Introduzione Nella pratica clinica di Pronto Soccorso il riscontro di ipofosforemia (< 2,5 mg/dl) può essere relativamente frequente1-5. Da un punto di vista eziopatogenetico, l’ipofosforemia può essere secondaria a un ridotto ap- porto o a un aumento dell’eliminazione renale, ma in assoluto le cause più frequenti e comuni sono secon- darie a una ridistribuzione cellulare per shift intracel- lulare in corso di alcalosi6-10: in questi casi si osserva ipofosforemia anche in presenza di normali scorte di fosforo nell’organismo. L’alcalosi respiratoria, che si osserva in tutte le sindromi con iperventilazione (cri- si ansiose o di panico, dolore acuto, sepsi o febbre, lesioni espansive cerebrali, ecc.), ha un’azione molto potente in termini di riduzione della fosfatemia circo- lante7,11-13. Da un punto di vista fisiopatologico, il fosforo gioca un ruolo cruciale in alcuni dei momenti più impor- tanti della vita cellulare, sia nella genesi di molecole energetiche (AMP, ATP) che nella formazione delle membrane cellulari (a base di fosfolipidi). Il fosforo è inoltre essenziale nell’attività di alcuni coenzimi, nell’aggregazione piastrinica, nella cascata coagulativa Ipofosforemia Dall’analisi retrospettiva all’analisi del possibile ruolo della fosforemia nei disturbi di panico Alessandro Riccardi, Laura Pastorino, Luca Corti, Grazia Guiddo, Fiorella Robba, Pierangela Minuto, Maria Ghinatti, Bruno Chiarbonello, Francesco Maritato, Marina Castelli, Roberto Lerza UO Pronto Soccorso, Ospedale San Paolo, Savona Il riscontro di ipofosforemia è comune in Pronto Soc- corso. La causa prevalente è connessa alle sindromi da iperventilazione come gli stati ansiosi, il dolore, la sepsi. I sintomi dell’ipofosforemia sono aspecifici nelle fasi iniziali, ma se diviene più severa (<1mg/dl) si pos- sono riscontrare rabdomiolisi, emolisi, ipossia tessutale e arresto respiratorio. Solo recentemente alcuni autori hanno sottolineato come il livello della fosforemia pos- sa correlarsi con il grado di compenso dei pazienti con stato ansioso o crisi di panico. In una rivalutazione retrospettiva di 599 casi di ipofosforemia osservati nel nostro Pronto Soccorso, abbiamo osservato che i casi di crisi di panico erano particolarmente severi nei pazienti con i valori più bassi di fosforemia. Pertanto, abbiamo deciso di studiare questo aspetto, cercando di dimostrare l’utilità della fosforemia nella gestione dei pazienti con attacco di panico. Le nostre osservazioni evidenziano come l’ipofosforemia sia uno degli aspetti prevalenti del- le crisi di panico, correlando in modo significativo con le manifestazioni più tipiche e severe di questa patologia. La fosforemia rispecchia la severità della manifestazio- ni cliniche di una crisi di panico, e può essere utilizzata sia per confermare la diagnosi, e sia per monitorare la risposta alla terapia. SINTESI (es., per l’attivazione dei fattori V e X) e nel controllo dell’affinità emoglobinica per l’ossigeno (mediante il 2-3 difosfoglicerolo, 2-3 DPG)7-8,14. Le manifestazioni cliniche dell’ipofosforemia posso- no essere aspecifiche, soprattutto nelle fasi iniziali1: il quadro clinico non è inoltre determinato solo dalla severità dell’ipofosforemia, ma soprattutto dalla ra- pidità con cui si instaura. Dolori muscolari, astenia, anoressia sono le prime manifestazioni cliniche, che compaiono per valori inferiori a 1,5 mg/dl14-16. Quan- do il fosforo scende sotto 0,8 mg/dl, il paziente inizia a presentare parestesie, tremori, confusione mentale, iporeflessia e, se il disordine non viene corretto, può sviluppare convulsioni e coma7-8. Se l’ipofosforemia non si risolve, come nel caso delle carenze reali, si possono osservare rabdomiolisi (per alterazioni del- le membrane dei miociti)17-18, emolisi (per riduzione del 2-3 DPG)19, ipotensione e insufficienza respi- ratoria20-30. In generale, l’ipofosforemia deve essere corretta quando il paziente diventa sintomatico e, in generale, quando il valore scende sotto 1,5 mg/dl. Come ricordato in precedenza, tra le cause più fre- quenti di ipofosforemia troviamo le sindromi da emergency care journal clinica e terapia em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi o ne , c lin ic a, r ic er ca • A nn o V I n um er o 3 • S et te m br e 20 10 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 15 iperventilazione e tra queste, di particolare rilevanza per la pratica clinica di PS, le manifestazioni ansiose acute. Sebbene sia stato già segnalato che il grado di ipofosforemia correla in modo inversamente pro- porzionale con la severità di alcune manifestazioni psichiatriche31-32, solo recentemente alcuni autori hanno suggerito che il monitoraggio della fosforemia possa essere utilizzato in pazienti con manifestazioni acute ansiose o crisi di panico per valutare il control- lo della patologia psichiatrica33, 34. Abbiamo deciso di intraprendere questo studio dopo l’osservazione clinica di una fugace e transitoria fase di arresto respiratorio in un paziente con attacco di panico e fosforemia non dosabile per difetto, al fine di valutare un possibile ruolo nella pratica clinica di PS. Per meglio valutare il contesto, in una prima fase abbiamo deciso di analizzare ogni singolo caso di ipofosforemia valutato in un anno di attività del nostro PS: da questi dati abbiamo osservato come la prevalenza di crisi di panico fosse significativa tra i casi di riduzione della fosforemia plasmatica. Per meglio analizzare questo aspetto, pertanto, e per stabilire se la fosforemia possa essere utilizzata nella prima valutazione in PS nei pazienti con crisi ansio- se acute, abbiamo pertanto deciso di effettuare uno studio sui pazienti con crisi di panico che si sono presentati presso il nostro PS. L’obiettivo di questo studio è quello di stabilire una eventuale correlazio- ne tra la fosforemia plasmatica e alcuni dei parametri clinici di riferimento nel paziente con crisi di panico, come la frequenza respiratoria, la saturazione arte- riosa di ossigeno e le alterazioni del bilancio acido- base arterioso. Materiali e metodi A) Prima fase: studio retrospettivo Nella valutazione retrospettiva, abbiamo analizzato ogni caso di ipofosforemia (valore < 2,5 mg/dl) riscontrato in un anno di attività del nostro PS. In totale abbiamo documentato 599 casi di ipofosforemia, ma dobbiamo tuttavia sottolineare che questo dato in realtà sottostima la reale prevalenza del disordine, in quanto il dosaggio della fosforemia non viene effettuato di routine in tut- ti i pazienti valutati presso il nostro PS. Di questi, 290 pazienti erano femmine, e 309 maschi. L’età media è ri- sultata di 62 anni (64 nel gruppo delle femmine e 60 nel gruppo dei maschi). Di tutti questi pazienti abbiamo analizzato le motivazioni di accesso al PS, la diagnosi di chiusura della pratica, la presenza di comorbilità, di di- sturbi ansiosi e (in caso di esecuzione di EGA arteriosa) di alterazioni dell’equilibrio acido-base. B) Seconda fase Successivamente, abbiamo deciso di effettuare una valutazione su nuovi pazienti con crisi di panico valu- tati presso il nostro PS. Abbiamo valutato 40 pazienti consecutivi, direttamente selezionati da un medico dopo l’esecuzione del triage infermieristico, sulla base di sintomi di presentazione potenzialmente compati- bili con attacco di panico, secondo i criteri definiti dal DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, of American Psychiatric Association) (Tabella 1). Abbiamo considerato alcuni criteri di esclusione: la presenza di un noto disturbo depressivo in tratta- mento, o la presenza di qualsiasi condizione in grado di determinare possibili interferenze con la fosfore- mia, secondo quanto riportato nell’introduzione. Per ridurre ulteriormente il rischio di interferenze, abbia- mo considerato solo pazienti di entrambi i sessi di età relativamente giovane (15-50 anni). La presenza di un possibile e concomitante stato ansioso è stata valutata mediante Hamilton Anxiety Scale (HAS)35, (Tabella 2). In tutti i pazienti è stato effettuato un prelievo venoso per il dosaggio della fosforemia al momento della va- lutazione iniziale, così come sono stati misurati alcuni parametri vitali, come le frequenze cardiaca e respi- ratoria, la pressione arteriosa e la saturazione di ossi- geno periferico. Abbiamo definito l’ipofosforemia per valori inferiori a 2,5 mg/dl (range di normalità 2,5-4,8 mg/dl), dividendola ulteriormente in tre gradi di se- verità: ipofosforemia lieve (2,0-2,5 mg/dl), moderata (1,0-2,0 mg/dl) e severa (< 1,0 mg/dl). L’equilibrio acido-base mediante EGA arteriosa è stato valutato se indicato dal contesto clinico. Durante la valutazione clinica, e comunque dopo la risoluzione del quadro clinico acuto, è stata determinata la presenza di ansia mediante compilazione di scheda HAS. Infine, i pa- zienti con crisi particolarmente severe o che richiede- vano una valutazione secondaria sono stati trattenuti in regime di Osservazione Breve (OBI), con esecuzio- ne di un secondo controllo della fosforemia al mo- mento della dimissione. Risultati A) Prima fase: studio retrospettivo Valori di fosforemia e diagnosi Il valore medio di fosforemia è risultato 1,86 mg/dl. La diagnosi conclusiva nei 599 pazienti è risultata (Figu- ra 1): anemia (19 pazienti, 3,17%), cirrosi epatica (10 pazienti, 1,67%), manifestazioni ansiose (75 pazienti, 12,52%), attacchi di panico (16 pazienti, 2,67%), diar- rea (25 pazienti, 4,17%), dispnea (di origine sia cardiaca clinica e terapia em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi o ne , c lin ic a, r ic er ca • A nn o V I n um er o 3 • S et te m br e 20 10 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 16 sia polmonare, 50 pazienti, 8,34%), dolore acuto (per fratture o coliche addominali, renali, biliari, 230 pazien- ti, 38,40%), febbre (35 pazienti, 5,84%), insufficienza renale (10 pazienti, 1,67%), sincope-presincope (62 pa- zienti, 10,35%), altre, quali episodi vertiginosi o mani- festazioni neurologiche (68 pazienti, 11,35%). Severità dell’ipofosforemia • Lieve (2,1-2,5 mg/dl). In questo gruppo (254 pazien- ti) la diagnosi finale è risultata: anemia (8 pazienti, 3,14%), cirrosi epatica (3 pazienti, 1,18%), distur- bi ansiosi (21 pazienti, 8,27%), diarrea (6 pazienti, 2,36%), dispnea (33 pazienti, 13%), dolore acuto (101 pazienti, 39,76%), febbre (9 pazienti, 3,54%), insufficienza renale (3 pazienti, 1,18%), sincope- presincope (37 pazienti, 14,57%), altre diagnosi (42 pazienti, 16,53%). • Moderata (2,0-1,0 mg/dl). In questo gruppo (314 pa- zienti) la diagnosi conclusiva è risultata: anemia (6 pazienti, 1,91%), cirrosi epatica (7 pazienti, 2,22%), disturbi ansiosi (52 pazienti, 16,57%), crisi di pani- co (6 pazienti, 1,91%), diarrea (18 pazienti, 5,73%), dispnea (16 pazienti, 5,10%), dolore acuto (129 pa- zienti, 41,08%), febbre (25 pazienti, 7,96%), insuffi- cienza renale (7 pazienti, 2,22%), sincope-presinco- pe (23 pazienti, 7,32%), altre diagnosi (42 pazienti, 13,38%). • Severa (< 1 mg/dl). In questo gruppo (41 pazienti) la diagnosi finale è risultata: manifestazioni ansiose (5 pazienti, 12,20%), attacchi di panico (13 pazienti, 31,70%), diarrea (2 pazienti, 4,88%), dispnea (1 pa- zienti, 2,44%), dolore acuto (16 pazienti, 39,02%), febbre (1 paziente, 2,44%), sincope-presincope (2 pazienti, 4,88%), altre diagnosi (1 paziente, 2,44%). TAB. 1 Criteri diagnostici DSM-IV per l’attacco di panico Un periodo preciso di intensa paura o malessere generale, durante il quale si verificano rapidamente e acutamente quattro (o più) dei seguenti sintomi, con raggiungimento di un picco di massima intensità entro dieci minuti: 1) cardiopalmo, tachicardia o palpitazioni 2) sudorazione 3) tremori o agitazione 4) dispnea o sensazione di “fame d’aria” 5) sensazione di soffocamento 6) dolore o fastidio toracico 7) nausea o dolore addominale 8) sensazione di sbandamento, di instabilità, di testa leggera, o di svenimento 9) derealizzazione (sensazione di irrealtà) o depersonalizzazione (essere distaccati da se stessi) 10) paura di perdere il controllo o di impazzire 11) paura di morire 12) parestesie (sensazione di torpore o formicolio) 13) brividi o vampate di calore TAB. 2 Scheda per la valutazione della Hamilton Anxiety Scale (HAS) Fig. 1 - Distribuzione delle diagnosi nei pazienti con ipofosforemia. clinica e terapia em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi o ne , c lin ic a, r ic er ca • A nn o V I n um er o 3 • S et te m br e 20 10 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 17 B) Seconda fase Abbiamo studiato 40 pazienti consecutivi che si sono presentati presso il nostro PS (Ospedale San Paolo, Savona) per manifestazioni compatibili con crisi di panico dal dicembre 2007 all’agosto 2008. Aspetti demografici I pazienti erano soprattutto di sesso femminile (28 pa- zienti, 70%). L’età media complessiva è risultata 34,4 anni (16-50); nel gruppo delle femmine l’età media è risultata pari a 36,60 anni, mentre in quello dei ma- schi pari a 29,25 anni. Hamilton Anxiety Score Il valore medio della HAS è risultato 21,35 (5-39). In 9 pazienti (26,47%) l’HAS ha escluso un sotto- stante disturbo ansioso. Tutti questi pazienti avevano presentato il primo episodio di crisi di panico della loro vita. Emogasanalisi arteriosa è stata eseguita in 22 pazienti (55%) al momento del- la prima valutazione: il valore medio di pH è risultato 7,5085 (7,737-7,35), con un valore medio di pres- sione parziale di CO 2 (pCO 2 ) di 27,53 mmHg (15- 36,8 mmHg). Il prelievo arterioso è stato effettuato solo se clinicamente indicato, e pertanto non in tutti i pazienti. Fosforemia Il valore medio della fosforemia è risultato 1,41 mg/dl (3,1-0 mg/dl). Abbiamo analizzato la nostra popolazio- ne secondo i valori della fosforemia: normale, ipofo- sforemia lieve, ipofosforemia moderata, ipofosforemia severa. • Normale fosforemia (>2,6 mg/dl). Quattro pazienti (10%), con valore medio di fosforemia 2,75 mg/ dl (3,1-2,6): in questi soggetti il livello medio di ansia è risultato “lieve”, corrispondente a un valore medio della scala di Hamilton di 20,25 (16-23). • Ipofosforemia lieve (2,5-2,1 mg/dl). Sei pazienti (15%), con fosforemia media di 2,31 mg/dl (2,2- 2,4): il valore medio di HAS è risultato 22,33 (19- 26), corrispondente a lieve ansietà; la frequenza respiratoria acuta è risultata 24 (22-25), nessuno di questi pazienti ha presentato tetania, e abbiamo documentato parestesie simmetriche in 3 casi. Il livello medio di pCO 2 (eseguita in 3 pazienti) è ri- sultato 28,97 mmHg. • Ipofosforemia moderata (1,0-2,0 mg/dl). Diciassette pazienti (42,5%), con fosforemia media 1,51 mg/ dl (1,1-2,0 mg/dl), e score di Hamilton medio di 20,12 (5-34), corrispondente ad ansia moderata. La frequenza respiratoria media è risultata 26 (20- 36), sono state registrate parestesie in 15 casi e te- tania in 4 pazienti. La pCO 2 media è risultata 28,6 mmHg (esame eseguito in 10 pazienti). • Ipofosforemia severa (<1,0 mg/dl). Tredici pazienti (32,5%), con fosforemia media 0,45 mg/dl (0- 0,8): il valore medio dello score di Hamilton è stato 22,77 (7-39), corrispondente ad ansia moderata. La frequenza respiratoria media è stata 30 (22-42), tutti i pazienti presentavano parestesie, mentre te- tania è stata osservata in 10 casi. Il livello medio di pCO 2, eseguita in 7 pazienti, è risultata 23 mmHg. Evoluzione Abbiamo trattenuto in OBI 6 pazienti, effettuando un secondo prelievo per il dosaggio della fosforemia al momento della dimissione: in 3 pazienti abbiamo osservato una completa normalizzazione della fosfo- remia in 12 ore (2 casi) e in 3 ore (1 caso), ovvero incrementi della fosforemia da 0 a 4,8 mg/dl, da 1,3 a 3 mg/dl e da 1,3 a 3 mg/dl; negli altri 3 pazienti ab- biamo osservato un incremento della fosforemia, ma senza normalizzazione in quanto abbiamo effettuato il secondo prelievo a 90 minuti dal primo campione: da 0,3 a 1,5 mg/dl, da 0,8 a 1,4 mg/dl e da 0 a 1,7 mg/dl. Clinicamente tutti i pazienti presentavano, al momento della dimissione, una completa remissione della sintomatologia clinica. Discussione Lo shift intracellulare del fosforo è la causa più comune di ipofosforemia1,7. L’iperventilazione co- stituisce il meccanismo più potente in tal senso, mediante induzione di alcalosi respiratoria9,13. La diminuzione della pCO 2 comporta un aumento del pH intracellulare, con incremento nella produzione di metaboliti fosforilati, e conseguente incremento del trasporto di fosforo all’interno della cellula, con riduzione della fosforemia plasmatica. In letteratura viene riportato che l’alcalosi respiratoria ha il potere di indurre una riduzione della fosforemia circolante pari a 1,5-3,0 mg/dl. Nella nostra esperienza, tutta- via, abbiamo osservato che l’effetto di riduzione del- la fosforemia è ancora più marcato in caso di severe e rapide alcalosi respiratorie: in uno di questi la fo- sforemia alla prima valutazione è risultata indosabi- le nel plasma per difetto, con controllo al momento della dimissione (senza integrazione esterna) pari a 4,2 mg/dl. Questo paziente presentava un attacco di panico caratterizzato da severa iperventilazione, con parestesie, tremori diffusi, iporeflessia, stato confu- sionale e fugace e transitorio arresto respiratorio re- gredito durante ventilazione con pallone ambu. è verosimile opinione che in questi pazienti la com- parsa dei sintomi più severi dell’ipofosforemia possa clinica e terapia em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi o ne , c lin ic a, r ic er ca • A nn o V I n um er o 3 • S et te m br e 20 10 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 18 condurre a un peggioramento clinico dell’attacco di panico. La sintomatologia dell’ipofosforemia è se- condaria alla riduzione dei livelli di ATP e 2-3 DPG intracellulari. Se non corretta, la ipofosforemia può virtualmente condurre all’arresto respiratorio: nel caso di una ipofosforemia secondaria allo shift intra- cellulare, tuttavia, non esiste una reale deplezione della fosforemia effettiva, e tali manifestazioni sono transitorie14-16,21-25. Nella nostra analisi retrospettiva di un anno di at- tività del nostro PS, abbiamo osservato una netta prevalenza di casi di attacchi di panico nei pazienti con il grado più severo di ipofosforemia (Figura 2). Abbiamo inoltre dimostrato una buona correlazione tra la frequenza respiratoria, i livelli di pCO 2 arterio- si, le manifestazioni cliniche e il grado di ipofosfo- remia (Figura 3). L’ipofosforemia generalmente non è indicata tra gli aspetti clinici di un attacco di panico, ma è stato os- servato come in pazienti con depressione unipolare il controllo evolutivo della fosforemia possa corre- lare inversamente con la presenza di manifestazioni di tipo ansioso. I nostri dati, invece, sottolineano come l’ipofosfo- remia debba essere considerata tra le principali manifestazioni cliniche di un attacco di panico. Le alterazioni delle omeostasi ioniche in corso di una iperventilazione e le manifestazioni più severe di un attacco di panico sono strettamente connesse all’ipofosforemia. La fosforemia rispecchia l’evoluzione clinica di un attacco di panico e può essere utilizzata nel contesto clinico di un PS per confermare la diagnosi di stato ansioso o di attacco di panico, così come un indi- catore di risposta clinica alla terapia somministrata. In primis, la fosforemia può essere dosata sempli- cemente in tutti quei pazienti con manifestazioni ansiose acute o attacco di panico nei quali la pun- tura arteriosa per la valutazione del pH sia consi- derata troppo invasiva. Ovviamente, il valore della fosforemia deve essere correlato al quadro clinico completo del paziente, comprendendo anche il tipo di sintomi riferiti dal paziente, la loro severità e la rapidità della loro comparsa. Inoltre, dobbiamo sottolineare come la fosforemia correli inversamente con determinati sintomi, quali le parestesie e la tetania, che costituiscono le mani- festazioni più tipiche di un attacco di panico. Con riferimento agli stati ansiosi, una buona corre- lazione tra lo score di Hamilton e la fosforemia è sta- ta osservata solo nei pazienti con una storia prece- dente di manifestazioni ansiose, indipendentemente dalla presenza di attacchi di panico. Infine, la normalizzazione della fosforemia dopo un adeguato trattamento ansiolitico rispecchia una buona remissione clinica e può supportare la deci- sione del medico in merito alla dimissione del pa- ziente. Fig. 2 - Prevalenza di attacchi di panico nei pazienti con ipofos- foremia più severa. Fig. 3 - Correlazione tra grado di ipofosforemia e frequenza respi- ratoria, pCO 2 arteriosa e manifestazioni cliniche. clinica e terapia em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi o ne , c lin ic a, r ic er ca • A nn o V I n um er o 3 • S et te m br e 20 10 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 19 Bibliografia 1. Shiber JR, Mattu A. Serum phosphate abnormalities in the emer- gency department. J Emerg Med 2002; 23(4): 395-400. 2. Sedlacek M, Schoolwerth AC, Remillard BD. Electrolyte distur- bances in the intensive care unit. Semin Dial 2006; 19(6): 496- 501. 3. Kraft MD, Btaiche IF, Sacks GS, Kudsk KA.Treatment of electro- lyte disorders in adult patients in the intensive care unit. Am J Health Syst Pharm 2005; 62(16): 1663-1682. 4. Miller DW, Slovis CM. Hypophosphatemia in the emergency department therapeutics. Am J Emerg Med 2000; 18(4): 457-461. 5. Camp MA, Allon M. 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Only recently some authors have pointed out that the level of se- rum phosphate in patient with anxiety and panic disorders can give information on the severity of the attacks as well on the clinical course of the disease. In a retrospective analy- sis on 599 case of hypophosphatemia observed in our ED, the percentage of case of panic disorders was particularly high among patients with lower phosphatemia. Therefore, we decided to examine this aspect closely, assessing if the determination of serum phosphate could be useful in the management of panic attacks at first approach in emergency room. Our observation are consistent with the statement that hypophosphatemia is one of the main clinical aspect of panic attack, and strongly support the hypothesis that hy- pophosphatemia correlates with the most severe symptoms of panic attack and should be itself considered as one of the most important aspect of this syndrome. Serum phosphate levels appear to mirror its clinical course, and can be used in the clinical setting of an Emergency Department, for the confirmation of a diagnosis of anxiety-panic disorder and as marker of the response to therapy. ABSTRACT clinica e terapia em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi o ne , c lin ic a, r ic er ca • A nn o V I n um er o 3 • S et te m br e 20 10 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 20