Caso clinico Una famiglia composta da padre (67 anni), madre (57 anni) e figlia (36 anni), sono inviati al Pronto Soccorso dal medico curante per sospetta meningi- te. Da circa 4 giorni presentano una sintomatologia ingravescente comune caratterizzata da annebbia- mento visivo ed astenia marcata con associata, solo nella madre, una sintomatologia gastrointestinale. L’anamnesi patologica è negativa per patologie di rilievo ed i parametri vitali sono nella norma. L’esa- me obiettivo rileva in tutti e tre i casi una midriasi bilaterale non reagente alla luce. La madre presenta inoltre ptosi palpebrale con ipostenia dei muscoli orbicolari bilaterale, ipomobilità del velo pendulo, disfagia e disartria. Lamenta anche dispnea sogget- tiva, ma obiettivamente è eupnoica e l’emogasana- lisi evidenzia una normale pressione parziale dei gas arteriosi in assenza di alterazioni dell’equilibrio acido-base. Nella stessa, gli esami di laboratorio ri- levano una discreta elevazione dell’amilasemia (431 U/l) ed una lieve ipokaliemia (3,1 mmol/l). La dia- gnostica d’immagine (radiografia standard del tora- ce e tomografia computerizzata dell’encefalo) non fornisce elementi diagnostici. L’elettrocardiogram- ma e l’elettroencefalogramma sono nella norma. Diagnostica differenziale Questo quadro clinico è comune, nelle sue linee essenziali, a diverse patologie neurologiche con caratteristiche cliniche simili ma con aspetti fisio- patologici ed epidemiologici molto diversi: la pato- logia infettiva meningo-encefalica, la miastenia gra- vis, la patologia demielinizzante acuta (sindrome di Guillain-Barrè), patologie vascolari e proliferative cerebrali, la sindrome di Eaton-Lambert e le intos- sicazioni acute esogene. La presentazione “epide- mica” del caso tuttavia indirizza il sospetto clini- co verso una patologia infettiva o ambientale che possa spiegare il coinvolgimento contemporaneo di più persone accomunate dallo stesso ambiente ed abitudini di vita. La meningite infettiva può essere ritenuta poco probabile in considerazione del fatto che nessuno dei familiari ne presentava gli aspetti clinici caratteristici: febbre, cefalea o rigor nucae1. Le patologie ambientali che potrebbero presentarsi con un quadro clinico simile a quello sopra descrit- Tutta colpa dei fagiolini... Andrea Zambruni, Domenico Rizzoli, Mario Cavazza Medicina d’Urgenza e Pronto Soccorso, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna to sono quelle da tossici inalatori, da contatto o ali- mentari. Rimane la difficoltà di individuare quale tra le molteplici sostanze tossiche note possa esser- ne la causa. L’anamnesi escludeva un’intossicazione da Shellfish, da tetrodotossina, da atropinici, meta- nolo e paralisi da zecche2-3. I valori di carbossiemo- globina erano nella norma. L’elemento chiave per la diagnosi definitiva è emerso proprio da un’accurata anamnesi alimentare, e cioè il consumo da parte di tutti i familiari di verdure (fagiolini) confezionate in casa e conservate sott’olio, 24 ore prima della comparsa dei sintomi. Questo dato anamnestico comune unitamente alla caratteristica modalità di presentazione clinica ha orientato i sospetti verso la diagnosi di intossicazione botulinica. Accertamenti specifici e trattamento Prima di iniziare il trattamento specifico sono sta- ti prelevati campioni di feci e sangue e conservati a 4 °C (dopo sieraggio del campione ematico) per il dosaggio della tossina botulinica. I pazienti sono stati ricoverati presso l’area intensiva della Medici- na d’Urgenza, sottoposti a monitoraggio continuo dei parametri vitali e dell’elettrocardiogramma, e ad idratazione parenterale. Il trattamento specifi- co è stato iniziato entro 6 ore dall’arrivo in Pronto Soccorso con siero antitossinico pervenuto dalla sede centrale del ministero della salute (BOTULI- SMUS ANTITOXIN BEHRING-confezioni da 250 ml/325000 UI). L’infusione del siero è stata effet- tuata sotto controllo rianimatorio per il ben noto rischio di anafilassi dovuto alla derivazione equina del siero stesso. Sono stati infusi ad ognuno 500 ml di siero antitossinico previa profilassi con metil- prednisolone 125 mg ev. Al termine dell’infusione le condizioni cliniche sono rimaste invariate e non sono comparse reazioni avverse. Il trattamento è stato eseguito secondo le indicazio- ni del Ministero della Salute ed i dosaggi del siero antitossinico sono in linea con le indicazioni delle più recenti linee guida americane ed europee4. La madre, che presentava il quadro clinico più seve- ro, è stata sottoposta anche a terapia nutrizionale parenterale di supporto mediante catetere venoso centrale per la comparsa di una gastroplegia. È sta- ta inoltrata la notifica di malattia presso l’Istituto emergency care journal clinica e terapia em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, c lin ic a, ric er ca • A nn o V I n um er o I • M ar zo 2 01 0 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 11 d’Igiene e presso il Ministero della Sanità come previsto dalle norme ministeriali. La ricerca della tossina botulinica è risultata negativa sui campioni biologici di padre e figlia, mentre è risultata positiva sulle feci della madre. Le condizioni cliniche dei primi sono rapidamente migliorate fino a completa risoluzione del quadro neurologico in una settimana, che ne ha consenti- to la rapida dimissione al domicilio. La madre ha presentato sequele neurologiche più durature che ne hanno prolungato la degenza per 3 settimane, ottenendo un completo recupero clinico generale e neurologico. Discussione L’intossicazione botulinica è una rara patologia (in media in Italia 41 casi notificati all’anno tra il 1994 ed 1998)5 che si manifesta tipicamente con una pa- ralisi simmetrica dei nervi cranici che si può esten- dere con andamento discendente ai muscoli striati volontari, fino alla compromissione della funziona- lità respiratoria e quindi potenzialmente alla morte (3-5% dei casi)4. Una pronta diagnosi seguita dalla terapia di supporto (ventilatoria se necessario) e dalla terapia specifica con siero antitossinico rap- presentano i pilastri gestionali di questa patologia. Il Clostridium botulinum è ubiquitario trovandosi nel- la polvere e nei sedimenti e sul fondo di corsi d’ac- qua. Produce sette distinte tossine designate con le lettere dalla A alla G; le più frequenti responsabili dei casi di botulismo nell’uomo sono la tossina A, B, e la E. Il meccanismo d’azione consiste nel bloc- co della trasmissione colinergica a livello del ter- minale pre-sinaptico del motoneurone, producen- do una paralisi flaccida6. In condizioni ambientali non adatte alla sua replicazione, il clostridio pro- duce delle spore termoresistenti. La combinazione di condizioni adatte alla germinazione delle spore stesse – anaerobiosi, pH > 4,5, basse concentrazioni di sale e zucchero – favorisce la produzione delle tossine, che sono invece termolabili (tutte le tossine sono inattivate dalla cottura ad 85 ° per 5 minuti)7. La forma più frequente è l’intossicazione alimenta- re, acquisita per lo più da alimenti confezionati in casa e conservati sott’olio, mentre più raramente la fonte è rappresentata da insaccati, tonno sott’olio e conserve. Più rare sono le forme di botulismo inte- stinale (colonizzazione della mucosa intestinale da parte del clostridio), da ferita (contaminazione di una ferita da parte delle spore presenti nell’ambien- te) ed infantile (età inferiore ad 1 anno). La sintomatologia compare solitamente dopo un periodo di incubazione variabile dalle 12 alle 36 ore dall’ingestione del cibo. La presentazione di più casi contemporanei, come è avvenuto per la famiglia di cui sopra, è pressoché patognomonica di botuli- smo, in quanto la maggior parte delle patologie che ne mimano la sintomatologia non sono epidemi- che. Nei casi sporadici invece la diagnosi può essere difficile e si ritiene che un numero indefinito di casi di botulismo restino misconosciuti8. Anche solo nel sospetto di patologia la notifica agli enti competenti è d’obbligo per motivi ovvi di sanità pubblica. La paralisi flaccida simmetrica dei nervi cranici è il sintomo costante di presentazione. L’assenza di un interessamento dei nervi cranici oppure la sua com- parsa dopo l’interessamento di altri nervi periferici esclude la diagnosi di botulismo. L’interessamento della muscolatura oculare estrinseca dovuta al coin- volgimento dei nervi cranici III, IV e VI si manifesta con annebbiamento del visus e diplopia con deficit di accomodazione. La ptosi palpebrale spesso è pre- sente. La paralisi del VII n.c. conferisce al volto un aspetto inespressivo, mentre la disfagia ed il rigur- gito sono causati dalla paralisi del IX n.c. La disar- tria è spesso evidente. Il coinvolgimento del sistema nervoso autonomo causa anidrosi con xerostomia e secchezza della mucosa faringea ed ipotensione ortostatica. In alcuni casi il collasso delle pareti del faringe può compromettere gli spazi respiratori e richiedere l’intubazione orotracheale. Talora, uni- camente nella forma alimentare, i sintomi neurolo- gici possono essere preceduti da sintomi gastrointe- stinali quali nausea e vomito. L’interessamento dei nervi cranici può essere seguito dalla paralisi flac- cida simmetrica della muscolatura volontaria con andamento discendente progressivo dai muscoli del collo, spalle, arti superiori ed inferiori. La paralisi del diaframma e dei muscoli respiratori accesso- ri può determinare una insufficienza respiratoria. Fino a tale stadio di malattia i parametri vitali emo- dinamici e respiratori sono usualmente normali e stabili. Progressivamente compare una iporeflessia osteo-tendinea profonda. La progressione della malattia in termini di gravità e rapidità nei pazienti non trattati sono variabili. Può variare da un lieve interessamento di alcuni nervi cranici fino alla paralisi completa di tutta la mu- scolatura volontaria, e la progressione può avvenire nell’arco di ore o giorni, apparentemente in relazio- ne alla dose di tossina ingerita. Il legame della tos- sina è di tipo irreversibile non competitivo, per cui il siero antitossinico è in grado di neutralizzare la percentuale di tossina circolante ma non quella già legata. I terminali nervosi rigenerano lentamente, permettendo un completo recupero nel 95% dei casi. La completa remissione solitamente richiede setti- mane o mesi e spesso i pazienti necessitano di una riabilitazione estensiva4. Il sensorio resta integro, e la funzione intellettiva è preservata lungo tutto clinica e terapia em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, c lin ic a, ric er ca • A nn o V I n um er o I • M ar zo 2 01 0 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 12 il decorso della malattia. Paradossalmente, specie nei casi sporadici, l’aspetto inespressivo del volto, la ptosi palpebrale, l’alterazione del tono della voce sono stati interpretati come segni di intossicazio- ne alcolica o abuso di droghe, trascurando così gli elementi anamnestici significativi per una corretta diagnosi. Le indagini radiologiche e gli esami di laboratorio di routine non sono diagnostici. La concentrazione proteica e la conta delle cellule su liquor sono nor- mali. In mani esperte, l’elettromiografia può invece mostrare degli aspetti compatibili con blocco della giunzione neuromuscolare e conduzione assonale conservata9. Purtroppo, in emergenza, questo tipo di esame non è sempre fruibile, quindi non è di primo livello ma può essere di ausilio. La conferma diagnostica si ha con la ricerca della tossina botulinica nel siero, nelle feci o nelle secrezioni gastriche oppure in un cam- pione di cibo. Affinché il test sia sensibile la ricerca va effettuata prima della somministrazione del siero antitossinico. Il test comprende l’iniezione intrape- ritoneale in vivo nel topo della tossina con succes- siva comparsa di sintomi compatibili con l’intossi- cazione botulinica. Il test solitamente richiede dalle 24 alle 48 ore. Nel frattempo, la terapia specifica deve essere instaurata anche solo sulla base del fon- dato sospetto clinico, indipendentemente dalla gra- vità di presentazione. La sensibilità del test varia dal 33 al 44%10,11, essendo inversamente proporzionale al tempo trascorso dalla contaminazione. In gene- re, trascorsa una settimana dalla contaminazione, la tossina non è più presente nel siero mentre resta più a lungo nelle feci e nei cibi contaminati. La mortalità si è molto ridotta nel corso del seco- lo scorso, dal 60-70% di inizio secolo al 3-5% dei giorni nostri12, in particolare grazie allo sviluppo dei dispositivi di supporto ventilatorio. I pazienti con sospetta intossicazione botulinica devono esse- re seguiti in un ambiente di terapia intensiva, per- ché potrebbe presentarsi la necessità di un supporto ventilatorio. La terapia specifica consiste nella somministrazione di siero antitossinico che è in grado di arrestare la progressione della paralisi e di accelerare i tempi di guarigione. Dovrebbe essere somministrata ideal- mente entro 24 ore dall’insorgenza dei sintomi13,14 e comunque non oltre 7 giorni, poiché il siero è in grado di neutralizzare le tossine circolanti ma non quelle già legate al recettore. L’incidenza di reazioni avverse (anafilassi, reazioni da ipersensibilità) era dell’ordine del 9% quando i dosaggi utilizzati erano da 2 a 4 volte maggiori15, ma è andata riducendosi fino a meno dell’1% con le dosi attuali (1 flacone). La somministrazione di un solo flacone è risultata in vivo in grado di neutralizzare una quantità di tos- sine di fatto molte volte superiore alla quantità real- mente riscontrata nei pazienti affetti da botulismo16. Sebbene non siano mai stati descritti casi di tra- smissione interumana di botulismo, chi viene in contatto con i liquidi biologici o feci di pazienti affetti dovrebbe essere edotto dei sintomi preco- ci della malattia ed invitato a fare riferimento ad una struttura sanitaria nel caso di una loro comparsa. Conclusioni Il Medico d’Urgenza dovrebbe tenere in considera- zione, nella diagnostica differenziale delle patologie neurologiche acute, che l’intossicazione da tossina botulinica, per quanto rara, è gravata da alta mor- talità se non riconosciuta in tempo e sottoposta il più precocemente possibile a terapia specifica e di supporto in ambiente intensivo. Bibliografia 1. Mace SE. Acute bacterial meningitis. Emerg Med Clin North Am 2008 May; 26(2): 281-317. 2. Olney JW. Excitotoxins in foods. Neurotoxicology 1994 Fall; 15(3): 535-544. 3. Shi J, Liu TT, Wang X, Epstein DH, Zhao LY, Zhang XL, Lu L. Tetrodotoxin reduces cue-induced drug craving and anxiety in abstinent heroin addicts. Pharmacol Biochem Behav 2009 Jun; 92(4): 603-607. 4. Sobel J. Botulism. Clin Infect Dis 2005 Oct 15; 41(8): 1167-1173. 5. Aureli P, Di Cunto M, Maffei A, De Chiara G, Franciosa G, Ac- corinti L, Gambardella AM, Greco D. 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