‐ sociation  study  identified  single   nucleotide  polymorphisms  on   chromosomes  4,  9,  16,  20,  and  22   associated  with  MIH  [9].  The  low    A  case  of  molar-­‐incisor  hypomineraliza,on  with  gene$c  and  environmental  influences   Vol  5,  No  1  (2017)        DOI  10.5195/d3000.2017.68    http://dentistry3000.pitt.edu   est  p-­‐value  was  found  in  the  re-­‐ gion  that  encodes  the  SCUBE1   gene.  21.8  %  of  children  who  car-­‐ ried  the  minor  allele  of   rs13058467  had  MIH.  Of  children   who  were  homozygous  for  the   major  allele,  10.6  %  had  MIH.   SCUBE1  is  a  BMP  inhibitor  in-­‐ volved  in  the  development  of  the   tooth  germ.  The  SCUBE  gene  fami-­‐ ly  is  involved  in  epithelial  to  mes-­‐ enchymal  signaling  during  tooth   development,  although  it’s  role  is   not  yet  well  understood.  The  au-­‐ thors  hypothesize  that  the  SCUBE1   polymorphism  may  “disturb  regu-­‐ lar  tooth  development  and  miner-­‐ alization...or  distinct  systemic  etio-­‐ logical  factors  may  influence  the   protein  functionality  [9].”     More  broadly,  the  devel-­‐ opment  of  enamel  has  been  linked   to  certain  genes.  Some  evidence   can  be  found  in  the  regulation  of   the  genes  linked  to  amelogenesis   imperfecta  (AI)  [10].    Most  AI  fol-­‐ lows  an  autosomal  dominant  ex-­‐ pression  pattern.  Bailleul-­‐Forestier   et  al.  linked  several  genes  includ-­‐ ing  TUFT1,  AMBN  and  AMTN  to   non-­‐syndromic  deficient  enamel   formation[10].   A  2016  family-­‐ based  associa-­‐ tion  study  inves-­‐ tigated  63  SNPs   and  21candidate   genes  related  to   AI  [11].    This   study  built  on   earlier  work  [12].   The  study  cohort   was  65  individu-­‐ als  without  MIH,   96  of  unknown  MIH  status  and   130  individuals  with  MIH.    Signifi-­‐ cant  results  were  obtained  for  11   SNPs  associated  with  genes  in-­‐ volved  in  amelogenesis  (Table  1).   The  authors  conclude  these  varia-­‐ tions  confer  underlying  suscepti-­‐ bility  to  MIH.   Vieira  and  Kup  argue  MIH   is  a  genetic  disease  because  the   disease  affects  teeth  in  different   morphogenic  fields  [13].  The  au-­‐ thors  assert  that  additional  gene   variants  may  influence  the  presen-­‐ tation  of  MIH  on  teeth  adjacent  to   the  first  molars  and  on  incisors.     The  authors  argue  there  is  a  ge-­‐ netic  basis  of  MIH  based  on  di-­‐ verse  geographic  prevalence  rates   and  lack  of  clearly  associated  envi-­‐ ronmental  factors.  Based  on  the   large  number  of  associated  genes   and  possible  environmental  asso-­‐ ciations,  MIH  is  likely  a  multifacto-­‐ rial  condition.     Case  Report   A  35-­‐year  old  female  with   yellowish-­‐brown  opacities  present   on  central  and  lateral  maxillary   incisors,  right  and  left  maxillary   canines,  right  and  left  maxillary   first  molars,  and  right  and  left   maxillary  second  molars.  The  pa-­‐ tient  had  veneers  on  the  right  and   left  central  and  lateral  incisors  and   right  and  left  canines.  The  pa-­‐ tient’s  first  dental  restoration  was   performed  at  16  when  resin  com-­‐ posite  veneers  were  installed.   These  were  replaced  with  the   same  resin  composite  material  at   age  25.  The  current  veneers  were   installed  at  age  35.     The  patient’s  early  medical   history  includes  a  high  fever  treat-­‐ ed  with  amoxicillin  at  age  3.  Also   at  age  4,  the  patient  had  facial  re-­‐ construction  surgery  following  a   fall  from  a  bed.     An  evaluation  of  familial  history   identified  a  33-­‐year  old  male  sib-­‐ ling  with  yellowish-­‐brown  opaci-­‐ ties  on  the  right  and  left  central   and  lateral  maxillary  incisors.  The   patient’s  fraternal  twin  was  unaf-­‐ fected  by  MIH,  but  did  have  more   than  13  carious  lesions  before  age   30.  Composite  resin  restorations   were  performed  on  this  patient   several  times.  The  patient  smoked   for  11  years.  Interviews  with  fami-­‐ ly  members  revealed  that  the  ma-­‐ ternal  grandmother  also  had  yel-­‐ lowish  brown  opacities  on  her  in-­‐ cisors.     Discussion   The  history  of  MIH  is  ob-­‐ fuscated  by  the  lack  of  standard-­‐ ized  naming  before  2001  [1,6].   This  had  led  some  authors  to   question  whether  the  disease  is  of   modern  origin  [14].  The  small  por-­‐ tion  of  the  archeological  record   that  has  been  assessed  for  the   presence  of  MIH  offers  differing   conclusions.  Additionally,  the  dif-­‐ Table  1.  SNPs  and  genes  involved  in  amelogenesis   SNP   Gene   SNP   Gene   rs7821494   FAM83H   rs7664896   ENAM  gene   rs34367704     AMBN  gene   rs1711399   MMP20   rs3789334   BMP2   rs1711423     MMP20   rs6099486     BMP7   rs2278163   DLX3   rs762642     BMP4  gene   rs6996321     FGFR1    A  case  of  molar-­‐incisor  hypomineraliza,on  with  gene$c  and  environmental  influences   Vol  5,  No  1  (2017)        DOI  10.5195/d3000.2017.68    http://dentistry3000.pitt.edu   ferential  preservation  of  carious   teeth  associated  with  MIH  may   skew  any  evaluation  of  an  archeo-­‐ logical  population.  Ogden  et  al.   found  an  MIH  prevalence  rate  of   93.2%  in  a  London  cemetery  popu-­‐ lation  dating  to  1559  [15].  Howev-­‐ er,  the  study’s  sample  size  was   small  and  focused  on  sub  adults.   Kühnisch  et  al.  found  a  prevalence   rate  of  3.1%  among  a  late  medie-­‐ val  period  German  cemetery   population,  leading  the  authors  to   conclude  MIH  is  linked  to  contem-­‐ porary  living  conditions  [14].     Another  archeological   population,  dating  to  the  11th-­‐16th   centuries  from  Thuringia,  Germa-­‐ ny,  had  an  MIH  prevalence  rate  of   12.2%  [16].  The  authors  postulate   the  prevalence  of  MIH  may  have   been  higher  than  this,  but  factors   such  as  more  prevalent  ante-­‐ mortem  tooth  loss,  heavy  wear,   and  extended  carious  lesions  may   have  masked  the  true  prevalence.   Hence,  MIH  is  likely  not  a  modern   disease,  but  the  prevalence  rate   may  have  changed  in  modern   times  with  the  introduction  of  new   environmental  stressors  that  af-­‐ fected  underlying  genetic  varia-­‐ tion.     The  cases  reported  in  this   paper  present  an  interesting  prob-­‐ lem.  The  35-­‐year  old  female  pa-­‐ tient  was  exposed  to  a  high  fever,   amoxicillin  and  an  additional   stressful  injury.  A  high  fever  and   amoxicillin  have  both  been  linked   to  MIH  [5-­‐8].  The  presence  of  MIH   in  the  male  sibling  suggests  a  ge-­‐ netic  component.  This  male  was   not  yet  born  at  the  time  the  fe-­‐ male  was  exposed  to  the  fever,  so   had  no  exposure  himself.  The   male’s  fraternal  twin  did  not  de-­‐ velop  MIH,  suggesting  environ-­‐ mental  or  epigenetic  factors  may   have  been  contributory.  Addition-­‐ ally,  the  maternal  grandmother   likely  had  MIH,  further  arguing  for   a  genetic  component.     It  is  possible  the  family  has   an  underlying  genetic  susceptibil-­‐ ity  to  MIH  that  was  acted  upon  by   environmental  factors.  The  female   had  more  affected  teeth  than  the   male  and  was  also  exposed  to   more  environmental  stressors.   This  argues  for  underlying  suscep-­‐ tibility  exasperated  by  environ-­‐ mental  stressors,  or  multifactorial   inheritance.  To  determine  the  role   of  genetic  variations  in  the  devel-­‐ opment  of  MIH  in  this  family,  gen-­‐ otyping  of  both  male  twins  and   the  female  would  be  advised.   References   1.  Willmott  NS,  Bryan  RA,  Duggal   MS.  Molar-­‐incisor-­‐ hypomineralisation:  a  literature   review.  Eur  Arch  Paediatr  Dent.   2008  Dec;9(4):172-­‐9.  Review.   PMID:  19054470.   2.  Weerheijm  KL,  Jälevik  B,  Ala-­‐ luusua  S.  Molar-­‐incisor  hypo-­‐ mineralisation.  Caries  Res.  2001   Sep-­‐Oct;35(5):390-­‐1.  PMID:   11641576.   3.  Alaluusua  S.  Aetiology  of  Molar-­‐ Incisor  Hypomineralisation:  A  sys-­‐ tematic  review.  Eur  Arch  Paediatr   Dent.  2010  Apr;11(2):53-­‐8.  Re-­‐ view.  PMID:20403298.   4.  Alaluusua  S,  Lukinmaa  PL,  Var-­‐ tiainen  T,  Partanen  M,  Torppa  J,   Tuomisto  J.  Polychlorinated  diben-­‐ zo-­‐p-­‐dioxins  and  dibenzofurans  via   mother's  milk  may  cause  devel-­‐ opmental  defects  in  the  child's   teeth.  Environ  Toxicol  Pharmacol.   1996  May  15;1(3):193-­‐7.  PMID:   21781681.   5.  Jälevik  B,  Norén  JG,  Klingberg  G,   Barregård  L.  Etiologic  factors  in-­‐ fluencing  the  prevalence  of  de-­‐ marcated  opacities  in  permanent   first  molars  in  a  group  of  Swedish   children.  Eur  J  Oral  Sci.  2001   Aug;109(4):230-­‐4.  PMID:   11531068.   6.  Beentjes  VE,  Weerheijm  KL,   Groen  HJ.  Factors  involved  in  the   aetiology  of  molar-­‐incisor  hypo-­‐ mineralisation  (MIH).  Eur  J  Paedi-­‐ atr  Dent.  2002  Mar;3(1):9-­‐13.   PMID:  12871011   7.  Muratbegovic  A,  Markovic  N,   Ganibegovic  Selimovic  M.  Molar   incisor  hypomineralisation  in  Bos-­‐ nia  and  Herzegovina:  aetiology   and  clinical  consequences  in  me-­‐ dium  caries  activity  population.   Eur  Arch  Paediatr  Dent.  2007   Dec;8(4):189-­‐94.  PMID:  18076849   8:  Laisi  S,  Ess  A,  Sahlberg  C,  Arvio   P,  Lukinmaa  PL,  Alaluusua  S.   Amoxicillin  may  cause  molar  inci-­‐ sor  hypomineralization.  J  Dent   Res.  2009  Feb;88(2):132-­‐6.  doi:   10.1177/0022034508328334.   PMID:  19278983.    A  case  of  molar-­‐incisor  hypomineraliza,on  with  gene$c  and  environmental  influences   Vol  5,  No  1  (2017)        DOI  10.5195/d3000.2017.68    http://dentistry3000.pitt.edu   9.  Kühnisch  J,  Thiering  E,  Heitmül-­‐ ler  D,  Tiesler  CM,  Grallert  H,  Hein-­‐ rich-­‐Weltzien  R,  Hickel  R,  Heinrich   J;  GINI-­‐10  Plus  Study  Group.;  LISA-­‐ 10  Plus  Study  Group  Genome-­‐wide   association  study  (GWAS)  for  mo-­‐ lar-­‐incisor  hypomineralization   (MIH).  Clin  Oral  Investig.   2014;18(2):677-­‐82.  doi:   10.1007/s00784-­‐013-­‐1054-­‐8.   PMID:  23918034.   10.  Bailleul-­‐Forestier  I,  Molla  M,   Verloes  A,  Berdal  A.  The  genetic   basis  of  inherited  anomalies  of  the   teeth.  Part  1:  clinical  and  molecu-­‐ lar  aspects  of  non-­‐syndromic  den-­‐ tal  disorders.  Eur  J  Med  Genet.   2008  Jul-­‐Aug;51(4):273-­‐91.  doi:   10.1016/j.ejmg.2008.02.009.  Re-­‐ view.  PMID:  18499550.   11.  Jeremias  F,  Koruyucu  M,  Küch-­‐ ler  EC,  Bayram  M,  Tuna  EB,  Deeley   K,  Pierri  RA,  Souza  JF,  Fragelli  CM,   Paschoal  MA,  Gencay  K,  Seymen  F,   Caminaga  RM,  dos  Santos-­‐Pinto  L,   Vieira  AR.  Genes  expressed  in  den-­‐ tal  enamel  development  are  asso-­‐ ciated  with  molar-­‐incisor  hypo-­‐ mineralization.  Arch  Oral  Biol.   2013  Oct;58(10):1434-­‐42.  doi:   10.1016/   j.archoralbio.2013.05.005.   PMID:23790503   12.  Jeremias  F,  Pierri  RA,  Souza  JF,   Fragelli  CM,  Restrepo  M,  Finoti  LS,   Bussaneli  DG,  Cordeiro  RC,  Secolin   R,  Maurer-­‐Morelli  CV,  Scarel-­‐ Caminaga  RM,  Santos-­‐Pinto  L.   Family-­‐Based  Genetic  Association   for  Molar-­‐Incisor  Hypomineraliza-­‐ tion.  Caries  Res.  2016;50(3):310-­‐8.   doi:  10.1159/000445726.  PMID:   27179118.   13.  Vieira  AR,  Kup  E.  On  the  Etiol-­‐ ogy  of  Molar-­‐Incisor  Hypomineral-­‐ ization.  Caries  Res.   2016;50(2):166-­‐9.  doi:   10.1159/000445128.  PMID:   27111773.   14.  Kühnisch  J,  Lauenstein  A,   Pitchika  V,  McGlynn  G,  Staskiewicz   A,  Hickel  R,  Grupe  G.  Was  molar   incisor  hypomineralisation  (MIH)   present  in  archaeological  case  se-­‐ ries?  Clin  Oral  Investig.  2016   Dec;20(9):2387-­‐2393.  PMID:   26780019.   15.  Ogden  AR,  Pinhasi  R,  White   WJ.  Nothing  new  under  the  heav-­‐ ens:  MIH  in  the  past?  Eur  Arch   Paediatr  Dent.  2008  Dec;9(4):166-­‐ 71.  PMID:  19054469.   16.  Lang  J,  Birkenbeil  S,  Bock  S,   Heinrich-­‐Weltzien  R,  Kromeyer-­‐ Hauschild  K.  Dental  enamel  de-­‐ fects  in  German  medieval  and  ear-­‐ ly-­‐modern-­‐age  populations.  An-­‐ thropol  Anz.  2016  Nov   1;73(4):343-­‐354.  PMID:  27643784.