ecj 3 2009:ecj 3 2009 Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 7 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, c lin ic a, r ic er ca • A nn o V n um er o II I • G iu gn o 2 00 9 • w w w .e cj .it Introduzione Vi è una sempre più larga fiducia nelle possibilità della scienza che fa trascurare la responsabilità del ricercatore sulle conseguenze delle sue scoperte e che induce il clinico ad affidarsi completamente al- le nuove scoperte tecnologiche. Aumentare le spe- ranze di vita e guarire dalle malattie è senz’altro co- sa positiva, ma comporta alcuni problemi dal pun- to di vista dell’organizzazione sociale e politica. Una riflessione su tali temi si fa sempre più impor- tante in quanto un approccio umanistico e “tradi- zionale” per interpretare le malattie e diagnosticar- le, soprattutto nell’urgenza ove la tecnologia può non essere immediatamente applicata è assoluta- menteda non abbandonare e, anzi, da rivalutare. Un caso emblematico è rappresentato dalla pancreati- te cronica. Che sia una malattia rara deve essere ri- visto in quanto nel 1998, Lankisch e Banks hanno riportato che la prevalenza della pancreatite croni- ca in molte parti del mondo varia da 3 a 10 casi per 100.000 persone1. Tali Autori hanno inoltre sotto- lineato che, oltre ai più importanti problemi medi- Pancreatite cronica: un’eziologia che sta cambiando o un buco nero della medicina tecnologica? Raffaele Pezzilli, Lara Bellacosa, Bahajat Barakat* Dipartimento di Malattie dell’Apparato Digerente e Medicina Interna *Dipartimento di Emergenza/Urgenza, Chirurgia Generale e dei Trapianti, Ospedale Sant’Orsola-Malpighi, Bologna SINTESI L’alcol è stato considerato il più importante fattore di ri- schio per lo sviluppo della pancreatite cronica. La possi- bilità di valutare le mutazioni del gene CFTR, così come le scoperte di mutazioni di altri geni, hanno portato a una migliore valutazione delle forme familiari/ereditarie del- la pancreatite cronica; l’individuazione della forma au- toimmune ha ulteriormente migliorato le conoscenze sul- la malattia. Tuttavia, i dati emersi dalle recenti indagini sulla pancreatite cronica nel mondo dimostrano che vi è stato un aumento delle forme idiopatiche. I clinici devono porre più attenzione a individuare i fattori associati alla pancreatite cronica. ci connessi con la malattia (dolore addominale, steatorrea, diabete mellito), vi è la possibilità che la pancreatite cronica possa essere considerata una condizione precancerosa2,3. Nel 2002, in una revi- sione ben scritta, Banks ha sottolineato che i due tipi più importanti di pancreatite cronica sono le forme alcoliche e quelle tropicali4. Non vi è alcun dubbio che, nei paesi occidentali, l’alcol sia il più frequente fattore associato alla pan- creatite cronica, che la pancreatite cronica alcolica clinicamente sia presente in giovani adulti di 30-40 anni di età, con una maggiore prevalenza del sesso maschile, che istologicamente vi siano lesioni cro- niche “ab initio” e che, da un punto di vista clinico, la malattia è caratterizzata da attacchi ricorrenti di dolore addominale. Nei paesi occidentali, nel perio- do dal 1940 al 2003, è aumentata la frequenza del- l’alcol come fattore eziologico della pancreatite cro- nica da 195 al 50%6, talora anche fino all’80%7,8. Questi risultati sono stati successivamente confer- mati in ricerche condotte in altri paesi europei9-16, così come in Brasile17, Australia18 e Sud Africa19. D’altro canto, quattro consecutive indagini svolte clinica e terapia emergency care journal Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 8 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, c lin ic a, r ic er ca • A nn o V n um er o II I • G iu gn o 2 00 9 • w w w .e cj .it clinica e terapia in Giappone (dal 1979 al 1977, dal 1978 al 1984, nel 1994, e nel 1999)20 hanno dimostrato che l’al- col, come fattore eziologico rappresentava meno del 60% dei casi di pancreatite cronica in questo paese. Lo studio di Sarles et al.8 ha riportato invece, come in India i pazienti con pancreatite cronica sono sta- ti principalmente malnutriti durante l’infanzia, as- sumendo un basso contenuto di grassi e proteine con la dieta, pur essendo non alcolisti. Pertanto, questa particolare forma della malattia è stata de- nominata “pancreatite tropicale”. I successivi studi da India e Africa hanno confermato tale conclusio- ne, come è stato segnalato da una revisione di Mohan et al. nel 200321. L’importanza dell’eziologia Da un punto di vista pratico, la comprensione del- la patogenesi può comportare l’identificazione di nuovi markers molecolari e lo sviluppo di nuovi agenti terapeutici. Pertanto, il ruolo dell’alcol è la pietra miliare per comprendere il meccanismo del- la patogenesi della pancreatite cronica, almeno nei paesi occidentali. Durbec e Sarles7 hanno dimo- strato chiaramente che l’alcol è un fattore di rischio per la pancreatite cronica riportando che il rischio sarebbe moltiplicato per un fattore di 1,4 quando si passa da una classe di consumo di 20 grammi die a quella successiva. Inoltre, il rischio sembra essere più rapido quando si passa dalla classe dei non bevitori a quella del consumo di 20 grammi di alcol al giorno. Il meccanismo che determina la principale manifestazione della pancreatite croni- ca, vale a dire la fibrosi della ghiandola, è stato ben sintetizzato da Taludkar et al.22. In breve, l’ossida- zione dell’etanolo in acetaldeide determina l’atti- vazione delle cellule pancreatiche stellate in stato di riposo senza alcuna preattivazione; questo pro- cesso genera uno stato di stress ossidativo all’in- terno della stellate cellule pancreatiche che suc- cessivamente attiva la valle percorsi della fibroge- nesi. Questa constatazione implica che, nel pan- creas umano, le cellule pancreatiche stellate pos- sano essere stimolate nella fase iniziale di assun- zione cronica di alcol anche in assenza di necro- infiammazione. L’importanza dello stress ossidati- vo nei pazienti con pancreatite cronica è stato ri- portato anche utilizzando l’analisi del respiro23. Per quanto riguarda la pancreatite tropicale, diverse ipotesi eziopatogenetiche sono state fatte, in parti- colare, la teoria della malnutrizione, quella della manioca, cibo base dell’alimentazione in India e in grado di indurre uno stress ossidativo21. Che l’alcol possa indurre fibrosi pancreatica, è con- fermato anche da rilievi anatomo-antalogici in se- rie autoptiche di alcolisti senza storia clinica di pancreatite cronica24-26 ma non la ghiandola com- promessa. Modelli animali di pancreatite cronica alcolica non sono stati in grado di indurre danni pancreatici si- mili a quelli osservati nella pancreatite cronica umana: è possibile, infatti, che l’alcol richieda la preventiva sensibilizzazione con altri agenti (vi- rus, ostruzione), al fine di produrre danni parago- nabili a quelli riscontrati negli esseri umani. In sintesi, l’alcol rappresenta un fattore di rischio defi- nito per la pancreatite cronica ed è in grado di indur- re la fibrosi pancreatica per la sua azione sulle cellule pancreatiche stellate, ma il suo ruolo nel l’eziopatoge- nesi della malattia è ancora oggetto di dibattito. I progressi nell’eziologia Fattori genetici La possibilità di valutare le mutazioni della fibrosi cistica (gene CFTR)27, così come le scoperte di mutazioni del gene del tripsinogeno cationico (PRSS-1)28 e del gene inibitore della serin-proteasi (Spink-1)29, ha portato a una migliore stima delle forme familiari/ereditarie come pure delle forme idiopatiche di pancreatite cronica nei paesi occi- dentali. Nella pancreatite tropicale si è anche os- servato che questa malattia è stata associata forte- mente con la mutazione Spink-1 N34S30,31 e che la frequenza delle mutazioni CFTR è inferiore a quella di soggetti di razza caucasica32. Le mutazio- ni PRSS-1 sembrano in grado di indurre pancreati- te cronica mentre le mutazioni CFTR e Spink-1 sembrano essere “geni modificatori” in grado di in- durre la malattia in presenza di un fattore di rischio come, ad esempio, l’alcol31,33. Malattie autoimmuni Nel 1961, Sarles et al.34 hanno riportato il caso di un paziente non bevitore affetto da pancreatite as- sociata con ipergammaglobulinemia, ipotizzando che questa fosse una malattia differente dalla pan- creatite cronica “tradizionale”; Yoshida et al. nel 199535, hanno quindi suggerito il termine “pan- creatite autoimmune” per questa forma e, tale ter- mine è stato accettato da tutti i cultori della mate- ria, tanto che, negli ultimi 10 anni, un numero cre- scente di casi e stato riportato in tutti i paesi36 e la frequenza di pancreatite autoimmune probabil- mente aumenterà nei prossimi anni. Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 9 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, c lin ic a, r ic er ca • A nn o V n um er o II I • G iu gn o 2 00 9 • w w w .e cj .it Stile di vita L’impatto del cambiamento dello stile di vita, so- prattutto in paesi in via di sviluppo, può contribui- re a modificare l’eziologia della pancreatite croni- ca. Ad esempio, il consumo di alcol nei paesi in via di sviluppo è aumentato37, e questo potrebbe inci- der nel prossimo futuro sull’eziologia della pan- creatite cronica. Al contrario, in Europa c’è stata una progressiva riduzione del consumo di alcol dal 1961 al 199138. Inoltre, tenendo conto dell’aspet- tativa di vita dei pazienti affetti da pancreatite cro- nica alcolica è stato riportato come la sospensione dell’assunzione di alcol possa rallentare la progres- sione della malattia39. La frequenza del cambiamento nell’eziologia Tutti questi nuovi elementi e il cambiamento dello stile di vita possono contribuire a cambiare le fre- quenze delle diverse eziologie nella pancreatite cro- nica. Questo è il motivo per cui, dal 2004 a oggi, le caratteristiche eziologiche della malattia sono state riportate in percentuali diverse rispetto al passato. Quattro studi sono da esempio di quanto afferma- to. In Corea40, il principale fattore eziologico resta l’alcol (64,3%), seguito dalla eziologia idiopatica (20,8%), da quella ostruttiva (8,6%) e infine, dal- l’eziologia autoimmune (2,0%). In una recente in- dagine sulla pancreatite cronica nella regione Asia- Pacifico41, è stata osservata una grande variabilità della frequenza della forma alcolica, che rappresen- ta circa il 19% dei casi di pancreatite cronica in Cina e il 95% dei casi in Australia; al contrario la pan- creatite tropicale, incide per il 46,4% in Cina e non è presente in Australia. In un recente studio sulla pancreatite cronica in Italia42, la malattia associata con l’abuso di alcol rappresenta meno del 50% dei casi e questa percentuale è inferiore a quella ripor- tata in uno studio pubblicato nel 19779. Tuttavia, esistono alcune differenze regionali per quanto ri- guarda la frequenza della pancreatite cronica alco- lica inel nostro paese. In realtà, a Bolo gna, la per- centuale di pancreatite cronica alcolica resta eleva- ta (80,4%)43, mentre in Sicilia, scende a circa il 60%44. Nello studio osservazionale italiano42, l’al- col come fattore eziologico della pancreatite croni- ca, resta al primo posto ed è seguito dalle cause ostruttive (27%), dalla pancreatite di origine sco- nosciuta (17%), dalle forme autoimmunitarie (4%) e dalla malattia ereditaria (4%). La maggior parte dei risultati più sorprendenti provengono dall’In - dia. Infatti, in uno studio prospettico nazionale svolto in tale paese45, gli Autori hanno riscontrato che la maggior parte dei pazienti aveva una pan- creatite di origine sconosciuta (60% dei casi); la pancreatite cronica alcolica era presente in un ter- zo dei soggetti mentre la pancreatite tropicale era presente solo nel 3,8% dei casi. Sembra quindi che l’alcol tenda a essere in aumento come frequenza in India, casì come la pancreatite cronica a eziolo- gia sconosciuta. Tuttavia, i dati riportati dai ricer- catori indiani dovrebbero essere meglio rivalutati tenendo conto dell’alta percentuale di forme idio- patiche di malattia. A questo proposito, vale la pe- na di notare che la frequenza di pancreatite croni- ca a eziologia sconosciuta è del 17% in Italia42, va- riando dal 12% Bologna al 38% in Sicilia43,44. Conclusioni I dati emersi dalle recenti indagini sulla pancreati- te cronica effettuate in tutto il mondo dimostrano che l’alcol rimane il principale fattore associato a tale patologia, anche se con una frequenza inferio- re a quella riportata nel passato. La pancreatite au- toimmune ha una frequenza che varia dal 2 al 4% di tutte le forme di pancreatite cronica, e questa fre- quenza è ipotizzabile che aumenti nei prossimi an- ni. L’aumento della pancreatite cronica idiopatica, in particolare in India, rappresenta un buco nero che dovrà essere ulteriormente indagato e chiarito. Nonostante i progressi compiuti finora per quanto riguarda la possibilità di stabilire l’ereditarietà in alcune forme di pancreatite cronica e il riconosci- mento della pancreatite autoimmune, è indubbio che i clinici sono meno attenti oggi, rispetto al pas- sato, a individuare i fattori associati alla pancreati- te cronica. Bibliografia 1. Lankisch PG, Banks PA. Pancreatitis. Springer, New York,1998. 2. 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The possi- bility of evaluating CFTR mutations and the discovery of other gene mutations has led to a better evaluation of the familiar/hereditary forms of chronic pancreati- tis and the identification of autoimmune pancreatitis has further improved our knowledge of the disease. However, recent studies on chronic pancreatitis on a worldwide level reveal an increase in the idiopathic forms of the disease. Clinicians must pay greater at- tention to identifying the factors associated with chro- nic pancreatitis.