Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 27 emergency care journal em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o II nu m er o V I • D ic em br e 20 06 • w w w .e cj .it Le biguanidi sono una classe di ipoglicemizzanti ora- li. Fanno parte di questa classe la fenformina e la met- formina. Mentre la fenformina non è più in commer- cio in molti Paesi, la metformina viene utilizzata sem- pre più frequentemente negli obesi affetti da diabete mellito di tipo 2 e nel trattamento della sindrome del- l’ovaio policistico1. Un effetto collaterale importante, a seguito del suo impiego, è l’insorgenza di acidosi lattica che porta a morte in circa il 50% dei casi2. Questo grave disordi- ne metabolico, considerato raro fino a poco tempo fa, sta diventando ora più frequente vista l’ampia diffu- sione del farmaco; poiché la metformina viene elimi- nata per il 90% con le urine, l’insorgenza di insuffi- cienza renale è una delle cause più frequenti del suo accumulo3. La metformina causa acidosi lattica at- traverso due meccanismi: modificando il metaboli- smo intracellulare da aerobio ad anaerobio e soppri- mendo la gluconeogenesi a partenza dal lattato4. Poiché il Pronto Soccorso è la struttura che accoglie gran parte di questi pazienti, i medici d’urgenza do- vrebbero porre attenzione al riconoscimento di que- sto tipo di intossicazione e dovrebbero conoscere gli elementi fondamentali per la sua gestione. Il caso clinico riportato sotto può costituire un utile strumento di discussione. Caso clinico F.P., donna di 76 anni, giunge in Pronto Soccorso per profonda astenia, vomito ricorrente e oliguria insorti da tre giorni. In anamnesi si rilevano ipertensione arteriosa, obesi- tà, diabete mellito tipo 2. Da circa 4 anni è in terapia con metformina 1000 mg ai tre pasti principali; as- sume inoltre acido acetilsalicilico 100 mg/die, furo- semide 25 mg/die, ibesartan + idroclorotiazide (150 + 12,5 mg)/die. Obiettivamente la paziente appare soporosa ma risve- gliabile. Al torace i toni cardiaci sono validi, ritmici e normofrequenti. Si riscontra MV su tutto l’ambito polmonare, addome trattabile, non dolente né dolo- rabile alla palpazione, PA 150/80, PaO2 in aria am- biente 100%, ECG ritmo sinusale normofrequente con blocco di branca destra incompleto. La paziente è apiretica. Rx torace e addome non mostrano reper- ti patologici di rilievo. L’ecografia addominale non evidenzia alterazioni de- gne di nota; in particolare, i reni appaiono di norma- le morfologia ed ecostruttura. Gli esami ematochimici all’ingresso evidenziano: gli- cemia 14 mg/dl, creatinina 7,70 mg/dl, azotemia 242 mg/dl, cloro 87 mEq/l, sodio 140 mEq/l e potassio 5,2 mEq/l. L’emogasanalisi (EGA) presenta i seguenti valori: pH 6,92, PaO2 90,6 mmHg, PaCO2 27,6 mmHg, HCO3 5,5 mmol/l, acido lattico 18 mmol/l. La paziente viene trattata con 2 fiale di glucosata al 33% in bolo e con sodio bicarbonato 200 mEq ev. Dopo tre ore dalla somministrazione della terapia i parametri sono così modificati: pH 6,98, PaO2 106 mmHg, PaCO2 23,2 mmHg, HCO3 5,3 mmol/l, po- tassio 5,0 mEq/l , sodio 134 mEq/l, cloro 87 mEq/l, acido lattico 22 mmol/l, glicemia 394 mg/dl. In considerazione della presenza di insufficienza re- nale con oligoanuria, del grave stato di acidosi meta- Intossicazione da metformina: quale terapia? Ivo Casagranda, Simona Garrè, Rossana Uberti, Mauro Marenco DEA ASO Santi Antonio e Biagio e Cesare Arrigo, Alessandria SINTESI L’acidosi lattica è un effetto collaterale grave che si può verifica- re nei pazienti in terapia con metformina. Gli Autori descrivono un caso di acidosi lattica da metformina e discutono la terapia appropriata. La paziente è stata trattata con bicarbonato per via venosa e sottoposta a due sedute dialitiche, anche per la presen- za di insufficienza renale acuta. Molti Autori non sono d’accor- do con l’utilizzo del bicarbonato e per quel che riguarda l’emo- dialisi consigliano una durata della seduta di almeno 12 ore. In questo caso l’uso del bicarbonato e l’emodialisi non prolungata hanno determinato un risultato favorevole. bolica ed essendo la metformina una sostanza dializ- zabile, si decide di sottoporre la paziente a emodiali- si. Dopo questa procedura la paziente viene ricove- rata presso la SOS di Terapia Semintensiva della SOC di Medicina d’Urgenza. All’ingresso la paziente si presenta lucida, cosciente e apiretica con GCS di 15, PA 130/80, SaO2 97% in aria ambiente, con PVC di 12 cm H2O e uno score SAPS II di 65. All’EGA si riscontrano: pH 7,16, PaO2 96 mmHg, PaCO2 23,3 mmHg, HCO3 8,0 mEq/l, so- dio 136 mEq/l, potassio 4,8 mEq/l, cloro 93 mEq/l, acido lattico 16 mmol/l, glicemia 177 mg/dl. La paziente viene collegata al monitor multiparame- trico e si inizia infusione continua con bicarbonato al- l’8,4% alla velocità di 25 ml/h. Dopo 3 ore i parametri sono così modificati: pH 7,33, PaO2 138 mmHg in os- sigeno a basso flusso, PaCO2 28,3 mmHg, HCO3 14,7 mEq/l, sodio 137 mEq/l, cloro 91 mEq/l, potassio 5,0 mEq/l, acido lattico 12 mmol/l, glicemia 74 mg/dl. A seguito di questi valori emogasanalitici l’infusione di bicarbonato all’8,4% viene ridotta a 15 ml/h. A circa diciotto ore dall’accesso in PS la paziente si presenta cosciente, orientata, eupnoica e apiretica con PA 100/70, PaO2 100%, PVC 10 cm H2O. La pa- ziente, rimasta anurica fino a questo momento, ini- zia a urinare, per cui si esegue urinocoltura, risultata poi positiva per Escherichia coli. L’EGA evidenzia pH 7,38, PaO2 129 mmHg in ossi- geno a basso flusso, PaCO2 34,1 mmHg, HCO3 20,2 mEq/l, acido lattico 8,1 mmol/l, glicemia 49 mg/dl, creatinina 6,6 mg/dl. Corretto il pH, si prosegue con infusione di soluzione glucosata 5% per correggere la glicemia e si sospende il bicarbonato ev. Successivamente la paziente viene sottoposta a una seconda seduta dialitica. Al ritorno dalla seconda dia- lisi l’EGA è il seguente: pH 7,44, PaO2 66 mmHg in aria ambiente, PaCO2 40,1 mmHg, HCO3 27,1 mEq/l, sodio 139 mEq/l, cloro 93 mEq/l, potassio 4,1 mEq/l, acido lattico 1,8 mmol/l, glicemia 94 mg/dl. La diuresi è di 400 cc (in 12 ore). A 24 ore dall’accesso la diuresi è di 700 cc, con crea- tinina 4,4 mg/dl. Nei giorni successivi si verifica un graduale ricupero della diuresi con riduzione della creatinina a 1,34 mg/dl e dell’azotemia a 58 mg/dl. La paziente è stata dimessa in buone condizioni gene- rali con buon controllo metabolico, in terapia mista con repaglinide e insulina. Discussione Il caso descritto è abbastanza tipico: acidosi lattica da accumulo di metformina dovuto all’insorgenza di in- sufficienza renale acuta causata a sua volta da disi- dratazione secondaria a vomito protratto. Il dosaggio iniziale della metformina era di 60 µg/ml, quando i valori terapeutici non devono superare i 4 µg/ml. La valutazione della prima emogasanalisi ci permette di evidenziare tre disordini dell’equilibrio acido-base: acidosi metabolica a elevato gap anionico (48 mEq/l), alcalosi metabolica e acidosi respiratoria. La paziente partiva con una riserva alcalina elevata secondaria all’utilizzo dei diuretici tiazidici, dell’ansa e al vomito; questo le ha permesso di avere a dispo- sizione un’elevata concentrazione di tampone bicar- bonato. Il pH era inferiore a quanto atteso dalla con- centrazione dei bicarbonati effettivi, a causa di ipo- ventilazione (PaCO2 attesa 18,4 invece dell’effettiva di 27,6). Se la ventilazione fosse stata adeguata il pH sarebbe stato di 7,09. Per evitare un ulteriore pericoloso spostamento del pH sono stati somministrati 200 mEq/l di bicarbo- nato di sodio e per correggere l’ipoglicemia si è infu- so glucosio al 33%. Quest’ultima terapia ha permes- so la ripresa dello stato di coscienza della paziente e un miglioramento della ventilazione (PaCO2 23,2 mmHg), consentendo di migliorare leggermente il pH nonostante la concentrazione del bicarbonato plasmatico fosse rimasta sostanzialmente invariata. In corso di acidosi lattica da metformina il provvedi- mento fondamentale è la correzione dell’acidosi me- tabolica mediante l’eliminazione del farmaco e il trat- tamento del disordine metabolico5. A questo scopo l’utilizzo del bicarbonato è controverso in letteratu- ra6,7. In un ampio studio su pazienti con acidosi lat- tica da biguanidi, Luft ha evidenziato come la tera- pia con bicarbonato non abbia portato benefici signi- ficativi8. In un lavoro recente è stato evidenziato co- me la somministrazione di bicarbonato migliorasse il pH, ma aumentasse la concentrazione di lattati, co- me è successo anche nel caso da noi descritto9. Ritornando alla nostra paziente, dopo tre ore dall’ac- cesso in Pronto Soccorso, con un quadro emogasa- nalitico che evidenziava un grave stato di acidosi me- tabolica con una concentrazione sierica di lattato di 22 mmol/l, si è deciso di sottoporre la stessa a tratta- mento emodialitico a cui è seguito un buon risultato in termini di riduzione del pH e della concentrazio- ne di lattati (16 mmol/l). I dati di letteratura dimostrano che la bicarbonatodia- lisi è efficace nel trattamento dell’acidosi metabolica da metformina10. Questa tecnica non solo corregge l’aci- dosi, ma rimuove dal plasma il lattato e la metformina in quanto sostanza dializzabile2,11. Nel caso da noi descritto le sedute dialitiche, della du- rata di circa due ore, hanno migliorato il pH e ridotto la concentrazione dei lattati ma non hanno determina- to una sensibile riduzione della concentrazione di metformina (Tabella 1). Poiché la metformina è distri- buita in un ampio volume, le normali sedute dialitiche Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 28 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o II nu m er o V I • D ic em br e 20 06 • w w w .e cj .it non sono sufficienti per una sua efficace asportazione ma sono necessarie sedute molto più lunghe e la com- binazione dell’emodialisi con l’emoperfusione su car- bone vegetale attivato sembra essere il trattamento mi- gliore. Le sedute di lunga durata forniscono anche una quantità di bicarbonato tale da trattare adeguatamen- te la concomitante acidosi metabolica9,12. Conclusioni Il caso clinico presentato ci fornisce alcuni elementi su cui riflettere. L’intossicazione da metformina deve essere sospettata dal medico d’urgenza nei pazienti diabetici con acidosi metabolica a elevato gap anio- nico e con un’elevata concentrazione di lattati, in pre- senza di insufficienza renale. Nella nostra paziente, che presentava anche una gra- ve insufficienza renale con oligoanuria, la sommini- strazione di bicarbonato e la terapia emodialitica in- staurata precocemente hanno permesso di risolvere il quadro di acidosi metabolica. Poiché le normali sedute dialitiche non riescono ad asportare quantità soddisfacenti di metformina, è indicato sottoporre i pazienti con intossicazione se- vera a un trattamento dialitico precoce e prolunga- to, magari alternato all’emoperfusione su carbone vegetale. Bibliografia 1. Sterne J. Biguanides and NIDDM. Diabetes Care 1992; 15: 755-772. 2. Chang CT Chen YC et al. Metformin - associated lactic acidosis: case reports and literature review. J Nephrol 2002; 15: 398-402. 3. Chu CK, Chang YT, Lee BJ et al. 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Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 29 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o II nu m er o V I • D ic em br e 20 06 • w w w .e cj .it ABSTRACT Lactic acidosis is a rare but serious adverse effect in metformin- treated-patients. The authors report a case of metformin-associ- ated lactic acidosis and discuss the appropriated therapy. The patient was treated with bicarbonate iv and with two short dialysis session, also because of acute renal failure. Many au- thors do not agree with using bicarbonate, and about hemodial- ysis some authors suggest that the session should go on at least 12 hours. In this case the use of bicarbonate and short hemodialysis deter- minated a favourable outcame. TAB. 1 Dosaggio su siero della metformina e valori ottenuti 60 µ/ml prima della dialisi 47 µ/ml dopo la prima dialisi 27 µ/ml prima della seconda dialisi 17 µ/ml dopo la seconda dialisi 11 µ/ml il giorno successivo alla seconda dialisi (limite terapeutico fino a 4 µg/ml)