ecj 1 2009 00:ecj 1 2009 00 Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 17 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca , r ice rc a • A nn o V n um er o I • F eb br ai o 20 09 • w w w .e cj .it clinica e terapia emergency care journal Il dolore neuropatico non infrequentemente è og- getto della valutazione di più specialisti, quali l’in- ternista, l’oncologo o il neurologo, coadiuvati, solo nel caso di una emergenza oncologica, quale può rea- lizzarsi in corso di compressione midollare, dal ra- dioterapista, dall’anestesista e dal chirurgo. Spesso è tardivo il coinvolgimento del terapista del dolore. La sintomatologia non sembra dipendere dal tipo e dalla sede della lesione, ma piuttosto dai meccani- smi fisiopatologici che insorgono sia a livello dei tessuti somato-sensoriali sia all’interno del sistema nervoso periferico e centrale. Per tale motivo, nelle più recenti classificazioni, il dolore neuropatico vie- ne considerato una vera e propria malattia, in cui non sono più rintracciabili i legami fra lesione e do- lore (Bonezzi & De Martini, 2002). Nonostante il considerevole aumento, soprattutto negli anni più recenti, di trials controllati-rando- mizzati e di metanalisi sul dolore neuropatico, a tutt’oggi non sono disponibili indicazioni soddisfa- centi su alcuni aspetti del suo trattamento, in par- ticolare, riguardo dosi e tempi di somministrazio- ne dei farmaci tradizionalmente impiegati in prima linea, per i quali spesso mancano specifiche appro- vazioni da parte delle autorità sanitarie. Questo, in Il dolore neuropatico Giuseppe Re, Virgilio Ricci, Fabrizio Rasi Medicina Interna, Terapia Antalgica e Neurologia, Ospedali di Lugo e Ravenna SINTESI Il dolore neuropatico è espressione di una disfunzione, o di una lesione primaria, a carico del nervo, a livello del sistema nervoso periferico o centrale o di entrambi, piut- tosto che il segnale biologico trasmesso dal nervo a se- guito dell’attivazione di nocicettori periferici. Rappre- senta circa il 20% delle sindromi dolorose, complessiva- mente intese, con una prevalenza stimata dell’1,5%, ma la sua reale incidenza è resa difficoltosa dalla distinzio- ne col dolore cronico, di cui rappresenta una percentua- le significativa, per le non infrequenti sovrapposizioni sindromiche. È prioritario il riconoscimento della va- rietà di sintomi con cui si può presentare: questi posso- no essere negativi e positivi e, a loro volta, motori, sen- sitivi e autonomici. In termini di sanità pubblica, non è secondario sottolineare che la diagnostica del dolore neuropatico non necessita nella maggior parte dei casi di alcuna indagine sofisticata e, quindi, non pesa sulla spesa sanitaria. Nella pratica clinica è utile l’adozione di una scala (viene citata la LANSS) validata per iden- tificare pazienti con sintomatologia dolorosa di origine neuropatica. La terapia si basa su tre categorie di far- maci, antidepressivi triciclici, antiepilettici, oppiacei ad alti dosaggi: il dolore neuropatico ha la cattiva reputa- zione di resistere spesso ai comuni approcci terapeutici e di rispondere meno bene del dolore nocicettivo alla mo- noterapia. Una strategia terapeutica è tanto più ade- guata quanto più basata sui sintomi e, quindi, sui mec- canismi di generazione del dolore, anche se le racco- mandazioni sono dettate più dalle opinioni degli esperti che non da studi randomizzati in doppio cieco. parte, può essere dovuto alla sua eterogeneità in termini di eziologia, segni, sintomi e meccanismi sottostanti. È auspicabile, da parte di tutta la comunità scienti- fica, l’attivazione di nuovi trials multicentrici, in quanto numerosi problemi terapeutici attendono una soluzione soddisfaciente. Mancano, infatti, in- dagini comparative tra farmaci differenti per defi- nite nosografie e molto viene fatto più sulla base del consenso di esperti che di evidenze scientifi- che. Mancano, infine, algoritmi sistematici per la terapia di un disordine ancora oggi altamente dis- abilitante. Definizione In accordo con l’International Association for the Study of Pain Taxonomy Task Force Recommendation (1986), il dolore neuropatico è il sintomo di una disfunzione, o di una lesione primaria, a carico del nervo, piuttosto che il segnale biologico trasmesso dal nervo a seguito dell’attivazione di nocicettori periferici. Diversamente dal dolore nocicettivo, che include condizioni come l’osteoartrite o il dolore infiammatorio e serve, più in generale, come siste- ma di avvertimento nei confronti di stimoli irritati- Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 18 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca , r ice rc a • A nn o V n um er o I • F eb br ai o 20 09 • w w w .e cj .it clinica e terapia vi o dannosi, il dolore neuropatico è espressione di sindromi che coinvolgono primariamente il ner- vo, a livello del sistema nervoso periferico (dolore neuropatico periferico) o centrale (dolore neuropati- co centrale) o di entrambi (dolore neuropatico peri- ferico/centrale) (Figura 1). In sintesi, si può definire neuropatico ogni dolore sostenuto da un processo somato-sensoriale aber- rante nel sistema nervoso periferico o centrale (Portenoy & Kanner, 1996). Una regola, senza ap- parente eccezione, è il coinvolgimento della via no- cicettiva; per contro, non tutte le lesioni della via nocicettiva determinano dolore: ad esempio, le se- zioni delle vie dorsali a scopo terapeutico, per la rimozione di un tumore o per il trattamento di una spasticità, non sono seguite dall’insorgenza di do- lore. I segnali abnormi derivano non solo dagli as- soni danneggiati, ma anche dai nocicettori integri dei territori innervati dai nervi coinvolti (Camp- bell & Meyer, 2006). Mentre il dolore nocicettivo è spesso gravativo, pulsante o continuo, quello neuropatico può essere severo, urente, talora acu- to o improvviso, per lo più disabilitante, persisten- te o refrattario. I meccanismi sottostanti sono po- co conosciuti. I canali del Na+ si sono dimostrati attivi, non solo nella generazione, ma anche nella propagazione di potenziali d’azione aberranti nel tessuto nervoso danneggiato (Hoyt et al., 2007). Le proprietà analgesiche degli inibitori dei canali del Na+, quali la carbamazepina, la lidocaina, la la- motrigina, il topiramato, di molti antidepressivi tri- ciclici e di nuove classi di benzodiazepine, hanno permesso di individuare alcune relazioni tra rispo- sta alla terapia e quadro sintomatologico di taluni tra i più frequenti tipi di dolore neuropatico. Nella sua patogenesi riveste, inoltre, un ruolo non se- condario l’afflusso intracellulare del calcio, come è indicato dal meccanismo d’azione della gabapen- tina, che agisce regolando l’afflusso intracellulare del calcio e svolgendo un meccanismo di antago- nismo sui recettori NMDA. Rappresenta circa il 20% delle sindromi dolorose, complessivamente intese, con una prevalenza sti- mata dell’1,5% (Taylor, 2006), ma la valutazione della sua reale incidenza è resa difficoltosa dalla distinzione col dolore cronico, di cui rappresenta una percentuale significativa, per le non infre- quenti sovrapposizioni sindromiche. Con questo termine viene intesa una condizione dolorosa di durata superiore ai tre mesi. È cronico il dolore che persiste oltre il “normale” lasso di tempo dopo un trauma o una malattia, quello correlato a una sin- drome degenerativa o a una condizione neoplastic, e, ancora, quello che insorge senza una causa iden- tificabile. Pertanto, un dolore neuropatico può es- sere anche cronico, come può accadere nella ne- vralgia post-herpetica, ma un dolore cronico non è necessariamente o unicamente neuropatico, può avere cioè caratteristiche sia nocicettive sia neuro- patiche, quale è il caso del dolore misto (Figura 2), in corso di neoplasie, algodistrofie, neuropatie post-chirurgiche, neuropatie da intrappolamento, radicolopatie, patologie ischemiche. La variabilità dei dati epidemiologici sulla preva- lenza del dolore neuropatico è anche attribuibile alla diversità delle sindromi su cui s’iscrive e dalla conseguente mancanza di consenso sulla termino- logia e sull’approccio diagnostico. Il suo riscontro Fig. 1 - La lesione del sistema nervoso piò interessare o le vie periferiche, o quelle centrali, o entrambe. Dolore neuropatico Periferico/centrale Dolore da deafferentazione CentralePeriferico Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 19 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca , r ice rc a • A nn o V n um er o I • F eb br ai o 20 09 • w w w .e cj .it non è infrequente nella pratica clinica. È una com- plicanza non rara di tumori, diabete mellito, ma- lattie degenerative della colonna, traumi, infezioni da HIV, sindromi da immunodeficienza acquisita e altre malattie infettive. Negli Stati Uniti almeno 1,6 milioni di persone soffrono di neuropatia diabetica e di nevralgia post-herpetica, ma i dati riportati dal- le diverse casistiche spesso differiscono tra loro. Mentre per alcune condizioni di dolore neuropati- co, e tra queste la polineuropatia diabetica, la ne- vralgia post-herpetica o, almeno in parte, il dolore oncologico e quello dovuto a lesione del SNC, le indicazioni terapeutiche sono basate sulla dimo- strata efficacia di alcuni farmaci in trials di classe I, quali gli antidepressivi triciclici, gli antiepilettici e gli oppioidi, per altre non sono disponibili racco- mandazioni definitive. Tra le condizioni meno stu- diate sono il dolore da arto fantasma, le lesioni post-traumatiche o post-chirurgiche, la sindrome di Guillain-Barré e quelle a eziologia multipla. So- lo alcuni dei farmaci tradizionalmente impiegati nel trattamento del dolore neuropatico hanno ricevuto un’approvazione specifica da parte delle autorità sa- nitarie (Attai et al., 2000). Alcuni esempi di dolore neuropatico Sono riportati, in accordo a Campbell & Meyer, 2006 (modificato), tre esempi classici (Tabella 1): la nevralgia del trigemino, la neuropatia diabetica e la nevralgia post-herpetica. La nevralgia del tri- gemino, riferita come scarica elettrica a livello di uno dei tre dermatomeri V1,V2, o V3, può essere scatenata dal semplice sfioramento della cute nella zone trigger ed è altamente disabilitante, se non trattata. È associata a compressione del nervo nella zona d’entrata, non infrequentemente da parte di un vaso anomalo, con aspetti talora demielinizzan- ti (Elias & Burchiel, 2002). La neuropatia diabeti- ca, avvertita come dolore urente, bilaterale, a livel- lo dei piedi, per la maggiore vulnerabilità degli as- soni più lunghi, è associata paradossalmente a ri- dotta sensibilità al dolore (Dyck et al. 2000). La ne- vralgia post-herpetica è un esempio di come il do- lore possa seguire un’infezione, data dall’attivazio- ne di un herpes zoster virus e dalla sua localizza- zione a livello di un ganglio dorsale: persiste oltre la risoluzione dell’eruzione vescicolare a livello dei dermatomeri di uno o più nervi spinali. Sintomi positivi e negativi Il dolore neuropatico si presenta con una varietà di sintomi negativi e positivi. I sintomi positivi pos- sono essere motori (miochimia, fascicolazione, di- stonia), sensitivi (parestesia, disestesia, allodinia, iperestesia, dolore, fotopsia, tinnito) e autonomici (vasocostrizione, iperidrosi, piloerezione). Quelli negativi, allo stesso modo, possono essere distinti in motori (paresi e paralisi), sensitivi (ipoestesia, ipoalgesia, anosmia, amaurosi, debolezza) e auto- nomici (vasodilatazione ipo/anidrosi, deficit della piloerezione). Terminologia L’accordo nella terminologia è elemento basilare: • parestesia, sensazione abnorme, spontanea o evo- cata; • disestesia, sensazione abnorme, spontanea o evo- cata, spiacevole; • iperalgesia, risposta dolorosa aumentata, a uno stimolo “normalmente” doloroso; • allodinia, risposta dolorosa abnorme a uno sti- molo “normalmente” non doloroso. Iperalgesia e allodinia, seppure clinicamente di- Fig. 2 - Dolore misto: quando i sintomi del dolore nocicettivo si sommano a quelli del dolore neuropatico. Nocicettivo Misto Neuropatico Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 20 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca , r ice rc a • A nn o V n um er o I • F eb br ai o 20 09 • w w w .e cj .it clinica e terapia stinte, condividono gli stessi meccanismi e una classificazione, che comprende l’allodinia quale va- riante o sottotipo dell’iperalgesia, è stata proposta per consentire una più stretta correlazione tra qua- dri clinici e meccanismi patofisiologici (Woolf & Mannion, 1999). Dolore evocato o indipendente da uno stimolo Il dolore neuropatico può essere evocato da uno sti- molo (meccanico, termico o clinico) e, in tal caso, comprende l’iperalgesia e l’allodinia o può manife- starsi in assenza di stimoli, come sensazione conti- nua urente, o puntura intermittente, scossa elettri- ca, parestesia, disestesia. Dolore neuropatico centrale Mentre le lesioni confinate alla corteccia non provo- cano dolore, quelle localizzate nel tronco cerebrale e nel talamo, in caso di interessamento della via no- cicettiva, comportano un rischio non infrequente di dolore neuropatico (Boivie, 2006), che tipicamente si associa a un deficit della sensibilità dolorosa, an- che in presenza d’iperalgesia. Tra le cause di dolore neuropatico centrale citiamo la mielopatia compres- siva e quella HIV-relata, il dolore correlato a sclerosi multipla e quello correlato a malattia di Parkinson, la mielopatia post-ischemica e quella secondaria a terapia radiante, il dolore post-ictale, quello secon- dario a trauma midollare e la siringomielia. Dolore neuropatico periferico Neuropatia diabetica Ne esistono quattro tipi. La neuropatia simmetrica periferica, tipo 1, è una complicanza comune della microvasculopatia diabetica e rappresenta l’esem- pio classico di polineuropatia dolorosa. Il dolore è per lo più distale e simmetrico, sordo e profondo, può essere spontaneo o evocato dalla pressione. So- no meno frequenti i parossismi dolorosi o le mani- festazioni dolorose da stimoli lievi (allodinia mec- canica). La sua prevalenza oscilla dal 15 al 60%, au- menta con l’età e la durata della malattia. Numero- si sono i fattori chiamati in causa, per lo più corre- lati a livelli elevati di glicemia. È stata suggerita un’alterazione della via dei polioli, con accumulo del sorbitolo nelle cellule nervose, o, alternativa- mente, una glicosilazione della mielina, con ecces- sivo turnover della mielina e demielinizzazione seg- mentale, perdita assonale a prevalenza distale. Ol- tre alla neuropatia simmetrica periferica, lentamen- te progressiva, che può interessare le quattro estre- mità, ma più frequentemente quelle distali, si rico- noscono almeno altri tre tipi di neuropatia: la tipo 2 o mononeuropatia multiplex, sensitiva o moto- ria, a esordio improvviso, che generalmente non in- TAB. 1 Esempi di dolore neuropatico, in accordo a Campbell & Meyer (modificato), 2006. Patologia Sintomi Iperalgesia/allodinia Aspetti particolari Da raffred- Da calore Meccanico damento Trauma Assotomia Dolore ++ + ++ Grande variabilità distale o ingravescente intrappolamento Nevralgia del Compressione Attacchi di ? ? +++ Attacchi evocati da trigemino (tic (spesso dolore simili a stimoli meccanici douloureux) vascolare) del scariche trigemino elettriche vicino al tronco cerebrale Neuropatia Neuropatia Dolore urente − + ± Per lo più a carico diabetica tempo-relata al piede delle piccole fibre Neuropatia Danno del Dolore urente ± ± ++ Segue la post-herpetica nervo periferico distribuzione dei dermatomeri interessati Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 21 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca , r ice rc a • A nn o V n um er o I • F eb br ai o 20 09 • w w w .e cj .it teressa più di un solo nervo per volta (polso caden- te, piede cadente o paresi del III, IV o VI nc); la ti- po 3 o mononeuropatia tronculare, a distribuzione radicolare, che per lo più è sensitiva; la tipo 4 o neu- ropatia autonomica, che è associata a varie forme di presentazione (costipazione o diarrea notturna, disfunzione o paralisi vescicale, ipotensione orto- statica e sincope). Le caratteristiche del dolore nei vari tipi di neuropatia diabetica sono differenti: il dolore delle neuropatie simmetriche periferiche, con iperestesia e anestesia, è più grave nelle ore notturne, la dolorabilità dei muscoli coinvolti nel- le mononeuropatie è generalmente d’intensità mi- nore, il dolore delle mononeuropatie tronculari può mimare un infarto miocardico o un addome acuto, il dolore associato ad alcune forme di neuropatia autonomica è associato ai diversi tipi di presenta- zione. La patogenesi del dolore è multifattoriale (Greene et al., 1999; Harati, 1987). L’associazione tra parossismi dolorosi e ridotta funzione delle pic- cole fibre, così come l’anomala sommazione del do- lore su ripetuti stimoli meccanici, indicano una ipereccitabilità neuronale centrale (Otto et al., 2003). Nevralgia post-herpetica La regione toracica ne costituisce una localizzazio- ne comune. L’interessamento del distretto trigemi- nale è prevalentemente a carico della prima branca del trigemino. La persistenza della sindrome dolo- rosa, per più di un mese oltre la risoluzione delle lesioni, caratterizza la nevralgia post-herpetica. Più frequente negli anziani, nei pazienti immunocom- promessi e in quelli che hanno presentato un dolo- re severo nella fase acuta, la nevralgia post-herpe- tica può essere descritta come costante e urente o intermittente e lancinante o come risposta abnor- me a un toccamento (allodinia). Della nevralgia post-herpetica, l’allodinia costituisce un aspetto preminente, correlato in parte alla perdita dell’in- nervazione delle fibre C dell’epidermide. È gene- ralmente resistente agli analgesici convenzionali, ma risponde, seppure in modo incostante, ad anti- depressivi triciclici e antiepilettici. Nevralgia del trigemino È caratterizzata da parossismi lancinanti, della du- rata di alcuni secondi o minuti, per lo più (95%) a carico della seconda o della terza branca del trige- mino, a insorgenza spontanea o secondaria a sti- molazione di punti trigger, in aree specifiche facia- li o intraorali. Più frequente nella donna, con un picco di prevalenza nella sesta o settima decade, può essere idiopatica (ma per lo più dovuta alla compressione del tronco nervoso da parte di un va- so ectasico e tortuoso a livello dell’angolo ponto- cerebellare) o secondaria a una patologia compres- siva o demielinizzante (e in questo caso si associa- no alterazioni della sensibilità facciale o del rifles- so corneale). Quella sintomatica è meno responsi- va alla terapia. Traumi, sindromi da compressione e intrappolamento, malattie degenerative Distrofia simpatetica riflessa (Complex Regional Pain Syndrome-I) e Causalgia (Complex Regional Pain Syndrome-II) Si tratta di sindromi dolorose che usualmente in- sorgono dopo un insulto traumatico generalmen- te, ma non sempre, identificabile, a carico di arti o di loro appendici (fratture, chirurgia ortopedica, trauma dei tessuti molli). Per ridurre la confusione che esiste sulla loro eziologia, l’Associazione Inter- nazionale per lo Studio del Dolore (International Association for the Study of Pain – IASP) ha sostitui- to il termine di distrofia simpatetica riflessa (Reflex Sympathetic Dystrophy – RSD) con quello di CRPS- I (Complex Regional Pain Syndrome-I) e ha ridefini- to la causalgia con il termine di CRPS-II (Complex Regional Pain Syndrome-II). La CRPS di tipo I com- prende la ex algodistrofia, fa seguito generalmente a un’aggressione tessutale di un arto (distorsione, intervento chirurgico, frattura) più raramente a una patologia viscerale (infarto miocardico) o a un dan- no del sistema nervoso centrale. La sintomatologia clinica evidenzia una triade di disturbi a carico del sistema nervoso autonomo, del sistema sensitivo e di quello motorio. Non vi è alcun segno di danno nervoso documentabile elettromiograficamente. La CRPS di tipo II si verifica, invece, dopo la lesione parziale di un nervo periferico e, quindi, pur in pre- senza di una triade clinica che si sviluppa in ma- niera assolutamente identica alla precedente, si ac- compagna logicamente a una correlazione elettro- miografica (Baron & Janig, 1998). Questo non è il caso della CRPS-I, dove la diagnosi si basa sull’as- senza di un danno dimostrabile del nervo periferi- co, che possa altrimenti spiegare la sintomatologia dolorosa. La CRPS di tipo I e la CRPS di tipo II, ta- lora descritte insieme quasi fossero varianti della stessa malattia, sono in realtà entità completamen- te differenti. In comune hanno la modalità d’insor- Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 22 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca , r ice rc a • A nn o V n um er o I • F eb br ai o 20 09 • w w w .e cj .it genza, spesso simile, e i meccanismi sottostanti. Di diverso hanno la distribuzione dei sintomi, che nella CRPS-II è per lo più confinata al territorio di un singolo nervo periferico e nella CRPS-I si esten- de oltre il territorio di un singolo nervo ed è appa- rentemente sproporzionata all’evento scatenante. Inoltre, in quest’ultima, dove non è documentabi- le un danno del nervo, gli studi convenzionali di conduzione nervosa e l’elettromiografia sono per lo più normali, diversamente da quanto accade nel- la causalgia, dove esiste una stretta correlazione tra danno del tronco nervoso periferico e anomalie elettromiografiche. La sede è più frequentemente la porzione distale dell’estremità affetta, con un gradiente distale-prossimale. La CRPS-I (ne sono esempi la sindrome spalla-mano, o l’atrofia di Su- deck) più che una entità clinica, è oramai conside- rata una sindrome, comprendente a sua volta enti- tà tra di loro differenti. Generalmente si sviluppa dopo un evento nocivo ed è caratterizzata da do- lore ingravescente, con iperalgesia e allodinia, cui si associano edema, disfunzioni vascolari da alte- razioni del microcircolo e un’abnorme attività su- domotoria nella porzione distale dell’estremità af- fetta. L’Associazione Internazionale per lo Studio del Dolore ne ha dato la seguente definizione: «un dolore continuo in una porzione di una estremità, dopo un trauma, che può comprendere una frattu- ra, ma che non interessa un nervo maggiore, asso- ciato a una iperattività simpatetica». Il punto cru- ciale è, dunque, l’assenza documentabile di una le- sione del tronco nervoso periferico. La complessi- tà delle condizioni cliniche associate impone, in ogni caso, un’accurata diagnosi differenziale (ezio- logica). La causalgia (da kausos, o bruciore, e al- gos, o dolore) o CRPS-II, associata nella maggior parte dei casi a una lesione “dimostrabile” del tron- co nervoso, è di comune riscontro nei Centri che accolgono politraumatizzati. È descritta come: «dolore urente, allodinia e iperpatia, usualmente a livello della mano e del piede, dopo un danno par- ziale del nervo o di una delle sue branche maggio- ri». Si associano alterazioni trofiche della cute, del cuoio capelluto, delle unghie ed eventualmente atrofia muscolare e limitazioni funzionali delle ar- ticolazioni. Il danno può essere valutato mediante i comuni test di conduzione e l’elettromiografia. I sintomi sono limitati all’area di distribuzione del nervo e riflettono differenti meccanismi patofisio- logici. Il trattamento urgente comprende l’eserci- zio precoce associato all’uso, peraltro scarsamente efficace, di antinfiammatori non steroidei e di anal- gesici oppioidi. Il trattamento specifico è diretto al sintomo più che alla patologia sottostante. Pertan- to la maggiore efficacia terapeutica potrà essere ot- tenuta solo individuando i sintomi guida, stretta- mente correlati a differenti meccanismi patofisio- logici, ammesso che per questi siano disponibili trattamenti di documentata efficacia. Sindrome dello stretto toracico superiore La sindrome dello stretto toracico superiore (o del- l’egresso toracico) interessa per lo più soggetti con una prima costa toracica, o un muscolo scaleno ab- normi, in grado di determinare una compressione a carico del plesso brachiale nel suo tratto inferio- re, dell’arteria o della vena succlavia, con conse- guente dolore della spalla e del braccio, parestesie lungo la distribuzione del nervo ulnare o radiale, atrofia e modificazioni vascolari della mano o del- l’avambraccio. Può contribuire allo sviluppo di una trombosi venosa profonda della succlavia (o sin- drome di Paget-Schroetter; in questi casi vanno sempre escluse comorbilità e, in particolare, dis- turbi della coagulazione). Radicolopatie Quella cervicale è più comunemente causata da una spondiloartrosi o da una discopatia, che può essere traumatica o secondaria a degenerazione discale. Può essere secondaria a degenerazione di-scale e, in questo caso, gli eventi potenziali sono la disidra- tazione e il collasso del disco, il deterioramento e il bulging dell’anello fibroso, sino all’eventuale ernia- zione discale. Può essere traumatica e in tale even- tualità le fratture sono per il 70% dei casi a carico di C6-C7 e solo per il 20% a carico di C5-C6. Il do- lore al collo, irradiato all’arto superiore in modo segmentale, può essere associato a deficit sensitivi o motori, o a disriflessie. Il dolore può essere pro- vocato da alcune manovre, quali la flessione del ca- po sul torace. Così pure la flessione laterale del col- lo genera dolore verso il lato di sofferenza radicola- re e la compressione del capo, o manovra di Spur- ling, riducendo gli spazi dei forami, genera dolore, diversamente da quanto accade con la trazione ma- nuale cervicale che può invece alleviare il dolore. La diagnostica utilizza la radiologia convenzionale nella maggior parte dei casi non traumatici, la TC eventualmente seguita dall’elettromiografia nelle emergenze traumatiche. Poco comune è la disco- patia dorsale, probabilmente per la scarsa mobilità del rachide in questo tratto. Si tratta per lo più di localizzazioni metastatiche e il 70% dei casi di com- Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 23 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca , r ice rc a • A nn o V n um er o I • F eb br ai o 20 09 • w w w .e cj .it pressione midollare deriva da un coinvolgimento neoplastico del rachide dorsale. Il dolore da disco- patia lombare è posteriore, basso e s’irradia alle gam- be, al disotto del ginocchio in presenza di una com- pressione radicolare. In una discopatia lombare l’in- nalzamento di una gamba in estensione a malato su- pino determina uno stiramento delle radici nervose di L5-S1 e produce un dolore radicolare (segno di Lasegue), mentre un’estensione del bacino a malato prono causa dolore mediante uno stiramento delle radici L2-L4 (Lasegue reverse). Il dolore provocato dalla torsione del tronco sul bacino (test di rotazio- ne) suggerisce una genesi non neurogenica. Plessopatia brachiale Può essere traumatica, neoplastica o idiopatica. Un trauma, a livello del rachide cervicale o del plesso brachiale, può originare una paralisi dei nervi peri- ferici cervicali, che formano il plesso superiore (di Erb-Duchenne) o inferiore (di Dejerine-Klumpke). Va ricordato che la plessopatia metastatica coinvolge so- prattutto il plesso inferiore, la plessopatia da radia- zione, tipicamente senza dolore, è generalmente a carico del plesso superiore, la plessopatia idiopatica, bilaterale nel 30% dei casi, colpisce per lo più adul- ti di sesso maschile, precedentemente sani. Canale stretto La stenosi del midollo spinale, definita come canale stretto, può essere asintomatica, ma è per lo più asso- ciata a un dolore posteriore basso, talora riferito a una o a entrambe le estremità in concomitanza con l’atti- vità motoria. Si distingue dal dolore disco genico per la sua attenuazione con la flessione spinale e da quel- lo della claudicatio ischemica per la sua risoluzione mentre si pedala una bicicletta (segno della bicicletta). Mielopatie Tra le cause di dolore dorsale e di mielopatia sono la mielite trasversa e gli ascessi epidurali, che me- diamente interessano quattro spazi vertebrali. L’in- farto spinale è raro e si presenta con una mielopa- tia parziale acuta, con perdita della sensibilità vi- bratoria e propriocettiva. È frequentemente asso- ciato a una dissezione aortica, ma può essere cau- sato da una malattia ateroembolica, da emboli fi- brocartilaginei secondari a erniazione discale, da vasculite, da sepsi. Può inoltre costituire una com- plicazione di una cateterizzazione vascolare o di una anestesia epidurale. Anche se le mielopatie a livello lombare sono rare (il midollo spinale termi- na a livello L1-L2), un dolore posteriore, con com- promissione neurologica e anomalie degli sfinteri, può comparire in seguito a compressione o disfun- zione della coda equina o cono midollare per neo- plasia, discopatia, emorragia, frattura, infezione o spondilolistesi (sindrome del cono midollare). Dolore neuropatico neoplastico Nei pazienti affetti da neoplasia, può insorgere una sin- tomatologia dolorosa, che ha le caratteristiche sia del do- lore nocicettivo sia di quello neuropatico. Quest’ultimo comprende sintomi, dipendenti (iperalgesia, allodinia) o indipendenti (dolore urente) dagli stimoli, riferiti alle aree d’innervazione dei nervi danneggiati. Il 30% delle sindro- mi dolorose dei pazienti con tumore avanzato è dovuto al coinvolgimento, per compressione o infiltrazione, dei ner- vi periferici, delle radici e dei plessi nervosi da parte del tumore (Caraceni & Portenoy, 1999), o anche a traumi secondari a procedure diagnostiche o a particolari approc- ci, chemio- o radioterapeutici (Martin & Hagen, 1997). Alcune complicanze neurologiche, complessivamente pre- senti nel 15-20% dei pazienti neoplastici, costituiscono delle emergenze oncologiche. Queste comprendono la compressione midollare epidurale, l’erniazione cerebrale, le infezioni del sistema nervoso centrale e le encefalopatie tossico-metaboliche. La compressione midollare epidura- le si realizza per lo più a livello dorsale (68%), ma anche cervicale (15%) o lombosacrale (18%). Diversamente dai linfomi, che dai linfonodi para- vertebrali possono raggiungere e attraversare i fora- mi intervertebrali, gli altri tipi di tumore, e tra que- sti i carcinomi polmonari, mammari e prostatici o, meno frequentemente, i carcinomi renali, i melano- mi e i mielomi, si estendono al midollo dopo aver metastatizzato i corpi vertebrali. Meccanismi più ra- ri, ma possibili, sono rappresentati dalle sublussa- zioni vertebrali, dagli ematomi intradurali e dalle metastasi intramidollari. Inoltre, mielopatie acute possono realizzarsi in seguito a una mielite necro- tizzante paraneoplastica, alla rottura di un disco in- tervertebrale o a una carcinomatosi meningea. L’esordio di una compressione midollare epidurale è caratterizzato, nel 95% dei pazienti, da un dolore dorsale, localizzato o a irradiazione radicolare, as- sociato, nel 75% dei casi, a ipostenia o paresi sim- metrica, con flaccidità e iporeflessia, nel caso di dia- gnosi precoce, o spasticità e iperreflessia, nel caso di diagnosi tardiva. Quando il dolore neoplastico diviene un’emergenza In un paziente, con neoplasia nota o sospetta, che si presenta in Pronto Soccorso con un dolore dor- sale, isolato o con i sintomi di un danno midollare, deve essere immediatamente effettuato uno studio radiologico convenzionale della colonna, che risul- terà abnorme nel 70-90% dei casi di metastasi ver- tebrali. In questi casi una RM è indicata in emer- genza, in quanto procedimento d’elezione per la diagnostica delle metastasi intramidollari. La mie- lografia, che può dimostrare un completo o quasi completo ostacolo al flusso del contrasto in corri- spondenza del corpo vertebrale interessato, è uti- lizzata sempre più raramente per l’elevata morbili- tà. Nei casi dubbi la TC può dimostrare metastasi ossee, altrimenti non apprezzabili. Dolore neuropatico per distretti Facciale La causa più comune di nevralgia craniofacciale è la nevralgia del trigemino. Meno frequenti sono la nevralgia del genicolato e del glossofaringeo. Altra causa di dolore neuropatico facciale è la nevralgia herpetica acuta, prevalentemente a carico della pri- ma branca del trigemino. La sua persistenza oltre un mese caratterizza la nevralgia post-herpetica. Del collo e delle estremità superiori La radicolopatia cervicale è più comunemente cau- sata da spondiloartrosi o discopatia, che può essere traumatica o secondaria a degenerazione discale. La plessopatia brachiale può essere traumatica, neo- plastica, o idiopatica. La sindrome dello stretto toracico superiore (cfr) è una condizione poco frequente, che interessa più spesso donne magre. La distrofia simpatetica riflessa (CRPS-I) e la cau- salgia (CRPS-II) sono altre cause di dolore neuro- mediato, per lo più secondarie a un insulto, a cari- co di spalla e braccio. Numerose sindromi da intrappolamento possono in- teressare i nervi della spalla e dell’arto superiore e, tra questi, la compressione del nervo sovrascapola- re, la paralisi del nervo radiale, la neuropatia ulna- re e la sindrome del tunnel carpale. Del torace e del tronco Devono essere presi in considerazione un coinvol- gimento del rachide dorsale da parte di una neo- plasia, una localizzazione da parte di una nevralgia herpetica (o post-herpetica), una discopatia dorsa- le (poco comune), una mielite trasversa e un infar- to spinale, quest’ultimo decisamente raro. Degli arti inferiori Il dolore da discopatia lombare è più frequente di quello da discopatia dorsale. La stenosi del midollo spinale, o canale stretto, talo- ra asintomatica, è per lo più associata a un dolore posteriore riferito a una o a entrambe le estremità. Le mielopatie sono rare. Diagnosi L’approccio diagnostico al paziente con dolore neu- ropatico non è diverso da quello di tutti i pazienti che presentano una sintomatologia dolorosa. La tappa iniziale è una diagnosi accurata, rivolta an- che alla fisiopatologia di ogni singolo sintomo. In presenza di sintomi e segni compatibili con una le- sione del sistema nervoso centrale o periferico, o di entrambi, vanno ricercate condizioni sottostan- ti, quali: infezioni, infiammazioni, alterazioni me- taboliche, traumi, compressioni nervose, infiltra- zioni tumorali, patologie neurodegenerative, che- mioterapia, chirurgia, irradiazione. Il procedimen- to diagnostico comprende, oltre agli esami di labo- ratorio e ai test sierologici, un’appropriata diagno- stica per immagini, in particolare la RM, e uno stu- dio elettrofisiologico. In alcuni casi è necessaria una biopsia del tessuto nervoso. Una particolare at- tenzione va posta ai pazienti con dolore cronico. Non va mai dimenticato il rischio di sottovalutare questi pazienti, spesso abituali “frequentatori” de- gli ambulatori medici. Anche per questi devono es- sere seguite tutte le procedure di routine, che in- cludono il completo inquadramento di triage e la valutazione dei segni vitali. La diagnosi di dolore cronico è fatta raramente in Pronto Soccorso, con l’eccezione della nevralgia post-herpetica, della neuropatia diabetica e della “Complex Regional Pain Syndrome – CRPS” (tipo 1 e tipo 2). Per la diagno- si della CRPS di tipo 1 o distrofia simpatetica rifles- sa è stato proposto uno score con nove criteri. Que- sti sono: 1) allodinia o iperpatia; 2) dolore urente; 3) edema; 4) alterazioni nel colore o nella crescita dei capelli; 5) alterazioni o asimmetria della sudo- razione; 6) alterazioni della temperatura; 7) altera- zioni radiologiche (demineralizzazione); 8) misu- ra quantitativa di un disturbo vasomotorio/sudo- motorio; 9) scintigrafia ossea compatibile. La dia- gnosi è probabile in caso di punteggio superiore a cinque. Un altro criterio diagnostico è la risposta al blocco regionale del simpatico: nel caso di sua efficacia, la diagnosi è altamente suggestiva. Per quanto riguarda la neuropatia diabetica, non va di- menticato che la mononeuropatia diabetica spesso rappresenta la prima chiave diagnostica del diabe- Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 26 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca , r ice rc a • A nn o V n um er o I • F eb br ai o 20 09 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 27 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca , r ice rc a • A nn o V n um er o I • F eb br ai o 20 09 • w w w .e cj .it te, mentre la mononeuropatia tronculare è riscon- trata per lo più in pazienti con una condizione dia- betica nota. Differenti, inoltre, sono le modalità d’e- sordio di una neuropatia autonomica, che può ma- nifestarsi come diarrea diabetica o ipotensione or- tostatica. Scala del dolore neuropatico La LANSS – Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs – è una scala validata per identificare i pazienti in cui i meccanismi neuro- patici dominano l’esperienza dolorosa ed è basata su un questionario sul dolore e su un test sulla sensibilità. Va detto al paziente che questa scala può essere d’aiuto nello stabilire se i nervi che trasportano i segnali dolorifici funzionano normalmente o no e che è importante saperlo, in quanto i trattamenti necessari per controllare il dolore sono differenti. Quindi si procede con il questionario sul dolore e col test sulla sensibilità. 1. Questionario sul dolore. • Pensate al modo in cui avete avvertito il vostro dolore nell’ultima settimana. • Dite se alcune descrizioni corrispondono in modo esatto al vostro dolore. I) Il vostro dolore è simile a una strana spiacevo- le sensazione sulla vostra pelle? Parole come puntura, pizzicottamento, formicolio possono descrivere queste sensazioni? No, il mio dolore non assomiglia a questo (0). Sì, ho queste sensazioni abbastanza spesso (5). II) Il dolore rende la vostra cute differente nell’a- rea dolente da quella normale? Parole come “a chiazze”, “più rossa” o “più rosa” possono de- scrivere queste modificazioni? No, il mio dolore non modifica il colore della cute (0). Sì, ho notato che il dolore rende la cute diversa dal normale (5). III) Il dolore rende la cute interessata sensibile in modo abnorme al toccamento? Questa sensibi- lità abnorme può essere descritta come una se- rie di sensazioni spiacevoli quando sfiorate de- licatamente la cute? Avvertite dolore quando indossate abiti stretti? No, il mio dolore non rende la cute abnormemente sensibile in quell’area (0). Sì, la cute sembra abnormemente sensibile in quell’area (3). IV) Il dolore insorge improvvisamente, a ondate, per nessuna ragione apparente? Parole come shock elettrico, scossa descrivono queste sen- sazioni? No, il mio dolore non è simile a questo (0). Sì, ho queste sensazioni abbastanza spesso (2). V) Il dolore viene avvertito come cambio abnor- me della temperatura cutanea nell’area interes- sata? Parole come calore, bruciore descrivono queste sensazioni? No, io non ho queste sensazioni (0). Sì, ho queste sensazioni abbastanza spesso (1). 2. Test sulla sensibilità. • La sensibilità della cute può essere esaminata confrontando l’area interessata con una contro- laterale, o adiacente non interessata dal dolore, per la presenza di allodinia o di un’alterata so- glia alla puntura d’ago (PPT, Pin Prick Thres- hold). I) Allodinia: esaminare la risposta a un delicato sfioramento con lana o cotone nell’area non do- lente e, quindi, in quella interessata. Se norma- li sensazioni sono avvertite nell’area non dolen- te, ma dolore o sensazioni spiacevoli, come nausea, sono avvertite nell’area interessata con l’atto dello sfioramento, si può concludere per la presenza di allodinia. No, normali sensazioni in entrambe le aree (0). Sì, allodinia nella sola area interessata (5). II) Alterata soglia alla puntura d’ago: determinarla confrontando la risposta a un ago 23 g monta- to su una siringa da 2 ml posto delicatamente sulla cute in un’area non dolorosa e, quindi, nelle aree interessate. Se una puntura acuta è avvertita nell’area non dolente, ma una sensa- zione differente è sperimentata nell’area inte- ressata, cioè nessuna sensazione o sola pressio- ne (soglia aumentata) o una sensazione molto dolorosa (soglia ridotta), si può concludere per la presenza di una soglia alterata. Se non viene avvertita una puntura in alcuna area, aumenta- re la pressione e ripetere. No, eguali sensazioni in entrambe le aree (0). Sì, alterata soglia nell’area interessata (3). SCORE TOTALE: può essere al massimo 24. Con uno score < 12, il contributo al dolore del paziente da parte di un meccanismo neuropatico è poco ve- rosimile, con uno score > 12 è probabile. Terapia per sindromi e limiti della terapia farmacologica Il dolore neuropatico risponde meno bene del do- lore nocicettivo alla monoterapia e spesso è richie- sta la somministrazione di più farmaci. Neuropatia diabetica Il limite maggiore è dato dal basso numero di pazien- ti inclusi nella maggior parte degli studi. Il tratta- mento è sintomatico e diretto al controllo del dolore. Sono stati proposti approcci non farmacologici, qua- li esercizi di stretching, che vanno incoraggiati (Pfei- fer et al., 1993). Nella neuropatia prediabetica dieta ed esercizio fisico, simile a quello adottato nel Diabe- tes Prevention Program, possono determinare control- lo del dolore e reinnervazione cutanea, misurata co- me densità delle fibre nervose intraepidermiche in biopsie cutanee di 3 mm (Smith et al., 2006). Per con- tro, l’iperglicemia e le rapide fluttuazioni nei livelli di glucosio sembrano ridurre la tolleranza al dolore. Il DCCT (Diabetes Control and complications Trial) ha dimostrato che, nel diabete di tipo 1, l’esordio della neuropatia può essere ritardato e la sua progressione rallentata con uno stretto controllo della glicemia. A conclusioni analoghe è giunto l’UKPDS (UK Prospec- tive Diabetes Study) nei pazienti affetti da diabete di tipo 2. Dei farmaci studiati, alcuni con differenti mec- canismi d’azione, gli antidepressivi triciclici, l’ami- triptilina e la desipramina, hanno mostrato una qual- che efficacia (Tabella 2). Antidepressivi triciclici, SNRI, SSRI Gli effetti anticolinergici degli antidepressivi trici- clici (TCA) possono limitare il loro uso e compren- dono torpore, ipotensione, secchezza delle fauci, vi- sione sfocata, costipazione, ritenzione urinaria, tur- be mnesiche, disequilibrio, tachicardia riflessa. L’a- mitriptilina (Adepril, Amilit, Laroxyl, Triptizol) ri- duce significativamente il dolore (Max et al., 1987) nel 79% dei pazienti (al dosaggio di 25-150 mg/die: dosaggio medio giornaliero 90 mg/die). Clomipra- mina (Anafranil) e desipramina (Nortimil) non mo- strano significative differenze. Il farmaco associato a minori effetti anticolinergici, e pertanto preferibi- le nell’anziano, è la desipramina, che permette di ot- tenere una riduzione del dolore (Max et al., 1991) nel 55% dei pazienti trattati (al dosaggio di 125-250 mg/die: dosaggio medio giornaliero 200 mg/die). Modestamente efficaci sono risultati gli inibitori del reuptake serotonina-noradrenalina (SNRI) e, tra questi, la duloxetina (Ariclaim, Yentreve) e la ven- lafaxina (Efexor, Faxine), che tuttavia hanno mi- nori effetti collaterali dei TCA. È peraltro decisamente insufficiente il controllo del dolore con inibitori selettivi del reuptake della se- rotonina (SSRI). Raccomandazioni. Gli antidepressivi triciclici sono considerati agenti di prima linea, ma i trials su cui si basano queste indicazioni possono sovrastimarne l’ef- ficacia per il basso numero di pazienti arruolati. La duloxetina e la venlafaxina, agenti di seconda linea in quanto meno efficaci ma più sicuri, possono essere presi in considerazione in presenza di fattori di rischio cardiovascolare. Antiepilettici Tra questi, il gabapentin (Aclonium, Neurontin) è associato a minori effetti collaterali e a una minore necessità di monitoraggio. È l’anticonvulsivante con maggiore efficacia, tuttavia il suo uso è limita- to dalla sonnolenza, dalla necessità di aggiustare il dosaggio nei casi di alterata funzionalità renale e dai costi elevati. Mancano studi in grado di dimo- strare la sua superiorità nei confronti degli antide- pressivi triciclici (Jensen & Larson, 2001). Un con- fronto (head-to-head) tra gabapentin (1800 mg/die) e amitriptilina (75 mg/die) non ha consentito di ot- tenere informazioni significative sulla efficacia e sulla tollerabilità relativa dei singoli farmaci per l’i- Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 28 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca , r ice rc a • A nn o V n um er o I • F eb br ai o 20 09 • w w w .e cj .it TAB. 2 NNT dei principali farmaci nella polineuropatia diabetica. Antidepressivi (TCA) NNT Antiepilettici NNT Oppioidi NNT Amitriptilina 2,1 Gabapentin 3,2-5,1 Oxicodone 2,6 Clomipramina 2,1 Lamotrigina 4,0 Tramadolo 3,4 Imipramina 2,1 Oxcarbazepina 5,9 Desipramina (SNRI) 2,5 Topiramato 7,4 Duloxetina 5,2 Venlafaxina 4,6 NNT = Numero dei pazienti da trattare per ottenere un responder = 50% di risoluzione del dolore. Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 29 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca , r ice rc a • A nn o V n um er o I • F eb br ai o 20 09 • w w w .e cj .it nadeguatezza del campione studiato. La lamotrigi- na (Lamictal) ha dimostrato una efficacia significa- tiva. L’oxcarbazepina (Tolep) ha una efficacia mo- desta. Il topiramato (Topamax) ha effetti solo mar- ginali. I dati sul valproato (Depamag) sono contro- versi. Come terapia d’associazione è stata proposta (ma mancano studi atti a validarne l’efficacia) la capsaicina (Cerotto Bertelli, Dolpyc, Thermogene), il cui uso può essere limitato da effetti avversi lo- cali (bruciore, rash, eritema, cute secca, reazioni da inalazione) e dalla necessità di multiple appli- cazioni giornaliere (Capsaicin study group, 1991). La capsaicina, per evitare gli effetti avversi, va som- ministrata in preparazioni galeniche (da 0,10 a 0,50 mg/1000), facendola precedere da applicazioni to- piche di pomate anestetiche locali (Emla, Antrolin). La capsaicina applicata topicamente ha un effetto bifasico sui neuroni sensitivi. La prima fase è carat- terizzata da attivazione ed eccitazione dei recettori vanilloidi. La seconda fase è, invece, di produzione analgesica per la deplezione dei recettori pronoci- cettivi. Ciò spiega l’iniziale vasodilatazione, accom- pagnata da prurito, dolore e bruciore, seguita, dopo applicazioni ripetute, da una fase di prolungata analgesia. La capsaicina esiste commercialmente sotto forma di creme, lozioni e patch. Questi ultimi sono associati generalmente ad anestetici locali. Una certa efficacia per via transdermica è stata evi- denziata anche con l’impiego dell’alfa 2 agonista clonidina (Stanos, 2007; Leon-Casasola, 2007). Raccomandazioni. Come gli antidepressivi triciclici, il gabapentin è farmaco di prima linea; non sono dis- ponibili studi definitivi sulla efficacia e sulla tollera- bilità relativa nei confronti dei TCA. La lamotrigina è considerata sostanza di seconda linea. Oppioidi Può essere utilizzato il tramadolo con effetto op- pioide e monoaminergico (Contramal, Unitrama, Traflash, Adamon e altri). Per ridurre al minimo gli effetti collaterali (soprattutto nell’anziano) è bene iniziare con dosaggi molto bassi (anche 15-20 mg per somministrazione), per raggiungere l’effetto te- rapeutico in maniera progressiva. L’oxicodone, di recente introduzione in commercio nel mercato italiano (Oxycontin), è il solo oppioi- de puro studiato che si sia dimostrato efficace. Il metadone, la cui efficacia sul dolore neuropatico è nota, trova scarsa indicazione per la limitata maneg- gevolezza causata dagli eccessivi effetti collaterali. Raccomandazioni. Gli oppioidi sono sostanze di secon- da/terza linea e possono essere presi in considerazione in pazienti che già li assumevano per altre indicazioni. Neuropatia HIV-relata e indotta da chemioterapia La neuropatia HIV-relata è refrattaria alla maggior parte dei farmaci attualmente testati, solo la lamo- trigina si è mostrata efficace in un sottogruppo trat- tato con terapia antiretrovirale, ma i risultati non possono essere considerati conclusivi. La maggior parte degli studi utilizzabili non consente una di- stinzione tra controllo del dolore e delle parestesie nei pazienti trattati con nortriptilina (Noritren, Do- minans) per polineuropatia indotta da cisplatino. Nevralgia post-herpetica La nevralgia herpetica acuta risponde all’associazio- ne di antivirali (acyclovir e valacyclovir) e di anal- gesici non infiammatori. È controverso l’uso di ste- roidi per ridurre l’incidenza della nevralgia post- herpetica. Il famciclovir (Famvir, Ziravir) nella fa- se acuta sembra ridurre la durata della nevralgia (Polis & Haile-Mariam, 2002). Nella fase subacuta, con persistenza di eruzioni vescicolari, trova appli- cazione l’aspersione delle zone cutanee interessate con una miscela di etere etilico e acido acetilsalici- lico. La preparazione galenica prevede in genere la diluizione di 500 mg di acido acetisalicilico in 20 ml di etere etilico. La crema di capsaicina determi- na un miglioramento nel 78% dei pazienti, ma non può essere applicata sulla cute infiammata o erosa (Edwards, 1997). Anche la clonidina, come cerot- to transdermico, trova applicazione. Numerosi far- maci sono stati utilizzati con risultati non univoci (carbamazepina, gabapentin, pregabalin, acido val- proico, fenitoina, lamotrigina, baclofen). Gli anti- depressivi triciclici, amitriptilina e disipramina, sembrano i più efficaci. Tra gli antiepilettici si so- no dimostrati efficaci il gabapentin (Aclonium, Neurontin) al dosaggio di 1800-3600 mg/die, il pre- gabalin (Lyrica) al dosaggio di 150-600 mg/die. Ri- sultati molto buoni sono stati di recente ottenuti con l’acido valproico (Depamide). Tra gli oppioidi, la morfina si è dimostrata efficace, il tramadolo so- lo moderatamente (Tabella 3). Nevralgia del trigemino Tradizionalmente, i farmaci utilizzati nella nevral- gia del trigemino, del genicolato e del glossofarin- geo sono: carbamazepina, gabapentin, acido val- proico, fenitoina, lamotrigina, baclofen. La carba- mazepina (Tegretol, Carbazep. Ratio, Carbazepina) è il farmaco di scelta (al dosaggio di 200-1200 mg/die). L’oxcarbazepina (Tolep) è meglio tollerata e può essere utilizzata come terapia iniziale, ma gli studi effettuati mancano di un controllo placebo e non consentono il calcolo del NNT. È importante, nella fase di titolazione, il controllo della sodiemia (Tabella 4). Raccomandazioni. I due farmaci più ampiamente usati sono la carbamazepina (livello A) e l’oxcarba- zepina (livello B), che sono indicati come farmaci di prima linea. I dosaggi devono essere adattati alla fre- quenza degli attacchi. Nei pazienti refrattari può es- sere indicato il ricorso a una rizotomia chimica o me- diante radiofrequenza. Dolore neuropatico neoplastico L’approccio tradizionale ha visto l’utilizzazione di numerosi farmaci, quali gabapentin, oppioidi, ane- stetici locali ed epidurali, clonidina epidurale, an- tidepressivi triciclici, amantadina, capsaicina, ami- triptilina, antiepilettici. Gli antinfiammatori non steroidei, raccomandati per il passato, sono oramai da considerare inadeguati, nonostante il loro am- pio uso nella pratica (Eisenberg et al., 1994). Per questo tipo di dolore l’utilizzo della via spinale (neuromodulazione) sta trovando ampia indicazio- ne, per la possibilità di miscelare nello stesso ser- batoio farmaci a diverso meccanismo d’azione (morfina, anestetici locali, clonidina, midazolam, deidrobenzoperidolo). D’altro canto, solo di recente sono apparsi studi si- stematici sul dolore neuropatico correlato a neo- plasia. Da tempo è prevalsa la sensazione che que- sto non risponda, o risponda meno bene della sin- drome dolorosa nocicettiva, agli oppioidi. L’asso- ciazione con gabapentin è stata risolutiva nel de- terminare in un elevato numero di casi un control- lo del dolore o una riduzione della sua severità. Il suo utilizzo sempre più ampio è stato inoltre giu- stificato dalla non interferenza con altri farmaci. Nella compressione midollare, una ipostenia mini- ma all’esordio può divenire una paralisi irreversi- bile nell’arco di alcune ore. Il trattamento deve es- sere immediato. Nel Dipartimento d’Emergenza de- ve essere iniziato, per ridurre l’edema, un tratta- mento steroideo con desametazone (10-100 mg ev seguiti da 4-24 mg ogni 6 ore per 3 giorni), sebbe- ne l’uso di steroidi ad alte dosi sia per certi aspetti controverso (Byrne, 1992). La radioterapia è il trat- tamento usuale, la chirurgia solo nel caso di aree già sottoposte a dosi massimali di terapia radiante, di colonna instabile o di necessità di conferma dia- gnostica mediante biopsia. Distrofia simpatetica riflessa e causalgia (Complex Regional Pain Syndrome tipo I & II) Il trattamento di queste sindromi è controverso, in quanto manca un consenso sulla loro patoge- nesi, anche se da molti ricercatori vengono consi- derate entità differenti, che richiedono strategie terapeutiche separate. Il sistema nervoso simpati- co può giocare un ruolo nel mantenimento dei sintomi in molti, ma non in tutti i pazienti. Le nu- merose terapie farmacologiche (calcitonina, indo- metacina, antidepressivi triciclici) sono state te- state indifferentemente sull’una o sull’altra, con risposte spesso variabili (Rogers & Valley, 1994). In attesa di studi controllati, s’impone un approc- cio multidisciplinare, che può variare da una va- Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 30 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca , r ice rc a • A nn o V n um er o I • F eb br ai o 20 09 • w w w .e cj .it TAB. 3 NNT dei principali farmaci nella nevralgia post-herpetica. Antidepressivi (TCA) NNT Antiepilettici NNT Oppioidi NNT Amitriptilina 2,6 Valpromide 2,1 Morfina 2,7 Desipramina 2,6 Gabapentin 4,4 Oxicodone 2,7 Pregabalin 4,8 Tramadolo 4,8 NNT = Numero dei pazienti da trattare per ottenere un responder = 50% di risoluzione del dolore. TAB. 4 NNT dei principali farmaci nella nevralgia del trigemino. Antiepilettici NNT Carbamazepina 1,8 Oxcarbazepina NNT = Numero dei pazienti da trattare per ottenere un responder = 50% di risoluzione del dolore. Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 31 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca , r ice rc a • A nn o V n um er o I • F eb br ai o 20 09 • w w w .e cj .it lutazione dello psicologo, al blocco simpatico lo- coregionale, alla simpaticectomia chirurgica (Tountas & Noguchi, 1991; Antosia & Lyn, 2002; Roberts & Stallard, 2000). Terapia per sintomi È stata suggerita una terapia basata sui sintomi espressi da ogni singolo paziente, in quanto sinto- mi differenti riconoscono meccanismi fisiopatolo- gici specifici, che necessitano di approcci terapeu- tici orientati al singolo sintomo (Serra, 1999). Il presupposto è che i sintomi condizionano la tera- pia in misura maggiore della stessa malattia, pertan- to gli studi randomizzati e controllati, nel prossimo futuro, dovranno essere indirizzati a confermare l’ef- ficacia e la sicurezza di trattamenti aventi per bersa- glio il sintomo più che la malattia. D’altra parte, ma- nifestazioni simili possono essere presente in condi- zioni morbose differenti, quali neuropatia diabetica, nevralgia post-herpetica o lesioni nervose periferi- che post-traumatiche. Sarà quel sintomo, corretta- mente diagnosticato, a guidare la terapia, meglio di quanto non possa fare la specifica condizione clinica associata. In attesa di conferma, il trattamento rima- ne affidato agli studi disponibili e al parere degli esperti. In altre parole, sintomi e segni sono espressione dei meccanismi patofisiologici sottostanti molto più delle condizioni morbose che esprimono i vari tipi di dolore neuropatico. Pertanto una strategia tera- peutica è tanto più adeguata quanto più basata sui sintomi e, quindi, sui meccanismi di generazione del dolore, anche se le raccomandazioni sono det- tate più spesso dalle opinioni degli esperti che non da studi randomizzati in doppio cieco. Trattamento dei sintomi stimolo-dipendenti Iperalgesia meccanica e termica È un fenomeno noto come sensibilizzazione perife- rica, che dipende da alterazioni locali, associate al- la produzione di mediatori chimici da parte delle cellule infiammatorie, e conseguente aumento di risposta a stimoli termici o meccanici nella zona di iperalgesia primaria, sede del danno del nervo (Willis, 1992). Terapia: • gli anestetici locali disponibili per uso topico so- no la lidocaina (Antrolin e Luan) e un’associazio- ne di lidocaina e prilocaina (EMLA). La lidocai- na può essere utilizzata a scopo diagnostico e pro- gnostico, in infusione endovenosa, per l’eventua- le successiva terapia orale o per infusione locale, quali sono risultate utili per confermare il mec- canismo sottostante prima di iniziare il tratta- mento (topico o per infusione locale); • la capsaicina è stata utilizzata in pazienti con ne- vralgia post-herpetica con risultati soddisfacenti. Mancano tuttavia studi diretti alla valutazione della sua efficacia nei pazienti con iperalgesia meccanica o termica. È ipotizzabile, ma non di- mostrato, un suo beneficio dopo somministrazio- ni multiple, anche se molti pazienti abbandona- no questo tipo di trattamento per la sensazione di bruciore, che può essere in parte attenuato dal- l’uso combinato di una crema anestetica, come la lidocaina topica. Segno del neuroma È prodotto da impulsi ectopici che nascono lungo le fibre C e A degli assoni in generazione per aumento dei canali per il sodio: le scariche ectopiche possono persistere a lungo dopo la cessazione dello stimolo o possono essere autorigeneranti. Terapia: • è indicato l’uso di farmaci che bloccano i canali del sodio voltaggio-dipendenti agendo come sta- bilizzatori di membrana; tra questi hanno una ba- se sperimentale gli antiepilettici (carbamazepina, fenitoina) e gli anestetici-antiaritmici (mexileti- na, lignocaina), mentre è meno documentato l’u- so degli antidepressivi triciclici (Deffois et al., 1996). Iperalgesia puntiforme In genere si osserva dopo “sensibilizzazione cen- trale” delle fibre Aδ, con rilascio di ioni calcio in- tracellulari, e conseguente attivazione dei recettori NMDA, a livello delle corna dorsali. Terapia: • manca un trattamento specifico. Allodinia Almeno quattro sono i meccanismi e, tra questi, la risposta abnorme dei neuroni agli stimoli delle fi- bre Aβ (sensibilizzazione centrale), l’espressione nelle corna posteriori di neuropeptidi, come la so- stanza P, da parte delle grosse fibre mieliniche Aβ (riorganizzazione centrale), la perdita dei sistemi di controllo (disinibizione), la distorsione dell’atti- vità delle fibre Aβ (alterazione del blocco afferen- te). Terapia: • il gabapentin riduce la trasmissione di stimoli ec- citatori aumentando l’inibizione centrale. In uno studio teso a valutare il ruolo del gabapentin nel- le differenti componenti del dolore neuropatico (Attai et al., 1998), è stato dimostrato che è spe- cificamente efficace nel controllo dell’allodinia. È utilizzato nel trattamento della nevralgia post- herpetica e della neuropatia diabetica; • il baclofen e gli oppioidi sono efficaci in determi- nate categorie di pazienti, il primo riduce gli ami- noacidi eccitatori e gli altri aumentano la funzio- ne degli aminoacidi inibitori. Sono in grado di al- leviare l’allodinia rispettivamente in pazienti con lesioni spinali (somministrazione di baclofen per via intratecale) e in altri sottogruppi di pazienti (infusione endovenosa di morfina in pazienti con nevralgia post-herpetica) che necessitano di una migliore identificazione; • la clonidina in quanto α2-agonista, può avere un ruolo nel controllo del dolore neuropatico facili- tando l’inibizione α2-adrenergica. Le basi speri- mentali necessitano di una conferma clinica; • gli antidepressivi triciclici bloccano la ricaptazio- ne della noradrenalina. Anche in questo caso mancano studi clinici controllati; • gli NMDA-antagonisti sono stati utilizzati nella nevralgia post-herpetica, nell’algia cronica cra- nio-facciale, nella sindrome dell’arto fantasma e nella neuropatia diabetica. Per questa categoria di farmaci, le limitazioni principali derivano da- gli effetti collaterali potenzialmente seri; • gli antiepilettici, come la lamotrigina, sono risul- tati efficaci sull’allodinia evocata dal freddo, ma non nell’allodinia meccanica e nel dolore centra- le post-ictale. Terapia non farmacologica: • TENS (Transcutaneous electrical nerve stimula- tion), la tecnica più comunemente usata consiste nell’applicare una stimolazione a bassa frequen- za e ad alta intensità. Studi a lungo termine han- no mostrato una riduzione protratta del dolore in pazienti con allodinia (Eriksson et al., 1979). La sua efficacia sembra diminuire nel tempo (Ba- tes & Nathan, 1980). Trattamento dei sintomi stimolo-indipendenti Parestesia Come per il segno del neuroma, è dovuta a cam- biamenti delle proprietà di membrana che produ- cono impulsi ectopici, ma, diversamente dal segno del neuroma, in cui gli impulsi nascono lungo le fibre A e C, le fibre interessate sono le Aβ. Terapia: • è indicato (Hargus & Patel, 2007) l’uso di farma- ci bloccanti i canali del sodio (cfr. trattamento del segno del neuroma). Disestesia Anche in questo caso le fibre interessate sono le Aβ: il disturbo si realizza in seguito alla loro riorganiz- zazione o a sensibilizzazione centrale. Terapia: • è indicato l’uso di farmaci bloccanti i canali del sodio (cfr. trattamento del segno del neuroma e delle parestesie). Dolore urente continuo Compare generalmente per generazione di impulsi ectopici dalle fibre C dopo sensibilizzazione peri- ferica o soppressione dei controlli inibitori. Terapia: • è indicato l’uso di farmaci che ripristinino l’ini- bizione centrale o discendente. Il dolore è alle- viato dall’amitriptilina (Gonzalez, 1992), dal ga- bapentin (Stacey et al., 1999) e dalla fenitoina, in infusione endovenosa (McCleane, 1999). Dolore lancinante parossistico Compare generalmente per generazione di impulsi ectopici da fibre nocicettive. Terapia: • gli antiepilettici sono i farmaci più efficaci nel ri- durre il dolore lancinante. È stata riportata l’uti- lità del trattamento con carbamazepina, conside- rata da tempo il farmaco di prima scelta nella ne- vralgia del trigemino (Bloms, 1962). Sono state inoltre utilizzate la fenitoina (McCleane et al., 1999) e la lamotrigina nei casi refrattari (Zakr- zewska, 1997). Terapia non farmacologica: • il dolore irradiato e il dolore muscolare profondo possono essere trattati con TENS tipo agopuntu- ra, anche se l’agopuntura risulta generalmente più efficace nei pazienti con dolore nocicettivo (Carlsson & Sjolund, 1994). Trattamento dei sintomi misti Dolore neuropatico neoplastico Ha caratteristiche sia nocicettive sia neuropatiche; il dolore neuropatico include segni e sintomi sti- molo-dipendenti (allodinia o iperalgesia) e stimo- lo-indipendenti (dolore urente o lancinante). Terapia: • la scelta degli agenti adiuvanti dipende dalla possibi- Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 32 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca , r ice rc a • A nn o V n um er o I • F eb br ai o 20 09 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 33 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca , r ice rc a • A nn o V n um er o I • F eb br ai o 20 09 • w w w .e cj .it lità di individuare le caratteristiche della componen- te neuropatica. Il gabapentin si è rivelato efficace*. Dolore protratto da alterazione simpatica in corso di CRPS tipo I e tipo II Sembra essere causato dall’espressione dei recetto- ri alfa-adrenergici sui nervi nocicettivi danneggiati (Siddall & Cousins, 1997). Terapia: • anche in questo caso mancano evidenze. Il bloc- co regionale del simpatico mediante guanetidina per via endovenosa, seppur comunemente usato, non è associato a una riduzione significativa del dolore (Jadad et al., 1995). Terapia non farmacologica: • i segni e i sintomi misti del dolore da deafferenta- zione, quali possono verificarsi dopo una recisio- ne completa del nervo, sono alleviati dalla stimo- lazione cerebrale profonda o dalla stimolazione del midollo spinale, con elettrodi posizionati in modo da stimolare le vie inibitorie discendenti, anche se mancano studi controllati e i risultati a lungo termine non sono noti (Siegfried, 1983); • nel trattamento del dolore centrale è stata utiliz- zata la stimolazione cronica della corteccia mo- toria con risposta efficace nel 77% dei pazienti; • nei pazienti con dolore neuropatico focale, e par- ticolarmente in quelli con avulsione del plesso brachiale, la sezione della zona d’ingresso delle radici spinali, mediante DREZtomia (dorsal root entry zone) con raggi laser, permette d’interrom- pere la trasmissione degli impulsi nocicettivi. Commento al trattamento per sintomi. Il fatto che molti farmaci presentino una differente efficacia nei diversi sintomi di dolore neuropatico non deve far di- menticare che molti degli studi citati sono basati su piccoli campioni a tutt’oggi non validati. Qualità della vita Il dolore neuropatico altera la qualità della vita e, di conseguenza, aumenta progressivamente l’intolle- ranza del paziente. Alcuni trials hanno misurato l’ef- fetto dei farmaci testati su alcuni indicatori, quali il sonno, che sembra influenzato positivamente dal- l’assunzione di pregabalin in corso di polineuropa- tia diabetica e nevralgia post-herpetica, di duloxeti- na in corso di polineuropatia diabetica, di cannabi- noidi in corso di dolore centrale da sclerosi multi- pla (Svendesen et al., 2004). Nessun effetto sulla qualità della vita è stato riportato per oppioidi (tra- madolo) e antiepilettici (oxcarbazepina). Effetti collaterali (Tabella 5) Antidepressivi triciclici Cautela va riservata ai pazienti anziani con fattori di rischio cardiovascolare, glaucoma, ritenzione d’uri- na, neuropatia autonomica. Altri effetti collaterali so- no quelli anticolinergici, quali sensazione di bocca secca e stipsi, sudorazione, vertigini, turbe del visus, cardiopalmo, ipotensione ortostatica. È stato segna- lato un lieve incremento di morte cardiaca improvvi- sa con dosaggi di TCA > 100 mg/die. Vanno iniziati a basse dosi (10-25 mg) in monosomministrazione, per l’amitriptilina il dosaggio efficace è di 75 mg/die. È presente un’alta variabilità di risposta individuale. Gabapentin e pregabalin Per entrambi i farmaci sono descritti vertigini, di- plopia, sonnolenza, bocca secca, edema periferico. Sono segnalati anche rallentamento della frequen- za cardiaca e riduzione della pressione arteriosa. Il dosaggio del gabapentin deve essere aggiustato in modo graduale, con dosi iniziali di 300 mg al dì, o meno nei pazienti anziani, ma in genere è ben tol- lerato anche ad alte dosi (2400 mg/die). Per il pre- gabalin il dosaggio efficace di 150-600 mg al dì può essere raggiunto più rapidamente. Il gabapentin de- ve essere somministrato frazionatamente tre volte al giorno. Il pregabalin può essere somministrato in due dosi giornaliere. Inibitori del reuptake serotonina-noradrenalina (SNRI) Per la duloxetina: nausea, vomito, stipsi, sonnolen- za, bocca secca, perdita dell’appetito, astenia. Per la venlafaxina: diarrea, agitazione, iponatremia. Il dosaggio ottimale per la duloxetina è 60 mg/die, per la venlafaxina è di 150-225 mg/die (dosaggi bassi per quest’ultima non sono efficaci). Anche se me- TAB. 5 Antiepilettici: effetti collaterali gravi. CBZ VPA LMG GBP PRG Anemia aplastica sì sì no no no Epatotossicità sì sì no no no Pancreatite sì sì no no no Steven-Johnson sì no sì no no Endocrini sì sì no no no CBZ: carbamazepina; VPA: valproato; LMG: lamotrigina; GBP: ga- bapentim; PRG: pregabalin. no efficaci dei TCA, sono più sicuri in caso di ri- schio cardiovascolare. Carbamazepina Gli eventi avversi sono frequenti, comprendono se- dazione, turbe della marcia e vertigini. Esame emo- cromocitometrico, indici di funzionalità epatici e li- velli del sodio devono essere controllati per almeno un anno, per la possibile insorgenza di epatopatie e iponatriemia. Può modificare il metabolismo di al- tri farmaci attraverso l’induzione dei sistemi enzi- matici microsomiali. La dose iniziale deve essere bassa, per essere aumentata lentamente, sino a rag- giungere i livelli efficaci, che sono 200-1200 mg/die. Lamotrigina È generalmente ben tollerata. Il dosaggio iniziale è di 25 mg, aumentato di 25 mg la settimana, sino a un mantenimento di 200-400 mg al dì. Gli effetti collaterali comprendono: nausea, vertigini, cefalea e astenia. Può indurre reazioni allergiche cutanee anche severe (rashes). Per tale motivo è sconsiglia- ta l’associazione col valproato. Oppioidi/tramadolo Gli effetti collaterali più frequenti sono: nausea, stipsi, vomito e vertigini. Il rischio di turbe cogni- tive è minimale e, in genere, solo per alti dosaggi. La dipendenza può rappresentare un limite nei ca- si di pazienti affetti da dolore cronico non neopla- stico: per questi pazienti gli oppioidi devono esse- re considerati farmaci di seconda linea. I dosaggi efficaci per l’oxicodone variano da 10 a 120 mg/die, per la morfina da 15 a 300 mg/die. Per quest’ultima va ricordato che è sprovvista di effetto tetto, per- tanto l’effetto analgesico aumenta con il crescere della dose, anche se parallelamente aumentano gli effetti collaterali. Per il tramadolo è stato segnalato il rischio di con- vulsioni, maggiore in presenza di una storia di epi- lessia. Un’aumentata incidenza di sindrome sero- toninergica, data dalla varia associazione di rigidi- tà, iperreflessia, confusione, stupor, febbre, nausea, sino alla rabdomiolisi, rara, e alla morte, ancor più rara, è in genere correlata all’uso concomitante di farmaci ad azione colinergica, quali gli SSRI. La do- se iniziale è abitualmente di 50 mg/die, la dose effi- cace va raggiunta progressivamente (200-400 mg/die). Qualunque sia il farmaco che viene utiliz- zato, bisogna ricordare che, una volta trovato il do- saggio giornaliero efficace, questo va convertito in forme a lento rilascio. Farmaci di prima e seconda linea La scelta di un farmaco (Tabella 6a-6b) deve tener conto non solo dell’efficacia relativa negli studi di confronto, ma anche del rapporto efficacia/sicurez- za, degli effetti sulla comorbilità e sulla qualità del- la vita. Gli studi disponibili permettono di formu- lare delle raccomandazioni sul dolore periferico. È stato meno studiato il dolore neuropatico di tipo centrale. Delle considerazioni a parte merita la po- lineuropatia da HIV. Va inoltre premesso che i farmaci utilizzati per il trattamento del dolore neuropatico hanno una ef- ficacia incompleta e che gli effetti avversi ne limi- tano la dose. TCA e gabapentin/pregabalin posso- no essere utilizzati come trattamento iniziale della sindrome dolorosa. Gli antidepressivi triciclici so- no i primi farmaci con documentata efficacia per il dolore neuropatico; per questi l’effetto analgesico è indipendente e compare a dosaggi più bassi di quel- li richiesti a scopo antidepressivo, anche se gli ef- fetti collaterali ne limitano l’uso nei pazienti anzia- ni e con fattori di rischio cardiovascolare. Gaba- pentin e pregabalin vanno preferiti nei pazienti con severa compromissione della qualità della vita e presenza di comorbilità. Per il gabapentin sono dis- ponibili i risultati di almeno otto R-CTs rivolti allo studio di pazienti con nevralgia herpetica, neuro- patia diabetica, arto fantasma, dolore acuto e cro- nico post-traumatico. Il pregabalin è efficace nella nevralgia post-herpetica, con risultati proporzio- nali alla dose utilizzata. Gli analgesici oppioidi, nonostante la loro effica- cia, devono essere considerati di seconda linea per l’incidenza significativa di effetti collaterali, che giustificano il maggiore dropout dagli studi presi in considerazione, e la conseguente necessità di trat- tare con questi farmaci precise categorie di pazien- ti. Trovano indicazione nel dolore cronico oncolo- gico e in quello non oncologico, che abbia presen- tato una scarsa risposta ai precedenti tentativi tera- peutici. La lidocaina per via topica può essere pre- ferita nei casi di nevralgia focale o post-herpetica. Non sono conclusivi gli studi disponibili sul val- proato. La componente neuropatica in corso di dolore neo- plasico è meno responsiva agli oppioidi di quanto non lo siano le altre componenti dolorose, quella infiammatoria e quella nocicettiva. In questi casi è stata dimostrata una più rapida analgesia con una terapia combinata con morfina e gabapentin (1800 mg/die). Il loro uso combinato consente di ottene- re un’analgesia migliore per dosaggi minori di quel- Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 34 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca , r ice rc a • A nn o V n um er o I • F eb br ai o 20 09 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 35 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca , r ice rc a • A nn o V n um er o I • F eb br ai o 20 09 • w w w .e cj .it li necessari per i farmaci considerati singolarmente. Stipsi, sedazione e bocca secca sono i più frequenti tra gli eventi avversi segnalati (Gilron et al., 2005). Ulteriori studi sono necessari per confermare l’efficacia di questa combinazio- ne nella pratica clinica. Disposizioni La scommessa per il clinico è il riconoscimento del- la sindrome neuropatica, l’individuazione della condizione neurologica associata e la pianificazio- ne della strategia terapeutica più adeguata ai sinto- mi e ai meccanismi fisiopatologici sottostanti. La scelta di un farmaco di prima linea deve tenere in considerazione sia l’efficacia relativa basata sul con- fronto tra singoli farmaci sia il rapporto efficacia/si- curezza. Il dolore centrale è stato meno studiato di quello periferico. Molte neuropatie periferiche, con l’eccezione della polineuropatia associata a infezio- ne da HIV e della nevralgia del trigemino, mostra- no comportamenti simili. TAB. 6a L’efficacia di questi farmaci è dimostrata in numerosi trias. Ognuno può essere utilizzato come trattamento iniziale: particolare cautela va utilizzata con gli antidepressivi triciclici (cfr. testo). Dolore Neuropatico Farmaci di prima linea Dose d’inizio Aggiustamento Dose max* Durata TCA Iniziare con Incrementare 75-150 mg se il 5-8 settimane, 10-25 mg la sera 10-25 mg ogni livello plasmatico è 1-2 settimane al 3-7 giorni, se tollerato < 100 ng/ml dosaggio massimo Gabapentin Iniziare con Incrementare 3600 mg 3-8 settimane per 100-300 mg la sera, 100-300 mg ogni (1200 mg l’aggiustamento o tre volte al giorno 2-7 giorni, se tollerato tre volte al dì) terapeutico seguite da 1-2 settimane al dosaggio massimo Pregabalin Iniziare con 150 mg Proseguire con 600 mg (300 mg 4 settimane, (75 mg due volte 300 mg (150 mg due volte al giorno) 1 settimana al al giorno) due volte al giorno) dosaggio massimo dopo 3-7 giorni, se tollerato *Intesa come la dose associata alla completa risoluzione del dolore o alla comparsa di eventi avversi a risoluzione non immediata. TAB. 6b Si segnala che alcuni autori classificano di prima linea gli analgesici oppioidi. La scelta di proporli in questa sede come farmaci di seconda linea è correlata all’incidenza elevata di effetti collaterali. Dolore Neuropatico Farmaci di seconda linea Dose d’inizio Aggiustamento Dose max* Durata Tramadolo Iniziare con 50 mg Incrementare di 400 mg (100 mg 4 settimane una o due volte al dì 50-100 mg, se tollerato 4 volte al dì) Oppioidi 5-15 mg ogni 4 ore Convertire la dose Non raggiungere la 4-6 settimane (dosaggi riferiti totale giornaliera in dose massima, ma alla morfina un oppioide a lunga piuttosto valutare il solfato) durata dopo controllo del dolore 1-2 settimane per dosi superiori a 120-180 mg/die *Intesa come la dose associata alla completa risoluzione del dolore o alla comparsa di eventi avversi a risoluzione non immediata. I farmaci più studiati e con la migliore efficacia (pri- ma linea) sono gli antidepressivi triciclici e il gaba- pentin/pregabalin: la superiorità dei primi richiede ulteriore conferma nei trials comparativi e va sem- pre valutata alla luce dei potenziali effetti collate- rali cardiaci, soprattutto nei pazienti anziani. Possono essere presi in considerazione in determi- nate condizioni venlafaxina, duloxetina, tramado- lo, lamotrigina e, nei casi di neuropatia focale o post-herpetica, lidocaina per via topica. Gli oppioi- di possono essere utilizzati nel dolore cronico non oncologico, qualora non responsivo a precedenti tentativi terapeutici (seconda e terza linea). Gli studi relativi a comorbilità e qualità della vita sono limitati a gabapentin, pregabalin e duloxetina. La loro dimostrata capacità di modificare, in senso favorevole, queste variabili li rende preferibili in se- lezionate categorie di pazienti, caratterizzate da un impatto severo del dolore sulla qualità della vita. Sicuramente, a tutt’oggi, i criteri per definire efficacia ed eventi avversi dei singoli farmaci sono incompleti e scar- samente standardizzati. Mancano, inoltre, informazioni sufficienti sulla durata ottimale del trattamento, che nella maggior parte dei trials è di otto settimane o meno, e sui meccanismi d’azione complementari, che consentono d’instaurare un’adeguata terapia d’associazione, là dove la risposta a una monoterapia sia insufficiente. La persisten- za del dolore, nonostante l’impiego di una corretta terapia farmacologica, può rendere necessario il ricorso a metodi- che di terapia antalgica di tipo invasivo. Non va dimenticato che rivestono criteri di priori- tà sia la migliore identificazione possibile dei mec- canismi fisiopatologici sottostanti sia la prevenzio- ne delle condizioni a rischio di sviluppare una cro- nicizzazione del dolore, in particolare, diabete ed herpes zoster. Manca a tutt’oggi un algoritmo te- rapeutico basato su trials comparativi per sintomi e meccanismi specifici. L’identificazione di nuovi farmaci e nuove tecniche è in costante evoluzio- ne. I risultati spesso non sono di univoca interpre- tazione. Così, accanto ad ampie casistiche di dolore neuropatico trattato con elettrostimolazione midollare, con risultati a volte assolutamente brillanti, a volte del tutto inefficaci, senza riuscire a identificarne il motivo, trovia- mo patologie, come la CRPS tipo 1, in cui l’infusione con- tinua intratecale di baclofen è seguito da beneficio (Zuni- ga et al., 2002). Un nuovo farmaco analgesico che potrà trovare applicazione, sempre per via intratecale è la zico- notide, da qualche tempo in commercio anche in Italia. Sperimentalmente, negli Stati Uniti, è utilizzato il gaba- pentin intratecale, con risultati incoraggianti. Sempre in campo sperimentale, nei paesi ove è consentito l’uso di cannabinoidi a uso terapeutico, sono numerosi i casi cli- nici di pazienti, affetti da dolore neuropatico, che hanno riportato giovamento con l’uso di questi composti sull’i- peralgesia, sull’allodinia e sull’ansia e la depressione asso- ciate. Alla risoluzione di questi problemi e all’identifica- zione di nuovi farmaci e nuove tecniche dovranno rivolgersi i futuri trials. Bibliografia di riferimento Antosia RE, Lyn E. Orthopedic injuries: Hand. In: Marx JA, Hock- berger RS, Walls RM. Rosen’s Emergency Medicine. Mosby St Louis, 2002, 529. Attai N, Nicholson B, Serra J. New directions in neuropathic pain: focusing treatment on symptoms and mechanisms. London, 2000. Attai N, Gruccu G, Haanpaa M et al. EFNS guidelines on pharmaco- logical treatment of neuropathic pain. European J Neurol 2006; 13: 1153-69. Baillie JK, Power I, Tesfaye S et al. Morphine, Gabapentin, or their com- bination for neuropathic pain. N Engl J Med 2005; 352: 2650-51. Baron R, Jänig W. Complex regional pain syndromes- how do we escape the diagnostic trap? Lancet 2004; 364:1739-41. Bates JA, Nathan PW. Transacutaneous electrical nerve stimulation for chronic pain. Anaesthesia 1980; 35: 817-822. Blom S. Trigeminal neuralgia: its treatment with a new anticonvul- sant drug. Lancet 1962; 1: 839-840. Boivie J. Central pain. In: McMahon SB, Koltzenburg M eds. Wall and Melzack’s Textbook of Pain. Elsevier, London, 2006, pp. 1057-74. Bonezzi C, De Martini L. Aspetti Clinici nel Dolore Neuropatico Pe- riferico. Contro il dolore 2002; 1: 29-51. Byrne TN. Spinal cord compression from epidural metastases. N Engl J Med 1992; 327: 614-619. Capsaicin Study Group. Effect of treatment with capsaicin on daily activities of patients with painful diabetic neuropathy. Diabetes care 1992; 15(2): 159-165. Campbell JN, Meyer RA. Mechanisms of Neuropathic Pain. Neuron 2006; 52: 77-92. Caraceni A, Portenoy RK. An international survey of cancer pain characteristics and syndromes IASP task Force on cancer Pain. Pain 1999; 82: 263-274. Carlsson CPO, Sjolund BH. Acupuncture and subtypes of chronic pain: assessment of long term results. Clin J Pain 1994; 10: 290-295. Deffois A, Fage D, Carter C. Inhibition of synaptosomal veratridine- induced sodium influx by antidepressant and neuroleptics used in chronic pain. Neurosci Letter 1996; 220: 117-120. Dyck PJ, Larson TS, O’Brien PC et al. Patterns of quantitative sensa- tion testing of hypoesthesia and hyperalgesia are predictive of diabetic polyneuropathy: a study of three cohorts. Nerve growth factor study group. Diabetes Care 2000; 23: 510-517. Edwards L. Dermatology in Emergency Medicine. New York, 1997. Eisenberg E, Berkey CS, Carr DB et al. Efficacy and safety of nonste- roidal anti-inflammatory drugs for cancer pain: A meta-analysis. J Clin Oncol 1994; 12: 2756-65. Elias WJ, Burchiel KJ. Microvascular decompression. Clin J Pain 2002; 18: 35-41. Eriksson MBE, Sjolund BH, Sundbarg G. Pain relief from peripheral conditioning stimulation in patients with chronic facial pain. J Neurosurg 1984; 61: 149-155. Gilron I, Bailey JM, Tu D et al. Morphine, gabapentin, or their com- bination for neuropathic pain. N Engl J Med 2005; 352: 1324-34. Gonzalez GR. Post-herpes simplex type 1 neuralgia simulating post- herpetic neuralgia. J Pain Symptom Manage 1992; 7: 320-323. Greene DA, Stevens MJ, Feldman EL. Diabetic neuropathy: scope of the syndrome. Am J Med 1999; 107(2b): 2-8. Harati Y. Diabetic peripheral neuropathies. Ann Intern Med 1987; 107: 546-559. Hargus NJ, Patel MK. Voltage-gated Na+ channels in neuropathic Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 36 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca , r ice rc a • A nn o V n um er o I • F eb br ai o 20 09 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 37 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca , r ice rc a • A nn o V n um er o I • F eb br ai o 20 09 • w w w .e cj .it pain. Expert Opin Invest Drugs 2007; 16: 635-646. Hoyt SB, London C, Gorin D et al. Discovery of a novel class of benzazepino- ne Nav1.7 blockers: Potential treatments for neuropathic pain. Bioorganic & Medical Chemistry Letters 2007; 17: 4630-34. International Association for the Study of Pain Subcommittee on Ta- xonomy. Classification of chronic pain. Description of chronic pain syndromes and definitions of pain terms. Pain 1986; suppl 3: 1-226. Jadad AR, Caroll D, Glynn CJ et al. Intravenous regional sympathe- tic blockade for pain relief in reflex sympathetic dystrophy: a systematic review and a randomized, double-blind crossover study. J Pain Symptom Manage 1995; 10: 13-20. Jensen PG, Larson JR. Management of Painful Diabetic Neuropathy. Drugs & Aging 2001; 18(10): 737-749. Martin LA, Hagen NA. Neuropathic pain in cancer patients: mecha- nisms, syndromes, and clinical controversies. J pain Sympt Ma- nage 1997; 14: 99-117. Max MB, Culnana M, Schafer SC et al. Amitriptyline relieves diabe- tic neuropathy pain in patients with normal or depressed mood. Neurology 1987; 37: 589-596. Max MB, Kishore-Kumar R, Schafer SC et al. Efficacy of desiprami- ne in painful diabetic neuropathy: a placebo controlled trial. Pain 1991; 45: 3-9. McCleane GJ. Intravenous infusion of phenytoin relieves neuropa- thic pain: a randomized double-blinded, placebo controlled, crossover study. Anesth Analg 1999; 89: 985-988. Ochoa J, Torebjork HE. Paresthesiae from ectopic impulse genera- tion in human sensory nerves. Brain 1980; 103: 835-854. Otto M, Bak S, Back FW et al. Pain phenomena and possible mecha- nisms in patients with painful polyneuropathy. Pain 2003; 101: 187-192. Pfeifer MA, Ross DR, Schrage JP et al. A highly successful and novel model for treatment of chronic painful diabetic peripheral neu- ropathy. Diabetes Care 1993; 16(8): 1103-15. Polis MA, Haile-Mariam T. Infectious diseases: Viruses. In: Marx JA, Hockberger RS, Walls RM. Rosen’s Emergency Medicine. Mosby St Louis, 2002, 1820. Portenoy RK, Kanner RM. Neurophatyc Pain. In: Pain Management: Theory and Practice. FA Davis Company, Philadelphia 1996. Roberts DM, Stallard TC. Emergency Department evaluation and treatment of knee and leg injury. Emerg Med Clin North Am 2000; 18: 67-84. Rogers JN, Valley MA. Reflex sympatethic dystrophy. Clin Podiatr Med Surg 1994; 11: 73. Serra J. Overview of neuropathic pain syndromes. Acta Neurol Scand 1999: suppl 173: 7-11. Siddall PJ, Cousins MJ. Spine pain mechanisms. Spine 1997; 22: 98-104. Siegfried J. Long-term results of electrical stimulation in the treatment of pain by implanted electrodes. In: Ricci, Visentini eds. Pain The- rapy. Elsevier, Amsterdam, 1983, pp. 463-475. Smith AG, Russell J, Feldman EL et al. Lifestyle intervention for pre- diabetic neuropathy. Diabetes Care 2006; 29: 1294-99. Svendsen KB, Jensen TS, Bach FW. The cannabinoid dronabidol re- duces central pain in multiple sclerosis. A randomised double blind placebo controlled cross-over trial. British Medical Journal 2004; 329: 253-261. Taylor RS. Epidemiology of Refractory Neuropathic Pain. Pain Prac- tice 2006; 6: 22-26. Tountas AA, Noguchi A. Treatment of post-traumatic reflex sympa- tethic dystrophy (RSDS) with intravenous blocks of a mixture of corticosteroid and lidocaine: a retrospective review of 17 con- secutive cases. J Orthop 1991; 5: 412. Verdugo RJ, Ochoa JL. Sympathetically maintained pain. Phentola- mine block questions the concept. Neurology 1994; 44: 1003-10. Watson CP, Evans RJ, Watt VR. Post-herpetic neuralgia and topical capsaicin. Pain 1988; 33: 333-340. Wessely P. Il Dolore Neuropatico. Sintomatologia, Diagnosi e Tera- pia. CIC Edizioni Internazionali, Roma, 2003. Willis JD Jr. Hyperalgesia and allodynia. Raven Press, New York, 1992. Woolf CJ, Mannion RJ. Neuropathic pain: aetiology, symptoms, me- chanisms, and management. Lancet 1999; 353: 1959-64. Zakrzewska JM, Chaudhry Z, Numikko TJ et al. Lamotrigine (lamictal) in refractory trigeminal neuralgia: results from a dou- ble-blind placebo controlled crossover trial. Pain 1997; 73: 223- 230. Zuniga RE, Perera S, Abram SE. Intrathecal Baclofen: A useful agent in the treatment of well-established complex regional pain syndrome. Req Anesth Pain Med 2002; 27: 90-93. ABSTRACT Neuropathic pain is the expression of a dysfunction or pri- mary lesion of a nerve in the peripheral or central ner- vous system, or both, rather than the biological signal transmitted by the nerve following peripheral nociceptor activation. It represents about 20% of all painful syndro- mes, with an estimated prevalence of 1.5%, however is ac- tual incidence is hard to pinpoint due to the difficulties encountered in distinguishing it from chronic pain, of which it represents a significant percentage, on account of the not infrequent concurrence of conditions. It is cru- cial to recognise the variety of symptoms with which it can present: these can be negative and positive and, in turn, motor, sensitive and autonomic. In public health terms, it is important to emphasise that the diagnosis of neuropathic pain does not in most cases require sophisti- cated procedures and does not therefore weigh on health expenditure. In clinical practice, a validated scale (the LANSS is mentioned) is useful for identifying patients pre- senting neuropathic pain symptoms. Therapy is based on three categories of medication: tricyclic antidepressants, anti-epileptics and opioids at high doses: neuropathic pain has a bad reputation for often resisting common thera- peutic approaches and responding less well that nocicep- tor pain to monotherapy. Therapeutic strategies are all the more adequate the more they are based on symptoms and therefore on the pain generation mechanisms, al- though the recommendations are dictated more by expert opinions that double-blind randomised trials.