untitled Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 5 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cl in ic a, ric er ca • A nn o II I n um er o IV • A go st o 2 00 7 • w w w .e cj .it È intendimento della Direzione di questa rivista rivol- gere una costante attenzione alla patologia e alla cli- nica dei disordini acido-base, e lo annuncia con que- sto editoriale dedicato all’emogasanalisi, protagonista dal lato del laboratorio nella diagnostica di questi di- sordini. La scelta della dedica può sembrare banale, tanto è scontata l’importanza, anzi l’indispensabilità dell’emogasanalisi nella patologia acido-base, ma questa apparente ovvietà maschera alcuni aspetti che tanto banali non sono. Tra questi l’aspetto più importante è che la triade che compone il profilo acido-base (pH, pCO2, HCO3) non fornisce di per sé dati inequivocabili, come invece ad esempio l’aumento della creatinina o un’iperglicemia, ma necessita sempre di un’attenta interpretazione. In- fatti, anche se è vero che la combinazione dei tre para- metri definisce profili tipici per i quattro disordini aci- do-base semplici (diminuzione del pH, della pCO2 e dell’HCO3 nell’acidosi metabolica, diminuzione del pH con aumento della pCO2 e dell’HCO3 nell’acidosi respiratoria e modificazioni opposte nelle rispettive al- calosi), la frequenza dei disordini acido-base misti, os- sia l’associazione di due o più disordini acido-base semplici tra loro indipendenti, è tutt’altro che trascura- bile, specialmente nei pazienti in condizioni critiche, dove possono presentarsi anche nelle forme assai com- plesse dei disordini tripli e quadrupli. Come è noto, i disordini acido-base misti costituiscono un importan- te problema clinico, perché si presentano col profilo di un disordine semplice – quello del componente pre- valente – e sono spesso di seria severità clinica; quelli additivi (due acidosi, metaboliche o metabolica più respiratoria, due alcalosi, metabolica più respiratoria, quest’ultimo caso particolarmente frequente nei pa- zienti in condizioni critiche di tipo chirurgico) causa- no quasi sempre una marcata deviazione del pH del sangue; quelli contrastanti (un’acidosi più un’alcalosi) sono spesso subdoli, presentandosi falsamente con il profilo del componente semplice prevalente in forma attenuata fino a un profilo del tutto normale se i due componenti sono equipotenti. Se tali disturbi non ven- gono correttamente diagnosticati, il trattamento tera- peutico inappropriato del solo componente apparente può scatenare l’altro componente in tutta la sua gravi- tà, con conseguenze cliniche anche gravi. La serietà clinica e la difficoltà diagnostica dei disordini misti, nonché la loro incidenza elevata, che nei reparti di terapia intensiva è valutata dalle indagini epidemiologi- che ad oltre il 30%, formano la motivazione più impor- tante dell’esigenza dell’attenta e approfondita interpreta- zione del profilo emogasanalitico, cui più sopra accen- navamo, e spiegano il succedersi dei criteri interpretati- vi via via proposti negli scorsi decenni e che ancora at- tualmente sono in continua evoluzione, conferendo un fascino particolare a questa indagine di laboratorio. De- scriveremo nei dettagli la storia di questa evoluzione in appositi articoli che saranno pubblicati in questo giorna- le, qui ci limitiamo a riassumerla per sommi capi. L’importanza dei disordini misti e la necessità di di- stinguere tra componente metabolica e componente re- spiratoria del profilo emogasanalitico acido-base furo- no sentite intorno agli anni Cinquanta del secolo scorso, dopo l’esperienza drammatica dell’epidemia di poliomielite a Copenhagen, dove l’acidosi respira- toria fu confusa con l’alcalosi metabolica, basandosi solamente sul dosaggio del bicarbonato plasmatico, che aumenta in entrambi i disordini acido-base. Per primo Astrup propose nel 1956 il bicarbonato stan- dard, ossia la concentrazione del bicarbonato plasma- tico corretta a una pCO2 di 40 mmHg. Questa corre- zione è utile per distinguere quanto di una modifica- zione del bicarbonato è dovuta alla componente me- tabolica e quanto alla componente respiratoria. La concentrazione del bicarbonato plasmatico risente infatti delle modificazioni della pCO2, ossia della [CO2]d plasmatica: CO2 + H2O → H2CO3 → HCO3 + H+ Pertanto, in un disordine acido-base di tipo metabo- L’emogasanalisi: un’indagine affascinante in continua evoluzione Mario Tarantino Già primario del Laboratorio di Analisi chimico-cliniche dell’Ospedale di Saronno, Varese editoriale emergency care journal - - - - Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. editoriale 6 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cl in ic a, ric er ca • A nn o II I n um er o IV • A go st o 2 00 7 • w w w .e cj .it lico, la modificazione del bicarbonato plasmatico è la risultante della sua attività come tampone e del compenso respiratorio; in un disordine di tipo respi- ratorio, la modificazione del bicarbonato plasmatico è la risultante dell’alterazione primaria della pCO2 e dell’intervento dei tamponi non bicarbonato e del compenso renale a difesa del pH del sangue: la cor- rezione alla pCO2 di 40 mmHg consente di esclude- re la componente respiratoria e di valutare più accu- ratamente se la componente metabolica sia dovuta solo ai fattori di compenso o se vi possa contribuire l’associazione di un disordine di tipo metabolico. Un indicatore che incontrò maggiore interesse e più larga diffusione, tuttora in uso, è il Base Excess (BE) ela- borato da Siggaard-Andersen nel 1960. Questo indice prende origine dagli studi di Singer e Hastings, che nel 1948 avevano analizzato la capacità tampone del san- gue mediante titolazione con acidi e basi forti, dimo- strando una concentrazione media normale delle basi tampone totali del sangue di 48 mEq/l. Come è noto, queste basi tampone sono distribuite in concentrazio- ne pressoché equivalente nel plasma (bicarbonato, pro- teine, fosfati inorganici) e negli eritrociti (emoglobina): le basi tampone del sangue vengono distinte nel tampo- ne bicarbonato e nei tamponi non bicarbonato, che riuni- scono sia l’emoglobina eritrocitaria sia le proteine e i fo- sfati inorganici del plasma. Siggaard-Andersen appro- fondì queste misurazioni, ne valutò la variabilità bio- logica e analitica ed espresse il valore medio normale delle basi tampone del sangue in termini relativi, ossia indicò con 0 (zero) il valore medio normale, così da po- tere esprimere con maggiore facilità e immediatezza un eccesso o un difetto delle basi tampone: perciò egli de- nominò il suo indice Base Excess = 0 ± 2 mEq/l. Per una maggiore praticità d’uso Siggaard-Andersen costruì un nomogramma che permette di estrapolare facilmente il BE dai dati emogasanalitici. Il significato fondamentale e importante del BE, oggi utilizzato con varie finalità, soprattutto come succe- daneo più affidabile del bicarbonato plasmatico, era in origine ben più nobile, poiché intendeva distin- guere tra componente metabolica e componente re- spiratoria, proponendosi come indice di utilità dia- gnostica differenziale nei disordini acido-base misti. Il principio razionale di questa proposizione sta nel diverso meccanismo chimico delle reazioni tampone nei disordini acido-base di tipo metabolico e di tipo respiratorio. Nei disordini di tipo metabolico parteci- pano alla difesa tampone sia il tampone bicarbonato sia i tamponi non bicarbonato: così per esempio nel- l’acidosi metabolica: + HCO3 → CO2 + H2O H+ + T- → HT dove T- e HT simboleggiano i tamponi non bicarbo- nato. Quindi sia HCO3 sia T- diminuiscono per con- sumo nella reazione tampone e di conseguenza BE, che è la somma dei due, diminuisce. Analogamente, nell’alcalosi metabolica BE aumenta. La situazione è completamente diversa nei disordini di tipo respiratorio, dove solo i tamponi non bicarbo- nato partecipano alla difesa tampone, mentre il tam- pone bicarbonato non può certo esercitare attività di difesa giacché uno dei suoi componenti è proprio la causa del disordine acido-base. Così ad esempio nel- l’acidosi respiratoria il meccanismo della reazione tampone è il seguente: CO2 → H + + HCO3 ↓ T- + H+ → HT Si noti che la diminuzione di T- per consumo nella reazione tampone è stechiometricamente equivalente all’aumento di HCO3 prodotto dall’idratazione della CO2 (tralasciata nello schema) assieme agli H +: di conseguenza BE rimane invariato e uguale a 0. Nel- l’alcalosi respiratoria la reazione decorre in direzione opposta con lo stesso risultato finale, per quanto con- cerne BE. Pertanto, sosteneva Siggaard-Andersen, il BE è un indice che permette di distinguere tra la com- ponente metabolica e la componente respiratoria e può essere utilmente impiegato nella diagnosi diffe- renziale dei disordini misti: quando per esempio in un disordine di tipo respiratorio il BE è diverso da 0, vi è l’indicazione dell’associazione di una componen- te metabolica in forma di disordine misto. Tuttavia, tra il 1963 e il 1965, una serie di lavori di Autori di scuola americana, tra cui Schwarz, Relman, Engel, Dell, Winters, dimostrarono l’inaffidabilità del BE quale indice diagnostico nei disordini acido-base misti, perché l’HCO3 non rimane confinato nel set- tore intravascolare, bensì diffonde in parte nel setto- re interstiziale, di spazio ben superiore a quello va- scolare, e da questo anche nel settore intracellulare: pertanto la concentrazione del bicarbonato plasma- tico può variare imprevedibilmente, influenzando in misura altrettanto imprevedibile il BE. Ne seguì una controversia tra la scuola danese e quella americana, nota come dibattito transatlantico, dove, tramite scam- bio di articoli che presentavano esempi di casi clini- ci, venivano discussi i pro e i contro del BE. Il risultato importante di questa controversia fu soprat- tutto l’elaborazione dei “limiti di compenso in vivo”, pro- posti dai sopra menzionati Autori della scuola di Bo- ston. Come è noto, questi indici si basano sul confron- to, nel profilo emogasanalitico, tra la severità del disor- dine e l’entità della risposta compensatoria in vivo e for- niscono quindi una realistica valutazione della risposta compensatoria attesa per un certo grado di severità del - - - - - Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. editoriale 7 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cl in ic a, ric er ca • A nn o II I n um er o IV • A go st o 2 00 7 • w w w .e cj .it disordine acido-base. Se la risposta compensatoria non è quella attesa, è lecito sospettare un disordine misto. Questi indici diagnostici hanno resistito alla prova del tempo di oltre un quarantennio e costituiscono oggi l’ausilio più affidabile nell’interpretazione diagnostica dell’emogasanalisi nei disordini acido-base. Correzioni del BE, elaborate da Siggaard-Andersen in seguito alla critica americana e intese a tenere conto dello spazio di distribuzione del bicarbonato, non hanno sostanzial- mente risolto la limitatezza di questo indice in vitro. Ma, come abbiamo detto più sopra, il fascino del- l’emogasanalisi, oltre alla complessità del suo significa- to, è anche quello di essere soggetto a una continua evoluzione non solo dovuta al progresso delle cono- scenze come in ogni campo della medicina, ma anche nei suoi principi fondamentali. Negli anni Ottanta del secolo scorso infatti i concetti fondamentali che defi- niscono il profilo emogasanalitico subirono una scos- sa non indifferente, quando Stewart mise in rilievo che il pH, considerato nella letteratura medica il protago- nista della biochimica acido-base da cui tutto il resto dipende, in realtà è una variabile dipendente, così come pure il bicarbonato plasmatico. Cosa determina allora l’equilibrio acido-base? La composizione degli ioni for- ti, ossia quelli completamente dissociati, nel plasma soprattutto sodio e cloro, la pCO2, il complesso degli acidi deboli. Non sorprende che queste affermazioni siano state accolte nella letteratura medica come una rivoluzione. Non è questa la sede per discutere nei det- tagli queste teorie, basti dire che in realtà Stewart non ha scoperto niente di nuovo, bensì ha precisato in ter- mini fisico-chimici esatti i principi della chimica aci- do-base. I principi della fisiopatologia e della clinica dei disordini acido-base non sono stati sovvertiti e il ri- sultato pratico più importante consiste nella maggio- re attenzione rivolta all’importanza delle gravi ipoalbu- minemie, frequenti nei pazienti in condizioni critiche, nella patogenesi dell’acidosi metabolica. Attualmente è sempre più evidente la tendenza all’assimilazione e alla riunificazione delle teorie proposte nel campo del- la biochimica e della fisiologia acido-base, conservan- do ciascuna meriti e difetti: certo la teoria interpreta- tiva di Stewart è più utile per la conoscenza dei mec- canismi patogenetici del disordine dell’equilibrio aci- do-base, mentre la teoria tradizionale basata sull’equa- zione di Siggaard-Andersen ha più utilità pratica ed è più adatta all’impiego degli indici basati sui limiti di compenso sopra accennati. La complessità dell’interpretazione del profilo emo- gasanalitico acido-base non si limita tuttavia ai criteri interpretativi dei suoi componenti. È noto infatti co- me la fisiologia acido-base sia strettamente connessa con la regolazione dell’equilibrio idrico-elettrolitico, cosicché i disordini acido-base sono pressoché inva- riabilmente associati a disordini di uno o più elettro- liti. L’esempio più dimostrativo è l’alcalosi metabolica, il cui gruppo più importante, noto come cloro-sensi- bile, individua la terapia appropriata del disordine aci- do-base nella correzione del disordine idrico-elettroli- tico che lo accompagna. Pertanto l’interpretazione del profilo emogasanalitico acido-base deve essere sempre associata all’esame del profilo elettrolitico plasmatico e spesso anche di quello urinario. Una considerazione utile per la corretta interpretazio- ne del profilo emogasanalitico acido-base è poi di or- dine terminologico. La consuetudine di esprimere la concentrazione degli idrogenioni in termini di pH è utile e comoda, ma può offuscare le reali dimensioni quantitative, perché sono espresse in scala esponen- ziale. Così per esempio può non essere del tutto evi- dente che una differenza di 0,2 U pH significa una va- riazione di due volte della concentrazione degli idro- genioni. Inoltre, la differenza in unità pH non corri- sponde alla stessa differenza in termini di Eq/l, a di- versi livelli della scala. Per esempio la differenza di 0,2 U pH tra pH 7,00 e pH 7,20 vuol dire una diffe- renza di 40 nEq/l; la stessa differenza di 0,2 U pH tra pH 7,50 e pH 7,30 equivale a una differenza di 20 nEq/l; ancora, la stessa differenza di 0,2 U pH tra pH 7,30 e pH 7,10 vuol dire una differenza di 10 nEq/l. Infine, una considerazione di ordine analitico. Oltre all’esigenza della massima precisione e accuratezza possibile, indispensabile nell’emogasanalisi, uno dei componenti, l’HCO3 -, non è ottenuto per misura di- retta ma è derivato per calcolo. Come tutti i dati otte- nuti in questo modo, risente della somma delle varia- bilità analitiche e biologiche dei componenti impiega- ti per calcolarlo. Per una corretta interpretazione del profilo emogasanalitico, è quindi raccomandato prati- care il controllo di qualità con assiduità giornaliera. In un’indagine di solo qualche anno fa, condotta da chi scrive quest’editoriale tra diversi laboratori sulla qua- lità analitica dell’emogasanalisi, i risultati complessivi dimostravano una qualità buona, ma non ancora en- tro i valori raccomandati dal goal analitico. Bibliografia di riferimento Kellum JA. Clinical review; reunification of acid-base physiology. Crit Care 2005; 9: 500. Schwarz WB, Relman AS. A critique of the parameters used in the eval- uation of acid-base disorders. New Eng J Med 1963; 1382: 268. Siggaard-Andersen O. A new acid-base nomogram. An improved method for the calculation of the relevant acid-base data. Scand J Clin Lab Invest 1960; 12: 177. Singer RB, Hastings AB. An improved clinical method for the estima- tion of disturbances of the acid-base balance of human blood. Med- icine 1948; 27: 223. Stewart PA. Independent and dependent variables of acid-base con- trol. Respir Physiol 1978; 33: 9. Story DA. 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