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SÍNTESE E CARACTERIZAÇÃO DO 4,5-DIFENIL-1,3,4-TIADIAZÓLIO-2-

FENILAMINA E SEUS INTERMEDIÁRIOS 

André Pinheiro da Silva, Ana Carla Almeida Gonçalves, Marcelo Moreira Britto. 

Instituto de Ciência e Tecnologia – Universidade Federal dos Vales do Jequitinhonha e Mucuri – 39100-00 – Diamantina - MG 

 

Os compostos mesoiônicos do tipo 1,3,4-tiadiazólio-2-aminida, que são descritos como agentes 

antitumorais, podem ser obtidos a partir de uma rota utiliza como reagente de partida arilhidrazinas e possui 

como intermediário uma aciltiossemicarbazida, que passa por uma ciclodesidratação, gerando o composto de 

interesse. O objetivo deste trabalho foi a preparação, purificação e caracterização do composto mesoiônico 

4,5-difenil-1,3,4-tiadiazólico-2-fenilamina (MESO-1). Na rota utilizada, partiu-se de fenilhidrazina e 

isotiocianato de fenila, obtendo uma mistura de 1,4-difenil-tiossemicarbazida e de 1,3-difenil-

tiossemicarbazida, que ao serem acilados com cloreto de benzoíla resultaram em 1,4-difenil-4-benzoil-

tiossemicarbazida (ACIL-TIO-1) e em 1,3-difenil-4-benzoil-tiossemicarbazida. No entanto, na presença de 

HCl somente ACIL-TIO-1 sofreu reação de ciclodesidratação, produzindo MESO-1. As análises de RMN de 
1
H e de 

13
C e de FTIR indicaram que é necessário maior controle nas condições da reação, de forma a 

minimizar a ocorrência de reações paralelas não desejadas. No entanto, ficou evidente que é possível obter o 

produto desejado sem a contaminação de outros produtos derivados da 1,3-difenil-tiossemicarbazida.  

 

Palavras-chave: Aciltiossemicarbazidas. Compostos Mesoiônicos. 1,3,4-tiadiazólio-2-aminida. 4,5-difenil-

1,3,4-tiadiazólico-2-fenilamina.  

 

INTRODUÇÃO 

Compostos mesoiônicos são betaínas 

heterocíclicas iônicas de cinco membros que 

apresentam características estruturais incomuns, 

não podendo “ser representados satisfatoriamente 

por qualquer estrutura covalente ou dipolar, mas 

apenas como híbridos de estruturas polares e que 

possuem um sexteto de elétrons” [1]. Segundo 

Oliveira (1996) [2] os elétrons dos compostos 

mesoiônicos estão deslocalizados sobre duas 

regiões do anel separadas apenas por ligações 

simples. Percebe-se então que os compostos 

mesoiônicos não obedecem aos critérios de 

aromaticidade para sistemas cíclicos planares 

conjugados. Esses critérios exigem que todos os 

átomos do anel tenham hibridização sp
2
 com um 

orbital p disponível para sobreposição lateral e 

que o sistema obedeça à lei de Huckel, tendo 

assim (4n + 2) elétrons π deslocalizados no anel 

[1]. Portanto, os mesoiônicos não podem ser 

classificados como aromáticos, apesar de serem 

estabilizados pela deslocalização de elétrons. 

Devido sua estrutura apresentar regiões 

polares bem definidas e possuir um sistema 

poliheteroatômico, os compostos mesoiônicos são 



Eclética Química, 38, 147-154, 2013. 148 

 

capazes de interagirem com biomoléculas, tais 

como DNA e proteínas [3]. Apesar de 

internamente os compostos serem carregados, no 

global eles são neutros eletricamente, o que lhes 

confere a capacidade de serem lipossolúveis e 

solúveis em solventes apolares, permitindo a sua 

passagem por membranas lipídicas de organismos 

vivos. Além disso, os anéis dos compostos são 

relativamente pequenos, cerca de 17 Å, e planares, 

o que elimina problemas conformacionais e 

aumenta a aproximação dos átomos do anel à 

superfície dos receptores [4].  

Os compostos mesoiônicos da classe dos 

1,3,4-tiadiazólio-2-aminidas veem sendo 

estudados e têm demonstrado bons resultados 

como agentes terapêuticos, inclusive no 

tratamento da leishmaniose [5] e da doença de 

Chagas [6]. Estudos também tem revelado 

resultados positivos para alguns derivados 1,3,4-

tiadiazólio-2-aminidas como agentes 

antibacterianos frente ao Bacilus cereus, ao 

Staphylococus aureus e ao Staphylococus 

epidermides [7]. Porém, o maior destaque 

certamente é para o uso dos compostos dessa 

classe como agente antitumoral, como tem 

mostrado os estudos de Grinberg (1997) [8] e de 

Senf-Ribeiro (2004) [9], que revelaram que esses 

derivados têm significativa atividade tumoral 

contra carcinoma de Ehrlich, Sarcoma 180 e 

melanoma. 

 

DETALHES EXPERIMENTAIS 

 

A rota de síntese empregada nos 

experimentos é apresentada na figura 1, e explicita 

cada etapa utilizada para síntese do composto 

mesoiônicos de interesse. 

 

Síntese da 1,4-difeniltiossemicarbazida (TIO-

1): Foram adicionados lentamente 2,2 mL de 

isotiocianato de fenila a uma solução de 1,8 mL de 

fenilhidrazina e 30 mL de etanol à temperatura 

ambiente, mantendo o sistema sob agitação até a 

formação do sólido. Em seguida foram 

adicionados mais 10 mL de etanol para diluição, 

Figura 1: Rota de síntese do 4,5-difenil-1,3,4-

tiadiazólio-2-fenilamina. 

devido à grande quantidade de sólido precipitado. 

O sólido foi filtrado e lavado com etanol, para 

então ser recristalizado. Na recristalização, foram 

utilizados 30 mL de álcool. Por fim, os cristais 

formados foram filtrados e lavados com álcool 

etílico gelado e secos na estufa a 60ºC. Após 

secagem, obteve-se 1,517 gramas, rendimento de 

33,78%, de um sólido cristalino branco 

acinzentado, do qual uma amostra foi submetida à 

análise de IR e RMN de 
1
H e 

13
C. 

Síntese do cloreto de benzoíla: Para síntese do 

cloreto de benzoíla foram adicionados 15 mL de 

cloreto de tionila a 8,8 gramas de ácido benzóico 

em um sistema com refluxo e agitação, deixando 

reagir por uma hora e trinta minutos. Nos quinze 

primeiros minutos a reação foi submetida a 

aquecimento para que houvesse total dissolução 

do ácido benzóico. Ao final, com o intuito de se 

retirar o excesso de cloreto de tionila (ponto de 

ebulição 70ºC) foi feita uma destilação simples do 

líquido obtido (PE: 186ºC). Obteve-se ao final 4,9 

mL de cloreto de tionila (rendimento de 60,94%). 

 

Obtenção da 1,4-difenil-4-benzoil-tiossemi-

carbazida (ACIL-TIO-1): Foram preparadas 

duas soluções, uma contendo 1g da 

tiossemicarbazida em 20 mL de 1,4-dioxano, e a 

outra contendo 0,6g do cloreto de benzoíla em 20 

mL de 1,4-dioxano. As duas soluções foram 

misturadas, mantidas sob agitação por uma hora e 



Eclética Química, 38, 147-154, 2013. 149 

 

posteriormente deixada sob repouso. A 

precipitação do sólido esperado somente ocorreu 

uma semana após a realização do experimento. 

Por fim, foi feita a filtração do sólido amarelo 

obtido e a solução vermelha escura resultante foi 

armazenada.  

 

Obtenção da 4,5-difenil-1,3,4-tiadiazólio-2-

fenilamina (MESO-1): Um funil de separação 

contendo ácido sulfúrico concentrado foi acoplado 

a um balão de fundo chato contendo NaCl 

comercial. O ácido sulfúrico foi adicionado 

lentamente e o HCl liberado da reação foi 

borbulhado na solução restante do experimento 2, 

até o fim da reação do ácido com o sal. A solução 

foi deixada em repouso para que houvesse 

precipitação. 

 

Espectros das amostras: O espectro de 

infravermelho foi feito com amostra na forma de 

pastilha misturadas com KBr. Para as análises de 

Ressonância Magnética Nuclear usou-se como 

solvente clorofórmio deuterado, temperatura de 

300 K e como padrão de referência interna o 

tetrametil-silano (TMS). 
 

 

RESULTADOS E DISCUSSÃO 

 

Na reação entre o isotiocianato de fenila 

e a fenilhidrazina, esperava-se a formação apenas 

da 1,4-difenil-tiossemicarbazida, uma vez que os 

átomos de nitrogênio na estrutura da 

fenilhidrazina possuem um caráter nucleofílico 

diferenciado. O nitrogênio não substituído 

apresenta um caráter nucleofílico mais acentuado, 

já o nitrogênio substituído é menos nucleofílico, 

devido ao par de elétrons não ligante do mesmo 

estar comprometido com anel fenílico através do 

efeito de ressonância. A reação foi conduzida à 

temperatura ambiente e a formação de um 

precipitado ocorreu quase que instantaneamente, 

35 segundos após a adição do isotiocianato de 

fenila sobre a fenilhidrazina. Entretanto, dois 

produtos se formaram devido ao ataque 

indiscriminado de ambos os nitrogênios 

nucleofílicos ao carbono eletrofílico do 

isotiocianato de fenila. Houve formação de tanto 

de 1,4-difeniltiossemicarbazida (TIO-1) (figura 2), 

resultado do ataque do nitrogênio mais 

nucleofílico, quanto de 1,3-

difeniltiossemicarbazida (TIO-2) (figura 3), 

resultado do ataque do nitrogênio menos 

nucleofílico. Este resultado pôde ser confirmado 

pelos espectros de RMN de 
13

C de 
13

C - 

DEPT135, nos quais uma maior quantidade de 

sinais foi registrada, o dobro dos sinais de 

ressonância esperados. Desta forma, o controle da 

temperatura do processo se faz necessário para a 

obtenção do composto desejado, no caso a 1,4-

difeniltiossemicarbazida.  

Quando a reação foi executada à 

temperatura próxima de zero graus a velocidade 

da reação sofreu uma redução, completando-se 58 

segundos após a adição dos reagentes. Mesmo 

com essa alteração no procedimento foi obtida 

uma mistura de tiossemicarbazidas. Isto sugere 

que uma maior redução da temperatura se faz 

necessária para a obtenção de apenas da 1,4-

difenil-tiossemicarbazida (TIO-1). A medida do 

ponto de fusão da amostra também pôde ser usada 

como um indicativo da formação de dois 

compostos, uma vez que dois intervalos de fusão 

foram observados: 118-126ºC e 166-174ºC. A 

mistura de compostos TIO-1 e TIO-2 obtida no 

experimento torna difícil a atribuição dos sinais 

relativos a cada um dos carbonos (tabela 1), visto 

que não estão disponibilizados espectros de RMN 

em que se utilizam técnicas mais apuradas para a 

atribuição dos sinais. 

 

Figura 2: Estrutura da 1,4-difenil-tiossemicarbazida 

(TIO-1) com atribuições. 



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Figura 3: Estrutura da 1,3-difenil-

tiossemicarbazida (TIO-2) com atribuições. 

O espectro de RMN de 
1
H para a mistura 

TIO-1 (figura 4) e TIO-2 (figura 5) torna ainda 

mais complicada a atribuição dos sinais (tabela 2). 

Uma vez que os compostos TIO-1 e TIO-2 obtidos 

foram formados em quantidades diferentes e não 

se sabe qual proporção relativa destes compostos 

na amostra, é difícil fazer a integração destes 

sinais. É claro no espectro o aparecimento dos 

sinais relativos aos hidrogênios aromáticos, bem 

como dos hidrogênios de NH e NH2, mas os 

valores da integração dos mesmos não são 

coerentes com o número de hidrogênios presentes 

na estrutura dos compostos. 

 

 
 
Figura 4: Estrutura da TIO-1 com atribuição nos 

hidrogênios. 

 

 
Figura 5 - Estrutura da TIO-2 com atribuições nos 

hidrogênios.  

 

 

Para o espectro de infravermelho da 

mistura TIO-1 e TIO-2 observa-se duas bandas de 

deformação axial de média absorção 

características de tio-carbonilas. Uma delas em 

1208 cm
-1

, supostamente devida á 1,4-difenil-

tiossemicarbazida, e em 1272 cm
-1

, supostamente 

devida à 1,3-difenil-tiossemicarbazida. Observam-

se bandas de absorção de média intensidade 

devido à deformação axial de ligação carbono-

carbono de anel aromático em 1444, 1496 e 1596 

cm
-1

. Há presença também de bandas de média 

intensidade devido à deformação axial de ligação 

NH em 3284, 3214 e 3184 cm
-1

. 

Observa-se que a reação envolvendo a 

mistura de compostos TIO-1 e TIO-2, quando 

submetida a uma acilação, uma mistura de 

aciltiossemicarbazidas, 1,4-difenil-4-benzoil-

tiossemicarbazida (ACIL-TIO-1) e 1,3-difenil-4-

benzoil-tiossemicarbazida (ACIL-TIO-2), pode ter 

sido obtida. Contudo apenas uma delas, a (ACIL-

TIO-1), pode ter sofrido ciclodesidratação (figura 6), 

gerando o composto mesoiônico tiadiazólico de 

interesse. Esta hipótese pode ser sustentada pelos 

espectros de RMN de 
1
H e 

13
C que mostram a 

formação de apenas um único produto, certamente o 

composto MESO-1. 

Provavelmente a ciclodesidratação de 

1,3-difenil-4-benzoil-tiossemicarbazida (ACIL-

TIO-2) não ocorreu devido à redução significativa 

do caráter nucleofílico do enxofre da tio-

carbonila, resultando em um ataque pouco efetivo 

do mesmo à carbonila (figura 7). A redução do 

caráter nucleofílico do enxofre deve-se à presença 

do anel fenílico ligado ao nitrogênio 3 que 

compromete o par de elétrons do nitrogênio com a 

ressonância do anel aromático reduzindo como 

consequência o poder nucleofílico do enxofre. 

As atribuições de hidrogênio (figura 8) 

para o composto mesoiônico 4,5-difenil-1,3,4-

tiadiazólio-2-fenilamina (MESO-1) apresenta-se 

coerente com a estrutura proposta, tendo o 

hidrogênio do grupo fenilamina bastante 

desblindado em 12,802 δ e os hidrogênios 

aromáticos dos três grupos fenila entre 6,943-7,760 

δ (tabela 3). 



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Figura 6: Mecanismo da ciclodesidratação da ACIL-

TIO-1 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



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Figura 7: Redução do poder nucleofílico do enxofre 

de 1,3-difenil-4-benzoil-tiossemicarbazida. 

 

 

 
Figura 8: Estrutura do composto mesoiônico MESO-1 

com atribuições de hidrogênio. 

 

As atribuições (tabela 4) de carbono para 

o composto 4,5-difenil-1,3,4-tiadiazólio-2-

fenilamina (MESO-1) (figura 9) apresentam-se em 

perfeita concordância com a estrutura proposta. 

Foram obtidos 14 sinais para os carbonos da 

amostra, sendo dois devidos aos carbonos 

pertencentes ao anel mesoiônico tiadiazólico, 

sendo os sinais em 160,408 e 162,565 δ relativos 

aos carbonos 2 e 5 respectivamente. Os demais 

sinais são relativos aos carbonos dos anéis 

fenílicos. Sendo: 122,980 δ 137,521 δ e 138,156 δ 

relativos aos carbonos 10, 15 e 6 respectivamente. 

 

 

Figura 9: Estrutura do MESO-1 com atribuições de 

carbono. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



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Tabela 1 – Atribuições em RMN 
13

C para os compostos TIO-1 e TIO-2. 

Atribuição δ 

C – 1  

C – 2, 2’  

C – 3, 3’  

C – 4 144,27 

C – 5 180,42 

C – 6 137,29 

C – 7, 7’  

C – 8, 8’  

C – 9  

C – 10  

C – 11, 11’  

C – 12, 12’ 

C – 13 

 

C – 14 181,06 

C – 15 138,41 

C – 16, 16’  

C – 17, 17’  

C - 18  

 

Tabela 2 – Atribuições em RMN de 
1
H para os compostos TIO-1 e TIO-2. 

Atribuição δ 

H – a 9,221 

H – b 8,943 

H - d 4,258 

H - Ar 6,845-7,841 

 

Tabela 3- Atribuições em RMN de 1H para composto mesoiônico MESO-1. 

Atribuição δ 

H – a 12,802 

H - b 7,739 

H - c 7,760 

H - Ar 6,943 – 7,636 

Tabela 4 – Atribuições em RMN 
13

C para o composto mesoiônico MESO-1. 

Atribuição δ 

C – 2 160,408 

C – 5 162,565 

C – 6 138,156 

C – 10 122,980 

C – 15 137,521 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



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CONCLUSÕES 

 

Seguindo a rota descrita, o composto 

mesoiônico 4,5-difenil-1,3,4-tiadiazólio-2-

fenilamina é obtido sem a contaminação de outros 

produtos derivados da 1,3-difenil-tiossemi-

carbazida, que se forma juntamente com a 1,4-

difeniltiossemicarbazida. Contudo, a formação da 

1,3-difeniltiossemicarbazida conduz a um menor 

rendimento no composto desejado, de modo que 

um ajuste nas condições da reação se faz 

necessário de modo a minimizar a formação do 

composto indesejado. Um dos fatores que podem 

minimizar a formação da 1,3-difeniltios-

semicarbazida seria uma redução significativa da 

temperatura abaixo de zero graus, uma vez que 

mesmo a zero graus uma mistura dos isômeros da 

tiossemicarbazida ainda é obtida.  

 

AGRADECIMENTOS 

 

Ao Departamento de Química da UFMG 

pelas análises espectrométricas realizadas e ao 

Departamento de Química da UFVJM pelo apoio 

oferecido. 

 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 

 

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