Caso clinico Un giovane maschio di 25 anni, autista di pullman adibito a trasporto di scolaresche, giunge al Pron- to Soccorso di Parma in data 18 marzo 2010 per l’ennesimo accesso di palpitazioni insorto durante la notte. L’anamnesi è caratterizzata da alcuni episodi (6-7 negli ultimi 5 anni) di cardiopalmo, a causa dei quali è già stato valuto in diversi PS. Successive visite cardiologiche non hanno posto alcuna dia- gnosi di disturbo del ritmo cardiaco. Un ECG sec. Holter eseguito alcuni giorni prima dell’accesso del 18 marzo aveva documentato alcuni brevi (nessu- no superiore ai 30 secondi) episodi di TPSV. L’anamnesi familiare permetteva di mettere in risal- to il dato della morte improvvisa, all’età di 42 anni, di una zia materna residente all’estero. Non è stato possibile avere ulteriori notizie sull’episodio. All’ingresso in PS il paziente presenta parametri vi- tali nella norma ed esame obiettivo sostanzialmen- te normale. Emocromo, elettroliti, indici di funzio- nalità renale e troponina I risultano nella norma. L’ECG è caratterizzato da BBDx incompleto, non rilevato negli ECG eseguiti in occasione dei pre- cedenti accessi. È stata questa osservazione che ha fatto scattare il sospetto clinico. Nel sospetto di sindrome di Brugada il paziente viene trattenuto in OBI e nella giornata seguente viene sottoposto, presso il Laboratorio di Aritmo- logia, a studio elettrofisiologico (SEF) completato con test all’ajmalina (1 mg/kg somministrato in boli di 10 mg ev ogni 10 minuti) e registrazione continua dell’ECG in posizione supina nelle 12 de- rivazioni standard e, contemporaneamente, nelle precordiali destre alte (V1, V2, V3). A partire dal Dalla sincope all’ICD: i percorsi clinici della sindrome di Brugada Ivan Comelli°, Gianfranco Cervellin*, Tiziana Meschi°, Loris Borghi° *UO Pronto Soccorso e Medicina d’Urgenza, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Parma °Dipartimento di Scienze Cliniche e Scuola di Specializzazione in Medicina di Emergenza-Urgenza, Università degli Studi, Parma. Questa review si pone l’obiettivo di riassumere le evi- denze di letteratura sulla gestione della sindrome di Brugada (SB), una patologia aritmogena causata da canalopatie su base genetica, predisponente a sincope e morte cardiaca improvvisa in soggetti di giovane età apparentemente sani, tipicamente maschi tra la terza e quarta decade di vita. La morte cardiaca improvvisa (SCD) è definita come morte naturale dovuta a cause cardiache, preceduta da improvvisa perdita di coscienza, entro un’ora dall’inizio della sintomatologia. Viene an- noverata tra le prime cause di morte nei paesi industria- lizzati, con una incidenza tra lo 0,36 e l’1,28‰ abitanti per anno, pari a 300.000 casi per anno negli USA. Nella maggior parte dei casi è dovuta all’insorgenza di aritmie in presenza di malattie cardiache strutturali, soprattut- to la cardiopatia ischemica. Tuttavia, in una percentuale non trascurabile di casi, circa il 5-10%, la SCD si ma- nifesta in individui relativamente giovani in cui non è possibile riscontrare anomalie cardiache con le tecniche diagnostiche tradizionali. Si pensa che circa il 20% di questi casi sia attribuibile a SB. Nonostante i numerosi tentativi per identificare un approccio farmacologico ef- ficace, a tutt’oggi l’unico presidio in grado di ridurre la mortalità negli individui affetti da SB consiste nell’im- pianto di cardio-defibrillatore impiantabile (ICD). Non essendo questo atteggiamento scevro di complicanze, l’attenzione della comunità scientifica si è oggi focaliz- zata sulla stratificazione del rischio aritmico. L’identifi- cazione dei soggetti ad alto rischio è uno dei principali obiettivi nel processo decisionale terapeutico. SINTESI emergency care journal clinica e terapia em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi o ne , c lin ic a, r ic er ca • A nn o V I n um er o 3 • S et te m br e 20 10 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 7 dosaggio di 10 mg di ajmalina si evidenzia la com- parsa di alterazioni tipiche del tratto ST sia nelle derivazioni precordiali standard sia nelle deriva- zioni destre alte, con progressiva accentuazione delle alterazioni stesse fino a comparsa di un fran- co pattern Brugada di tipo 1 una volta raggiunto il dosaggio di 30 mg (Figura 1). Il paziente a questo punto ha manifestato un improvviso episodio di perdita di coscienza con quadro ECG caratterizza- to da fibrillazione ventricolare. È stato immedia- tamente sottoposto a defibrillazione ventricolare intracavitaria, con ripristino del ritmo sinusale e pronta ripresa dello stato di coscienza. Confermato in tal modo il sospetto clinico di sindro- me di Brugada, viene posta indicazione a impianto di ICD e il paziente viene trasferito in Cardiologia. Cenni storici Nel 1953, Osher e Wolff pubblicarono il caso di un soggetto sano, senza alterazioni strutturali e/o ischemiche cardiache e senza alterazioni elettroli- tiche, descrivendo per la prima volta il tipico qua- dro elettrocardiografico simile a quello presente in un infarto miocardico acuto1. Nel 1989, Mar- tin e coll. identificarono 6 pazienti senza eviden- ti cardiopatie, sopravvissuti ad apparente fibril- lazione ventricolare (FV) idiopatica2. Nel 1992, Josep e Pedro Brugada, in uno studio condotto su 8 pazienti sopravvissuti ad arresto cardiaco, descrissero una nuova entità clinica, successiva- mente denominata sindrome di Brugada, caratte- rizzata da una alta incidenza di SCD in assenza di patologia cardiaca evidenziabile con la diagnosti- ca convenzionale, contraddistinta da un quadro elettrocardiografico caratterizzato da blocco di branca destro (BBDx) e persistente sopraslivella- mento del tratto ST nelle derivazioni V1-V33. Nel 1998 è stato scoperto il gene SCN5A, primo gene correlato alla SB, localizzato sul cromosoma 3 e codificante la subunità alfa del canale del sodio cardiaco, con trasmissione autosomica dominante e presente nel 20% circa degli affetti4. Nel 2002 è stato chiarito che la Sudden Unexplained Nocturnal Death Syndrome, nota come SUNDS (endemica nel Sudest asiatico), e la SB rappresentano fenotipica- mente, geneticamente e funzionalmente la stessa entità5. Basi genetiche e fisiopatologia I canali ionici sono proteine con funzione di “por- ta” situate sulla superficie cellulare, attraverso cui gli ioni escono ed entrano dalla cellula. Per spiegare il meccanismo patogenetico-elettrofisio- logico ritenuto alla base del quadro elettrocardio- grafico della SB sono state formulate due ipotesi principali: 1. Ipotesi funzionale, secondo la quale le canalopa- tie, risultato di mutazioni genetiche, provocano una alterazione della conduttanza al sodio nelle diverse fasi del potenziale d’azione, in partico- lare nella fase di ripolarizzazione della fibro- cellula miocardica. Questo comporterebbe una disomogenea ripolarizzazione tra epicardio ed endocardio, da cui le alterazioni tipiche all’ECG basale nelle derivazioni precordiali destre e la formazione di circuiti di rientro favorenti arit- mie ventricolari ripetitive6,7. 2. Ipotesi strutturale, secondo cui alla base della SB ci sarebbe una miocardiopatia familiare autoso- mica dominante a carico del sistema di condu- zione e della parete libera del ventricolo destro. Secondo tale teoria vi sarebbero delle lesioni morfologiche a livello settale e/o nel tratto di efflusso del ventricolo destro che giustifiche- rebbero sia il quadro elettrocardiografico sia l’instabilità elettrica16,38,56,57. Dal 1998, complessivamente più di 100 mutazio- ni di SCN5A sono state collegate alla SB8, e inoltre sono state segnalate anche sporadiche mutazioni spontanee9. Nel 2002 è stata scoperta una nuova mutazione, a carico del gene GPD1L, che avrebbe una prevalenza bassa (< 5%) e che comportereb-Fig. 1 - ECG del paziente in condizioni basali e durante test all’ajmalina, al dosaggio di 30 mg. clinica e terapia em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi o ne , c lin ic a, r ic er ca • A nn o V I n um er o 3 • S et te m br e 20 10 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 8 be una ridotta espressione dei canali NaV1.5 del sodio8. Altre mutazioni genetiche legate alla SB ri- guardano: • i geni CACNA1C-CACNB2b codificanti le subu- nità a dei canali cardiaci del calcio di tipo L che si pensa siano coinvolti anche nella sindrome del QT corto10; • i geni SCN1B, SCN3b, che codificano le subunità b dei canali del sodio11-12; • i geni KCND3-KCNE3 che modulano la corrente rettificante esterna del potassio “Ito”13. Negli ultimi anni si è assistito a una proliferazio- ne impressionante di lavori scientifici che trattano gli aspetti genetici; alcuni polimorfismi genetici avrebbero un effetto modulante sull’evoluzione della malattia e altri geni sospetti sono in fase di studio8-14. Al momento, le anomalie genetiche iden- tificate danno ragione del 28% circa di tutte le SB, il che significa che il 72% dei casi rimane non identi- ficato sotto il profilo genetico50. Epidemiologia La SB è ubiquitaria, ma è apparentemente più fre- quente nel Sudest asiatico15 mentre si pensa lo sia molto meno in Europa e negli USA16-18. Alcuni studi indicano una prevalenza da 5/1000 nelle po- polazioni caucasiche a 14/1000 nella popolazione giapponese19. L’incidenza e la prevalenza sono diffi- cili da stimare a causa della penetranza incompleta (portatori silenti), ma si pensa possa causare 4-10 morti improvvise per 10.000 abitanti all’anno, una cifra che rappresenta la causa più frequente di mor- te naturale nei maschi di età inferiore ai 50 anni nel Sudest asiatico16-20 dove questa sindrome è ben nota ed è denominata con diverse terminologie regionali: in Giappone è conosciuta come Pokku- ri (morte improvvisa e inaspettata durante la not- te), nelle Filippine come Banungut (urlo seguito da morte improvvisa durante il sonno), in Thailandia come Lai Tai (morte nel sonno)19-21. La sindrome si caratterizza per la comparsa di aritmie maligne, insorgenti soprattutto durante il sonno, all’età media di 40 anni (range da 1 a 77 anni), con predominanza maschile e rapporto ma- schi/femmine di 8/121,22. Manifestazioni cliniche sono state descritte anche nell’infanzia, slatentiz- zate soprattutto da episodi febbrili23,24. Si pensa che la latenza nelle manifestazioni cliniche sia da attribuire alla progressiva degradazione dei mioci- ti cardiaci, mentre la prevalenza maschile sarebbe riconducibile a influenze ormonali21,25. Presentazione clinica, diagnosi, quadro elettrocardiografico Il paziente tipico è costituito da un giovane ma- schio apparentemente sano, come esemplificato dal caso clinico presentato in apertura. Si è già fatto cenno all’ampia variabilità fenotipica e alla pene- tranza genetica incompleta, che danno ragione del- la eterogeneità della sintomatologia e dell’aspetto elettrocardiografico. I soggetti possono essere del tutto asintomatici, presentare sintomi minori come cardiopalmo e/o vertigine, o manifestare sincope, respiro agonico notturno, perdita del controllo degli sfinteri, con- trazioni tonico-cloniche, perdita della memoria a breve termine, anossia cerebrale fino al decesso per arresto cardiaco21. Gli eventi clinici maggiori sarebbero scatenati da fasi di ipervagotonia, ipotesi secondo cui gli epi- sodi aritmici, dalla semplice extrasistolia ventri- colare o sopraventricolare a episodi di tachicar- dia ventricolare (TV) sostenuta o non, fino alla fibrillazione ventricolare (FV), si instaurerebbero con meccanismo bradicardia-dipendente26. Que- sta ipotesi giustificherebbe l’elevato riscontro di eventi notturni27. Anche il quadro ECG è spesso intermittente e può variare come entità e morfo- logia in funzione dell’equilibrio autonomico. La stimolazione adrenergica e l’esercizio tendono a mascherare, normalizzandolo, il reperto ECG, mentre l’incremento del tono vagale o particolari condizioni di stress, come la febbre o la sommi- nistrazione di farmaci antiaritmici a scopo dia- gnostico o somministrati in corso di altre aritmie, tendono ad accentuarlo22,23,26. È stata proposta una classificazione della SB basata sui tre patterns più frequenti di ECG (Figura 2). In USA, la prevalenza di quadro ECG Brugada-like sarebbe pari allo 0,43%, di cui lo 0,02% sarebbe di tipo 128. In Giappone, la prevalenza sarebbe dello 0,7% di cui lo 0,12% di tipo 129. I quadri ECG caratteristici rappresentano solo una parte dei criteri diagnostici per SB. I soggetti con ECG tipico senza altri criteri, non sono affetti da SB, hanno solo il cosiddetto “pattern Brugada-like”. Vengono attualmente accettati i seguenti criteri diagnostici: 1. È diagnostica per SB l’associazione fra quadro ECG spontaneo di tipo 1 caratterizzato da tratto ST sopraslivellato in V1-V2 > 2 mm associato a BBD completo o non, con una delle seguenti condizioni: clinica e terapia em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi o ne , c lin ic a, r ic er ca • A nn o V I n um er o 3 • S et te m br e 20 10 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 9 Fig. 2 - Quadri ECG tipici della SB22. L’ECG di sinistra mostra un quadro di tipo 1 con elevazione del punto J (freccia) di almeno 2 mm, tratto ST “a golfo” (coved-type) e un’onda T invertita in V1 e V2. L’ECG centrale mostra un quadro di tipo 2 con tratto ST “a sella” (saddleback-type), sopraslivellato > 2 mm e un onda T posi- tiva. L’ECG di destra mostra un quadro di tipo 3 in cui il segmento ST sopraslivellato è < 1 mm. • FV o TV polimorfa documentate; • storia familiare di SCD (età < 45 anni); • presenza di ECG di tipo 1 in membri della famiglia; • inducibilità di aritmie ventricolari con SEF; • sincopi o respiro agonico notturno22. 2. I quadri elettrocardiografici di tipo 2 e 3 pos- sono sollevare il sospetto, ma un test farmaco- logico con farmaci bloccanti i canali del sodio (flecainide, procainamide, ma soprattutto ajma- lina, che ha dato i migliori risultati in termini di valore predittivo positivo e negativo)30 è richie- sto per confermare la diagnosi. Questi farmaci agiscono riducendo la corrente I Na di ingresso del sodio, già ridotta di per sé nei soggetti af- fetti, provocando la comparsa o l’accentuazione del sopraslivellamento del tratto ST all’ECG22,31. 3. La conversione farmacologica del tipo 2 o 3 al tipo 1, associata a uno degli altri criteri, è consi- derata positiva ai fini diagnostici22. 4. La conversione del tipo 3 al tipo 2 non è consi- derata conclusiva22. 5. Il quadro ECG di tipo 1 in derivazione V2 sem- bra essere predittore indipendente di futuri epi- sodi di FV32. È stato inoltre segnalato che il posizionamento di derivazioni ECG precordiali destre alte (spostate di uno spazio intercostale) permette una migliore identificazione del quadro di tipo 114. Approssimativamente il 20% (range: 6-38%) dei pazienti con SB sviluppa un’aritmia sopraventrico- lare: nel 10-20% di questi casi si tratta di fibrillazio- ne atriale33,34,50. La fibrillazione atriale è la più co- mune aritmia atriale riscontrata nei pazienti affetti da SB, mentre più rare sono le aritmie da rientro intranodale e quelle da rientro atrio-ventricolare su via anomala59. Le aritmie atriali sono la più fre- quente causa di shock erogati inappropriatamente dall’ICD nei pazienti con SB50. Il gold standard diagnostico dovrebbe teoricamente essere rappresentato dall’identificazione della mu- tazione del gene SCN5A. In realtà l’analisi genetica conferma la malattia consentendo di identificare i portatori silenti, ma non è utile nella stratificazione del rischio di SCD per la penetranza incompleta e perché rintracciabile al momento solo nel 20-30% degli affetti. Se negativa non è sinonimo di assen- za di patologia perché altri geni sono coinvolti con probabile polimorfismo genetico37,50. Diagnosi differenziale La diagnosi differenziale si pone con tutte le con- dizioni cliniche potenzialmente associate a sincope o SCD14,16,22,35,36. La Tabella 1 riassume le principali implicazioni di diagnostica differenziale. TAB. 1 Principali implicazioni di diagnostica differenziale. • Displasia aritmogena del ventricolo destro • Ipertrofia ventricolare sinistra • Ripolarizzazione precoce • Pericardite acuta • Infarto miocardico acuto • Angina di Prinzmetal • Embolia polmonare • Distrofia muscolare di Duchenne • Iperpotassiemia • Carenza di tiamina (Beri-beri cardiaco) • Ipercalcemia • Blocco di branca destro atipico • Pectus excavatum • Iperpiressia • Intossicazioni da farmaci, alcol clinica e terapia em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi o ne , c lin ic a, r ic er ca • A nn o V I n um er o 3 • S et te m br e 20 10 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 10 Stratificazione del rischio Sebbene i sintomi della SB siano sincope e arresto cardiaco, fortunatamente la maggior parte degli in- dividui affetti rimane asintomatica: è documentato che solo il 10-15% dei soggetti affetti presenta un arresto cardiaco prima dei 60 anni di età38. Esiste accordo in letteratura sul fatto che la valutazione clinica, in particolare una storia di sincope e il qua- dro ECG, sia fondamentale nell’identificazione dei soggetti a rischio (Figura 3). In ogni paziente valutato per sospetta SB è impor- tante eseguire un’anamnesi attenta a rilevare sinto- mi suggestivi per eventuali aritmie, come sincopi, episodi presincopali, vertigini, palpitazioni. Deve essere posta attenzione anche a familiarità per epi- sodi sincopali e SCD16,38. L’associazione ECG diagnostico spontaneo + anam- nesi positiva per sincope e/o arresto cardiaco iden- tifica i pazienti a maggior rischio di SCD38. I sog- getti con quadro ECG spontaneo di tipo 1 hanno un rischio di SCD di 7,7 volte superiore ai soggetti con quadro ECG slatentizzato solo dopo test far- macologico16. Nei soggetti asintomatici in cui la diagnosi è posta solo dopo test farmacologico, dopo studio elettrofi- siologico (SEF) o dopo identificazione di mutazio- ne genetica “non penetrante”, il rischio di eventi cardiaci è molto minore. Questi soggetti vanno ras- sicurati e invitati a eseguire controlli regolari per evidenziare l’eventuale comparsa di quadro elet- trocardiografico spontaneo tipo coved nel tempo, o di aritmie e sincopi documentate. Lo scenario più difficile è rappresentato dal gruppo di soggetti Fig. 3 - Stratificazione del rischio nella sindrome di Brugada sec- ondo la distribuzione delle variabili cliniche (modificata da rif. bibliografico 38). caratterizzati da un rischio intermedio. Una storia di famigliarità di SCD in giovane età e la presenza di mutazione SCN5, al contrario delle aspettative, non costituiscono forti predittori di rischio per SCD16,38,39. Il ruolo del SEF è stato proposto per la stratifica- zione nei pazienti a rischio medio o basso di SCD, ma il dibattito è aperto in quanto alcuni studi indi- cano una scarsa riproducibilità con valori predittivi variabili, dipendenti dalla diversa aggressività del protocollo di stimolazione40,41,42. Le più recenti linee guida ACC/AHA/ESC conside- rano il SEF per la stratificazione del rischio nei pa- zienti con SB asintomatici e con sopraslivellamento spontaneo del tratto ST, indipendentemente dalla presenza di una mutazione del gene SCN5A. (Clas- se IIb, Livello di evidenza C)43. Il SEF è comunque consigliato nei pazienti colpiti da sincopi non spiegate o in caso di episodio di TV monomorfa o TPSV. Il monitoraggio clinico per verificare lo sviluppo di un quadro ECG spontaneo è consigliabile nei pazienti con SB nei quali la dia- gnosi sia stata inizialmente posta mediante test far- macologico, con o senza storia di sincope. (Classe IIa, Livello di evidenza C)43. Si è anche valutata l’ipotesi di individuare un quadro ECG diagnostico dopo pasto abbondante per aumento del tono va- gale (full stomach test)44. Gestione clinica La mancanza di una terapia farmacologica di pro- vata efficacia rende indispensabile un’accurata stratificazione del rischio per selezionare i pazienti da sottoporre a impianto di ICD, unico presidio di- mostratosi al momento efficace come prevenzione della SCD43. Le citate linee guida indicano l’impianto di ICD: • nei soggetti con anamnesi per precedente arre- sto cardiaco che hanno una aspettativa di vita maggiore di 1 anno e un normale stato funzio- nale (Classe I, Livello di evidenza C)43,45; • nei soggetti con sopraslivellamento ST in V1- V3 spontaneo e storia di sincope, indipendente- mente dalla presenza di una mutazione sul gene SCN5A (Classe IIa, Livello di evidenza C)33,42,43; • nei pazienti con SB nei quali sia documentata una TV che non abbia causato arresto cardiaco (Classe IIa, Livello di evidenza C)42,43,45. Per quanto riguarda la gran parte di soggetti con rischio intermedio e basso, tuttora l’evidenza uti- lizzata per fornire le raccomandazioni proposte clinica e terapia em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi o ne , c lin ic a, r ic er ca • A nn o V I n um er o 3 • S et te m br e 20 10 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 11 è in gran parte basata sull’opinione degli esperti. Un importante studio multicentrico ha rilevato complicanze nel 28% dei pazienti, con netta pre- valenza di shock inappropriati, e significativa in- cidenza di pneumotorace, versamento pericardico, reintervento per sposizionamento del device, infe- zione della tasca, trombosi venosa, embolia pol- monare46. In uno studio multicentrico, il numero di shock inappropriati in un periodo di follow-up di 3 anni dopo l’impianto è stato 2,5 volte mag- giore degli appropriati (20% vs 8% dei pazienti, rispettivamente)46.Frequenti sono le situazioni di ansia e disagio nei portatori di ICD asintomatici che spesso sono soggetti in giovane età, quindi con una lunga aspettativa di vita. La terapia farmaco- logica dovrebbe idealmente tendere a equilibrare le correnti ioniche cercando di minimizzare il sub- strato aritmogeno della SB o per lo meno ridurre il numero di eventi aritmici nei portatori di ICD. L’uso di isoproteronolo può essere utile per il trat- tamento della fase acuta delle aritmie ventricolari (Classe IIa, Livello di evidenza C)33,51. L’impiego di chinidina può essere considerato per il trattamen- to delle aritmie ventricolari (Classe IIb, Livello di evidenza C)43. In particolare la chinidina può es- sere impiegata per ridurre gli shock inappropriati dell’ICD nei pazienti con frequenti recidive o vere e proprie tempeste aritmiche (eventi caratterizzati da 3 o più interventi appropriati del device nelle 24 ore) ed è stata proposta come alternativa all’ICD nei bambini ad alto rischio (Classe IIa, Livello di evidenza C)33,46,49. Amiodarone e beta-bloccanti sono risultati inef- ficaci16,52,53, mentre farmaci quali il cilostazolo, il tedisamil e il dimetil-litospermato sono in fase spe- rimentale33,45,51,52. Nei pazienti affetti da SB occorre essere aggressi- vi nel trattare gli episodi febbrili23, possibili trigger per eventi aritmici, e prestare attenzione alla som- ministrazione di farmaci che potrebbero scatenare gli eventi, in particolare calcio-antagonisti, alcuni antidepressivi, alcuni antiaritmici, anestetici lo- cali. Per garantire la disponibilità di informazioni sull’utilizzo sicuro dei farmaci per i pazienti è stato aperto un sito web54. In casi estremi caratterizzati da aritmie intrattabili sono state proposte tecniche di ablazione focale, l’overpacing e infine il trapianto cardiaco55. Bibliografia 1. Osher HL, Wolff L. Electrocardiographic pattern simulating acute myocardial injury. Am J Med Sci 1953; 226: 541-545. 2. Martini B, Nava A, Thiene G et al. Ventricular fibrillation without apparent heart disease: description of six cases. Am Heart J 1989; 118: 1203-1209. 3. Brugada P, Brugada J. Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome. A multicenter report. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 1391-1396. 4. Chen Q, Kirsch GE, Zhang D et al. Genetic basis and molecular mechanisms for idiopathic ventricular fibrillation. Nature 1998; 392: 293-296. 5. Vatta M, Dumaine R, Varghese G et al. Genetic and biophysi- cal basis of sudden unexplained nocturnal death syndrome (SUNDS), a disease allelic to Brugada syndrome. Hum Mol Genet 2002; 11: 337-345. ABBREVIAZIONI ECG: Elettrocardiogramma FV: Fibrillazione ventricolare HR: Hazard Ratio ICD: Implantable cardioverter defibrillator SEF: Studio elettrofisiologico SB: Sindrome di Brugada SCD: Morte cardiaca improvvisa SUNDS: Sudden Unexplained Nocturnal Death Syndrome TPSV: Tachicardia parossistica sopraventricolare TV: Tachicardia ventricolare 6. Antzelevitch C. The Brugada syndrome: diagnostic criteria and cellular mechanism. Eur Heart J 2001; 22: 356-363. 7. Yan GX, Antzelevitch C. Cellular basis for the Brugada syndrome and other mechanisms of arrhythmogenesis associated with ST- segment elevation. Circulation 1999; 100: 1660-1666. 8. Antzelevitch C. Genetic basis of Brugada syndrome. Heart Rhythm 2007; 4: 756-757. 9. Schulze-Bahr E, Eckardt L, Breithardt G et al. Sodium channel gene (SCN5A) mutations in 44 index patients with Brugada syn- drome: different incidences in familial and sporadic disease. Hum Mutat 2003; 21: 651-652. 10. Antzelevitch C, Pollevick GD, Cordeiro JM et al. Loss-of-function mutations in the cardiac calcium channel underlie a new clinical entity characterized by ST-segment elevation, short QT intervals, and sudden cardiac death. Circulation 2007; 115: 442-449. 11. Watanabe H, Koopmann TT, Le Scouarnec S et al. Sodium chan- nel beta1 subunit mutations associated with Brugada syndrome clinica e terapia em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi o ne , c lin ic a, r ic er ca • A nn o V I n um er o 3 • S et te m br e 20 10 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 12 and cardiac conduction disease in humans. J Clin Invest 2008; 118: 2260-2268. 12. Valdivia C, Medeiros-Domingo A, Ye B, et al. Loss-of-function mutation of the SCN3B-encoded sodium channel {beta}3 subunit associated with a case of idiopathic ventricular fibrillation. Car- diovasc Res 2010; 1093: 417-425. 13. Delpón E, Cordeiro J, Núñez L et al. Functional effects of KCNE3 mutation and its role in the development of Brugada Syndrome. Circ Arrhythm Electrophysiol; 2008; 1: 209-218. 14. Antzelevitch C, Brugada P, Brugada J et al. Brugada syndrome: from cell to bedside. Curr Probl Cardiol 2005; 30: 9-54. 15. Sidik NP, Quay CN, Loh FC et al. Prevalence of Brugada sign and syndrome in patients presenting with arrhythmic symptoms at a Heart Rhythm Clinic in Singapore. Europace 2009; 11: 650-656. 16. Antzelevivitch C, Brugada P, Borggrefe M et al. Brugada syndrome report of the second consensus conference endorsded by the Heart Rhytm Society and the European Heart Rhytm Association. Circulation 2005; 111: 659-670. 17. Pecini R, Cedergreen P, Theilade S et al. The prevalence and relevance of the Brugada-type electrocardiogram in the Danish general population: data from the Copenhagen City Heart Study. Europace 2010; doi: 10.1093/euq143. 18. Patel S, Anees S, Ferrik KJ. Prevalence of a Brugada pattern elec- trocardiogram in an urban population in the United States. PACE 2009; 32: 704-708. 19. Napolitano C, Priori S. Brugada Syndrome. Orphanet Journal of Rare Disease; 2006; 1: 35-40 20. Brugada P, Brugada R, Antzelevitch C. The Brugada Syndrome. Arch Mal Coeur Vaiss 2005; 98: 115-122. 21. Grillo M, Napoletano C, Bloise R et al. La sindrome di Brugada: epidemiologia, stratificazione del rischio e management clinico. Ital Heart J 2002; 3: 919-927. 22. Wilde AA, Antzelevitch C, Borggrefe M et al. Proposed diagnostic criteria for the Brugada syndrome: consensus report. Circulation 2002; 106: 2514-2519. 23. Amin AS, Meregalli PG, Bardai A et al. Fever increases the risk for cardiac arrest in the Brugada syndrome. Ann Intern Med 2008; 149: 216-218. 24. Skinner JR, Chung SK, Nel CA et al. Brugada Syndrome Mas- querading as Febrile Seizures. Pediatrics 2007; 119: 1206-1211. 25. Viskin S. Brugada syndrome in children: don’t tell? Circulation 2007; 115: 1970-1972. 26. Mizumaki K, Fujiki A, Tsuneda T et al. Vagal activity modulates spontaneous augmentation of ST elevation in the daily life of patients with Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2004; 5: 667-673. 27. Matsuo K, Kurita T, Inagaki M et al. The circadian pattern of the development of ventricular fibrillation in patients with Brugada syndrome. Eur Heart J 1999; 20: 465-470. 28. onroe MH, Littman L. Two-year case collection of the Brugada syndrome electrocardiogram pattern at a large teaching hospital. Clin Cardiol 2000; 23: 849-851. 29. Miyasaka Y, Tsuji H, Yamada K et al. Prevalence and mortality of the Brugada-type electrocardiogram in one city in Japan. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 771–774. 30. Hong K, Brugada J, Oliva A et al. Value of electrocardiographic parameters and ajmaline test in the diagnosis of Brugada syndrome caused by SCN5A mutations. Circulation 2004; 110: 3023-3027. 31. Veltmann C, Wolpert C, Sacher F et al. Response to intravenous ajmaline: a retrospective analysis of 677 ajmaline challenges. Europace 2009; 11: 1345-1352. 32. Y. NakanoW, Shimizu H, Ogi K et al. A spontaneous Type 1 elec- trocardiogram pattern in lead V2 is an independent predictor of ventricular fibrillation in Brugada syndrome. Europace 2010; 12: 410-416. 33. Antzelevitch C, Fish JM. Therapy for the Brugada Syndrome. Handb Exp Pharmacol 2006; 171: 305-330. 34. Bordachar P, Reuter S, Garrigue S et al. Incidence, clinical impli- cations and prognosis of atrial arrhythmias in brugada syndrome. Eur Heart J 2004; 25: 879-884. 35. Wang K, Asinger RW, Marriott HJL. ST-Segment elevation in conditions other than acute myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 349: 2128-2135. 36. Kiran HS, Ravikumar YS, Jayasheelan MR. Case report: Brugada like pattern in ECG with drug overdose. Journal of the Association of Physicians of India 2010; 58. 37. Steven P, Cinzia F, Melissa S et al. SCN5A polymorphism restores trafficking of a Brugada syndrome mutation on a separate gene. Circulation 2006; 114: 368-376. 38. Priori S, Napolitano C, Gasparini M et al. Natural history of bru- gada syndrome insights for risk stratification and management BS. Circulation 2002; 105: 1342-1347. 39. Probst V, Veltmann C, Eckardt L et al. Long-term prognosis of patients diagnosed with Brugada syndrome results from the FINGER Brugada Syndrome Registry. Circulation 2010; 121: 635- 643. 40. Brugada P, Brugada R, Brugada J. Should patients with an asymp- tomatic Brugada electrocardiogram undergo pharmacological and electrophysiological testing? Circulation 2005; 112: 279-292. 41. Eckardt L, Kirchhof P, Schulze-Bahr E et al. Electrophysi- ologic investigation in Brugada syndrome Yield of programmed ventricular stimulation at two ventricular sites with up to three premature beats. Eur Heart J; 2002; 23: 1394-1401. 42. Epstein AE, Di Marco JP, Ellenbogen KA et al. ACC/AHA/HRS 2008 Guidelines for device-based therapy of cardiac rhythm abnormalities: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the ACC/AHA/NASPE 2002 Guideline Update for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices. J Am Coll Cardiol 2008; 5: 1-62. 43. Zipes DP, Camm, AJ, Borggrefe M et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for management of patients with ventricular ar- rhythmias and the prevention of sudden cardiac death - execu- tive summary. A report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Com- mittee to Develop Guidelines for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death). J Am Coll Cardiol 2006; 48: 1064. 44. Ikeda T, Abe A, Yusu S, Nakamura K et al. The full stomach test as a novel diagnostic technique for identifying patients at risk of Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2006; 17: 602-607. 45. Benito B, Brudaga R, Brugada J. Brugada Sydrome. Progress in Cardiovascular Diseases 2008; 51: 1-22. 46. Sacher F, Probst V, Iesaka Y et al. Outcome after implantation of a cardioverter-defibrillator in patients with Brugada Syndrome: a multicenter study. Circulation 2006; 114: 2317-2324. 47. Tsuchiya T. Role of pharmacotherapy in Brugada Syndrome. Indian Pacing Electrophysiol J 2004; 4: 26-32. 48. Fish JM, Welchons D, Kim JS. Dimeyil Lithospermate B, an extract of Danshen, Suppresses arrithmogenesis associated whit the Brugada syndrome. Circulation 2006; 113: 1393-1400. 49. Belhassen B, Glick A, Viskin S. Efficacy of quinidine in hight-risk patients whit Brugada Syndrome. Circulation 2004; 110: 1731-1737. 50. Francis J, Antzelevitch C. Atrial fibrillation and Brugada Syn- drome. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 1149-1153. 51. Watanabe A, Kusano KF, Morita H et al. Low dose isoproterenol for repetitive ventricular arrhytmia in patients whit Brugada Syndrome. Eur Heart J 2006; 27: 1579-1583. 52. Brugada J, Brugada R, Brugada P. Right bundle-branch block and ST segment elevation in leads V1-V3: a marker of sudden death in patients with no demonstrable structural heart disease. Circulation; 1998; 97: 457-460. 53. Nademadee K, Verakul G, Mower M et al. Defibrillator versus betablockers for unexplained death in Thailand: a randomized clinical trial. Circulation 2003; 107: 2221-2226. 54. Http://www.brugadadrugs.org. 55. Haïssaguerre M, Extramiana F, Hocini M et al. Mapping and ablation of ventricular fibrillation associated with long-QT and Brugada Syndromes. Circulation 2003; 108: 925-928. 56. Zumhagen S, Spieker T, Rolinck J et al. Absence of pathogno- monic or inflammatory patterns in cardiac biopsies from patients with Brugada Syndrome. Circ Arrhythm Electrophysiol 2009; 2: 16-23. 57. Frustaci A, Priori SG, Pieroni M et al. Cardiac histo- logical substrate in patients with clinical phenotype of Brugada syndrome. Circulation 2005; 112: 3680-3687. clinica e terapia em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi o ne , c lin ic a, r ic er ca • A nn o V I n um er o 3 • S et te m br e 20 10 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 13 This review summarizes the evidences in the literature on the management of the Brugada syndrome (BS), an ar- rhythmogenic disease caused by genetic channelopathies, predisposing to syncope and sudden cardiac death in young, apparently healthy, typically male subjects, in the third and fourth decade of their life. Sudden cardiac death (SCD) is defined as natural death from cardiac causes, heralded by abrupt loss of consciousness within one hour of the onset of symptoms. It ranks among the main causes of death in the western world, with an incidence rang- ing from 0.36 and 1.28‰ inhabitants per year, equal to 300,000 cases a year in the USA. In the majority of the cases it is due to the onset of arrhythmia in subjects with structural cardiac diseases, especially ischemic heart dis- ease. However, in a non-negligible percentage of the cases, about 5-10%, the SCD arises in relatively young individu- als in whom cardiac anomalies cannot be detected using traditional diagnostic techniques. About 20% of these cases can be attributed to SB. In spite of the many efforts produced to identify an effec- tive pharmacological treatment, to date the only aid to reduce the mortality rate in subjects with SB is an implantable cardio-defibrillator (ICD). Since this ap- proach often entails complications, the efforts of the scientific community is now focused on the assessment of the arrhythmic risk. The identification of high-risk subjects is one of the chief objectives in the therapeutic decision-making process. ABSTRACT clinica e terapia em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi o ne , c lin ic a, r ic er ca • A nn o V I n um er o 3 • S et te m br e 20 10 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 14