ecj 4 2009:ecj 4 2009.qxd Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 30 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, c lin ic a, r ic er ca • A nn o V n um er o IV • A go st o 2 00 9 • w w w .e cj .it casi clinici emergency care journal Caso clinico Un uomo di 35 anni di età si è presentato presso il nostro DEA lamentando una grave astenia con le- targia, nausea con episodi sporadici di vomito, un calo ponderale di circa 8 chili durante il corso del- l’ultimo mese, dolori vaghi generalizzati a tutto il soma e febbre intermittente durante l’ultima setti- mana con temperatura fino a 38 gradi. Tale qua- dro sintomatologico era esordito pochi giorni do- po una vacanza estiva con prolungata esposizione alla luce solare per almeno 20 giorni. La moglie inoltre descriveva alcuni evidenti cambiamenti del comportamento coincidenti con il malessere del paziente, caratterizzati da letargia e facile irritabi- lità. Circa 12 anni prima, il paziente aveva sofferto di una forma di sarcoidosi con coinvolgimento pol- monare che era stata trattata con terapia cortico- steroidea orale. Durante il decorso della malattia, il paziente non aveva mai sofferto di alterazioni del metabolismo del calcio. Il trattamento steroideo era stato poi sospeso dopo 7 anni a causa di un’ap- parente stabile guarigione clinica. Nessuna evi- denza di malattia attiva era poi stata evidenziata durante i seguenti 3 anni di controlli clinici e di monitoraggio del livello sierico dell’enzima di con- versione dell’angiotensina (ACE). Per tale motivo, al paziente non era più stata somministrata alcuna terapia. Durante la prima visita, il paziente si presentava con una vaga e lieve compromissione dello stato cognitivo, senza segni focali di una malattia acuta di tipo puramente neurologico. Era evidente un lie- ve stato di disidratazione, per la presenza di sec- chezza delle mucose delle fauci. I parametri emo- dinamici e respiratori erano tutti nella norma, così come normali risultavano l’ascoltazione polmona- re e dei toni cardiaci. La temperatura corporea era nella norma. Dagli esami di laboratorio eseguiti in urgenza, veni- va evidenziata una grave ipercalcemia con una con- centrazione sierica di calcio totale di 3,5 mmol/l (va- lori normali di riferimento: 2,1-2,6 mmol/l). Inoltre, risultava evidente una insufficienza renale con crea- tinina sierica di 3,32 mg/dl (v.n.: 0,6-1,2 mg/dl) e azotemia 97,5 mg/dl (v.n.: 8-20 mg/dl). I livelli di Ipercalcemia in corso di sarcoidosi Una sfida diagnostica per il DEA Giovanni Volpicelli, Alessandro Mussa Medicina d'Urgenza, Ospedale San Luigi Gonzaga, Orbassano (TO) SINTESI Viene presentato e discusso il caso clinico di un uomo pre- sentatosi presso il nostro DEA con una grave ipercalcemia e insufficienza renale acuta con diuresi conservata. In ba- se alla storia clinica di una pregressa sarcoidosi polmona- re, abbiamo diagnosticato una recidiva di questa malattia granulomatosa manifestantesi con ipercalcemia e insuffi- cienza renale acuta. Si tratta di una rara complicanza del- la sarcoidosi, dovuta alla produzione di vitamina D attiva da parte dei granulomi. Questo meccanismo patogenetico può essere esacerbato dall’esposizione alla luce solare. Il trattamento iniziale del nostro paziente è stato diretto principalmente al tentativo di ridurre i livelli circolanti di calcio tramite una iperidratazione con diuresi forzata. Come seconda linea di trattamento, si è cercato di control- lare l’attività dei granulomi sarcoidei utilizzando una te- rapia corticosteroidea. Il paziente è stato dimesso dopo set- te giorni di ricovero con livelli normali di calcemia, di creatinina sierica e di escrezione del calcio urinario. Il ri- conoscimento di questa rara forma di ipercalcemia rap- presenta una sfida per il medico d'urgenza in DEA. Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 31 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, c lin ic a, r ic er ca • A nn o V n um er o IV • A go st o 2 00 9 • w w w .e cj .it casi clinici potassiemia e di sodiemia erano entrambi entro il range di normalità. L’emoga sa nalisi venosa rivela- va un pH 7,43 e HCO3 - 21,4 mEq/l. La radiografia del torace dimostrava un pattern reticolo-nodulare esteso a livello dei lobi superiori polmonari bilate- ralmente. L’elettrocardiogramma dimostrava un accorcia- mento del QT con onde T normali. La radiografia addominale risultava nella norma, a eccezione del- l’evidenza di un linfonodo calcifico vicino l’ala ilia- ca destra. L’ecografia addominale eseguita in ur- genza dal medico del DEA, escludeva una idrone- frosi da ostruzione urinaria e non evidenziava la presenza di segni diretti o indiretti di calcolosi. I reni si presentavano normali per forma, sede, di- mensioni e rapporti tra corticale e midollare. A questo punto, il paziente veniva ricoverato in Medicina d’Urgenza per il trattamento e la prose- cuzione delle indagini. Durante la degenza, veniva poi eseguito il dosaggio della concentrazione sieri- ca di ACE, che risultava significativamente elevata (160 units/l; v.n.: 12-35 units/l), e il dosaggio della concentrazione di 25-idrossivitamina-D3 anch’essa elevata (198 nmol/l; v.n.: 25-125 nmol/l). Tali va- lori, indicavano chiaramente una recidiva della sar- coidosi, del resto già sospettata in sede di ricovero. I fosfati e il magnesio sierici erano nella norma. Era presente una lieve ipercalciuria. Già durante la gestione in DEA, il paziente veniva monitorato per la pressione arteriosa sistemica e la pressione venosa centrale (PVC), e veniva misurata la diuresi oraria. Veniva impostata una prima linea di trattamento con marcata iperidratazione tramite infusione continua di soluzione isotonica, e diuresi forzata con utilizzo di diuretici dell’ansa per incre- mentare l’escrezione urinaria di calcio. Inoltre, ve- niva iniziata una terapia con metilprednisolone a una dose giornaliera di circa 2 mg/kg. L’infusione di soluzione salina isotonica veniva effettuata a una velocità di 500 cc/ora per le prime 8 ore, ed in se- guito a 3000 cc/24 ore. Il diuretico dell’ansa veniva somministrato per via endovenosa inizialmente alla dose di 20 mg ogni 4 ore, successivamente 20 mg ogni 8 ore. Il paziente ha sempre mantenuto una buona diuresi, con una normale risposta al sovrac- carico idrico-salino. La PVC non ha mai superato i 7 cm/H2O. Dopo 48 ore di terapia e di monitoraggio intensivi, con una creatinina sierica di 2,7 mg/dl e normali li- velli di calcio totale, il paziente veniva trasferito presso la Clinica Pneumologica per la prosecuzione delle cure. Qui le procedure diagnostiche venivano completate con i dosaggi ormonali delle funzioni ti- roidea e paratiroidea e una scintigrafia ossea, risul- tati tutti nella norma. I test di funzione respiratoria dimostravano una moderata sindrome restrittiva. Il paziente veniva poi dimesso dopo 7 giorni con concentrazioni stabilmente normali di creatinina e calcio sierici. Come trattamento di mantenimento, venivano prescritte una terapia cortisonica orale e una dieta povera di calcio. Ad oggi, il paziente con- tinua ad avere valori di calcio ematico e urinario, controllati mensilmente, nella norma. La diagnosi finale è stata di ipercalcemia con insufficienza rena- le in corso di recidiva di sarcoidosi. Discussione La sarcoidosi è una malattia granulomatosa siste- mica a eziologa non nota. L’ipercalcemia è una no- ta complicanza di questa malattia1, ma il verificarsi di una condizione di ipercalcemia grave è un even- to piuttosto raro2, così come è estremamente rara una conseguente grave insufficienza renale clinica- mente acuta3. Il caso che viene qui descritto presenta alcune pe- culiarità. La gravità dell’ipercalcemia con insuffi- cienza renale acuta poneva un problema di veloce identificazione del meccanismo eziologico e della patogenesi per potere avviare il paziente a una te- rapia appropriata. La presentazione in DEA con sintomi del tutto aspecifici, e indubbiamente inu- suali per una recidiva di sarcoidosi, ha rappresen- tato una sfida per il medico d’urgenza. Un elemen- to di importanza diagnostica primaria è stato il ri- lievo dell’ipercalcemia, che va sempre sospettata in caso di storia di astenia intensa e modifiche comportamentali. Le cause più comuni di ipercalcemia sono per lo più collegate a malattie endocrinologiche, come l’i- perparatiroidismo primario e secondario, l’acrome- galia e l’insufficienza surrenalica, oppure a malat- tie neoplastiche. Più raramente l’ipercalcemia può essere iatrogena, indotta per lo più dall’uso di diu- retici tiazidici od un abuso di vitamine D o A. Infine, altre cause più rare possono essere malattie sistemiche, come il Morbo di Paget e la sarcoidosi, o malattie congenite come l’ipercalcemia ipocalciu- rica familiare. Nel nostro caso, una volta identificata una condi- zione di ipercalcemia, la storia clinica di una pre- gressa sarcoidosi polmonare ci ha guidati verso la corretta diagnosi. Dall’analisi della letteratura sul- l’argomento, abbiamo trovato alcune descrizioni di casi analoghi, in particolare per quanto riguarda le Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 32 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, c lin ic a, r ic er ca • A nn o V n um er o IV • A go st o 2 00 9 • w w w .e cj .it casi clinici caratteristiche della presentazione della sarcoidosi in DEA1,4,5. L’ipercalcemia in corso di sarcoidosi attiva è dovuta agli elevati livelli circolanti di 1,25-diidrossivitami- na-D3 prodotta attraverso la idrossilazione extrare- nale della vitamina D a livello dei granulomi sarcoi- dei e da partte dei macrofagi polmonari1,2,6. Il fatto che il nostro paziente si sia esposto per un tempo prolungato alla luce solare nei giorni precedenti l’i- nizio dei sintomi, probabilmente ha svolto un ruo- lo importante nello stimolare e forse innescare tale meccanismo patogenetico, attraverso una maggiore disponibilità di previtamina D3 poi utilizzata duren- te l’attività patologica dei granulomi sarcoidei7. La prima linea di trattamento è stata rivolta quindi al tentativo di ridurre i livelli di calcio circolante, at- traverso l’idratazione e una diuresi forzata. Allo stes- so tempo, è stata avviata la terapia steroidea decisi- va per frenare l’attività dei granulomi e quindi ri- durre l’idrossilazione della vitamina D. L’insufficienza renale con la quale il nostro pazien- te si è presentato alla nostra osservazione probabil- mente era secondaria all’ipercalcemia e alla nefro- calcinosi3, ma non è possibile escludere anche un coinvolgimento renale diretto della malattia granu- lomatosa sarcoidea8. La nefrite granulomatosa in corso di sarcoidosi con un’insufficienza renale clinicamente sintomatica è un evento raro9, sebbene esso sia ben descritto in letteratura10,11. Noi non siamo in grado di stabilire con certezza se l’insufficienza renale con una diu- resi normale osservata nel caso del nostro paziente sia stata dovuta al coinvolgimento renale diretto in corso di riattivazione di sarcoidosi oppure a una ne- fropatia calcemica, poiché non è mai stata eseguita una biopsia che sarebbe stata decisiva nello stabili- re la diagnosi4,12. Il rapido miglioramento clinico e laboratoristico ha infatti permesso di evitare di sot- toporre il paziente a una procedura così invasiva. Bibliografia 1. Sharma OP. Vitamin D, Calcium, and Sarcoidosis. Chest 1996; 109: 535-539. 2. Rizzato G. Clinical impact of bone and calcium metabolism changes in sarcoidosis. Thorax 1998; 53: 425-429. 3. Freitag J, Gobel U, Passfall J, Kettriz U, Schneider W, Luft F. Consider sarcoidosis in patients with nefrocalcinosis, even if the chest roentgenogram is normal. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 2161-2165. 4. Manes M, Molino A, Gaiter A, Alloatti S. Isolated acute renal fai- lure secondary to sarcoidosis. Apropos of a case. Recenti Prog Med 2000; 91: 441-443. 5. Ohashi N, Yonemura K, Hirano M, Takahashi S, Kato A, Fujigaki Y, et al. A patient with sarcoidosis presenting with acute renal failure: implication for granulomatous interstitial nephritis and hypercalcemia. Intern Med 2002; 41: 1171-1174. 6. Adams JS, Sharma OP, Gacad MA, Singer FR. Metabolism of 25- hydroxyvitamin D3 by cultured pulmonary alveolar macropha- ges in sarcoidosis. J Clin Invest 1983; 72: 1856-1860. 7. De Simone D, Bell N. Hypercalcemia and abnormal vitamin D me- tabolism. In: Coe F, Favus M (eds.). Disorders of bone and mineral metabolism. New York: Raven Press; 1992, pp. 563-570. 8. Williams PF, Thomson D, Anderton JL. Reversible renal failure due to isolated renal sarcoidosis. Nephron 1984; 37: 246-249. 9. Linch JP, Sharma OP, Baughman RP. Extrapulmonary sarcoido- sis. Semin Respir Infect 1998; 13: 229-254. 10. Hannedouche T, Grateau G, Noel LH, Godin M, Fillastre JP, Grunfeld JP, et al. Renal granulomatous sarcoidosis: report of six cases. Nephrol Dial Transplant 1990; 5: 18-24. 11. Rastegar A, Kashgarian M. The clinical spectrum of tubulointer- stitial nephritis. Kidney Int 1998; 54: 313-327. 12. Casella FJ, Allon M. The kidney in sarcoidosis. J Am Soc Nephrol 1993; 3: 1555-1562. ABSTRACT We present and discuss the case of a man admitted to our emergency room because of severe hypercalcemia and re- nal failure with maintained diuresis. We diagnosed a re- lapse of sarcoidosis, manifesting as hypercalcemia and re- nal failure, based on a history of lung sarcoidosis. This is a rare complication of sarcoidosis, due to granulomatous production of vitamin D. This mechanism may have been exacerbated by exposure of sunlight. The initial treatment of the patient was directed towards lowering the circula- ting calcium level through hyperhydration and forced diu- resis, with secondary control of granulomatous activity using corticosteroid therapy. The patient was discharged after 7 days with normal levels of serum calcium, urinary calcium excretion and serum creatinine. Recognition of this rare cause of hypercalcemia is a challenge for the emergency physician.