emergency 6 2008 cop Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 9 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o IV n um er o V I • D ic en br e 20 08 • w w w .e cj .it clinica e terapia emergency care journal L’alcalosi di tipo metabolico è il disordine acido- base contraddistinto all’emogasanalisi dall’aumen- to della [HCO3 -] e della pCO2 oltre, ovviamente, all’aumento del pH del sangue. Tra i disordini aci- do-base è di particolare interesse per molteplici aspetti. Prima di tutto è un’evenienza clinica fre- quente, specialmente nei pazienti in condizioni critiche. Spesso presenta serietà clinica non tra- scurabile, sia per le possibili conseguenze cliniche (Tabella 1), sia per la limitata capacità dei proces- si compensatori, come vedremo. Infine, l’alcalosi metabolica è in realtà un complesso disordine che coinvolge il volume e la composizione elettroliti- ca dei compartimenti idrici sia intra- sia extracel- lulare, di cui il disordine acido-base è solo una componente, e neppure la più importante. L’alca- losi metabolica è, infatti, l’esempio più dimostra- tivo delle strette relazioni tra la regolazione del- l’equilibrio acido-base e la regolazione dell’equili- brio idrico-elettrolitico a livello renale, mettendo in risalto l’importanza di quest’organo nel mante- nimento omeostatico della composizione dei li- quidi corporei. Le conseguenze cliniche dell’alcalosi metabolica so- no elencate nella Tabella 1. L’alcalosi metabolica: patogenesi e fisiopatologia Mario Tarantino, Elena Vitale*, Ivo Casagranda* Già primario del Laboratorio di Analisi chimico-cliniche dell’Ospedale di Saronno, Varese *Dipartimento Emergenza, Alessandria SINTESI L’alcalosi metabolica è un disordine acido-base frequente nella popolazione ospedalizzata, in particolare nei pa- zienti in condizioni critiche, non infrequentemente com- plicato in disordini acido-base misti. È un disordine che può avere serie conseguenze cliniche, soprattutto a carico dell’apparato cardiovascolare e nervoso centrale. La se- rietà del disordine è dovuta anche alla precarietà dei pro- cessi di difesa e compenso che l’organismo può mettere a disposizione per contrastare la deviazione del pH del san- gue. L’alcalosi metabolica fa parte di un complesso disordine dell’equilibrio idrico ed elettrolitico, da cui dipende il mantenimento del disordine acido-base, che ne è solo una componente e neppure la più importante. L’alcalosi metabolica può essere complicazione di nume- rose patologie di assai diversa natura, spesso di occorren- za assai comune nella clinica ospedaliera. Molteplici fattori fisiopatologici contribuiscono a mante- nere il disordine acido-base: questi fattori si influenzano reciprocamente alimentandosi a vicenda. Poiché la risolu- zione del disordine acido-base dipende dalla correzione di questi fattori, è indispensabile conoscerne accurata- mente i meccanismi al fine di intraprendere l’appropriato provvedimento terapeutico. TAB. 1 Conseguenze cliniche dell’alcalosi metabolica. Cardiovascolari • Costrizione arteriolare • Diminuzione del flusso coronarico • Abbassamento della soglia anginica • Aritmie sopraventricolari e ventricolari Respiratorie • Ipoventilazione, ipercapnia, ipossiemia Metaboliche • Stimolazione della glicolisi anaerobia • Ipopotassiemia • Diminuzione della frazione ionizzata della calcemia • Ipomagnesiemia e ipofosfatemia Sistema Nervoso Centrale • Diminuzione del flusso cerebrale • Tetania, convulsioni, letargia, delirio, stato stuporoso L’alcalemia grave (pH > 7,60) può causare vasoco- strizione arteriolare nel distretto miocardico e ce- Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 10 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o IV n um er o V I • D ic en br e 20 08 • w w w .e cj .it clinica e terapia emergency care journal rebrale, anche se in misura meno pronunciata che nell’alcalosi respiratoria. La diminuzione della fra- zione ionizzata della calcemia, causata dall’aumen- to del pH del sangue, può contribuire alla sintoma- tologia neurologica, specialmente le manifestazioni tetaniche. La depressione della ventilazione polmo- nare, causata dall’alcalemia quale compenso respi- ratorio, può condurre a ipossemia. Di rilevante se- rietà possono essere le conseguenze dell’ipopotas- siemia e del deficit di potassio, frequente concausa dell’alcalosi metabolica, tra cui in particolare le arit- mie cardiache e l’aumento dell’ammoniogenesi. L’alcalemia stimola la glicolisi anaerobia con au- mento della produzione di acido lattico1 che, assie- me alla titolazione alcalemica delle proteine pla- smatiche, si manifesta nell’aumento, sia pure mo- desto, del gap anionico plasmatico2. Sebbene l’alcalemia acuta possa aumentare l’affini- tà dell’emoglobina per l’ossigeno ostacolandone la liberazione a livello dei tessuti, questo effetto non si osserva nell’alcalosi cronica perché l’alcalemia pro- lungata aumenta la produzione del 2-3-difosfogli- cerato eritrocitario. L’incidenza e la prevalenza dell’alcalosi metabolica non sono note con certezza per diverse ragioni. La maggior parte dei pazienti che hanno episodi acuti o cronici di alcalosi metabolica di grado moderato non vengono ospedalizzati e in molti di questi pa- zienti tali episodi non sono nemmeno diagnostica- ti. Anche nei pazienti ospedalizzati l’insorgenza del- l’alcalosi metabolica è spesso un fenomeno secon- dario di un’altra patologia, che può quindi essere tralasciata nella documentazione clinica rilasciata alla dimissione del paziente3. Non infrequente- mente l’alcalosi metabolica ha una causa iatrogena (insufficiente trattamento con antiemetici, drenag- gio mediante sondino naso-gastrico, trattamento con diuretici, uso del citrato come anticoagulan- te), che può quindi indurre a una certa reticenza nella segnalazione epidemiologica. Cionondimeno, recenti indagini epidemiologiche accurate eviden- ziano che l’alcalosi metabolica occupa più della me- tà di tutti i disordini acido-base nei servizi di me- dicina critica e terapia intensiva, con mortalità re- lativamente elevata, specialmente quando il pH del sangue è > 7,604-6. Risposta di difesa all’alcalosi metabolica Difesa tampone del pH del sangue Le cause cliniche dell’alcalosi metabolica sono elen- cate nelle Tabelle 2 e 3, ma possono essere ricondot- te a due fattori eziologici fondamentali: 1) perdita di acidi dai liquidi corporei, 2) eccesso di basi (HCO3 -), per cause esogene o per produzione endogena3,7. Quando la causa primaria dell’alcalosi è la perdita di H+, sia il tampone “bicarbonato” CO2/HCO3 - sia i tamponi “non bicarbonato” HT/T- (proteine e fo- sfati intra- ed extracellulari) concorrono alla difesa TAB. 2 Fattori eziologici dell’alcalosi metabolica. Causa Perdita di acidi dal compartimento extracellulare • Perdita di liquido gastrico • Perdita di H+ nell’urina: aumentato afflusso distale di Na+ in presenza di iperaldosteronismo • Spostamento di H+ dall’ECF all’ICF • Perdita di H+ nelle feci Eccesso di HCO3 - • Assoluto – HCO3 - orale o parenterale – Conversione metabolica di sali di acidi organici a HCO3 - • Relativo Condizioni post-ipercapniche Esempi clinici • Vomito • Iperaldosteronismo primario, diuretici • Deficit di potassio • Diarrea cloro-disperdente • Sindrome latte-alcalini • Somministrazione di lattato, acetato, citrato • Dialisi con HCO3 - • Correzione di un’ipercapnia cronica in presenza di dieta a basso tenore salino o insuff. cardiaca conge- stizia Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 11 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o IV n um er o V I • D ic en br e 20 08 • w w w .e cj .it del pH del sangue, secondo le seguenti reazioni tampone: CO2 + H2O → H2CO3 → HCO3 - + H+ _ H+ (perduti) (1) _ HT → T- + H+ In questo gruppo di alcalosi metaboliche, dunque, l’aumento dell’[HCO3 -] plasmatico è il risultato del- la reazione tampone e ha il significato di difesa del pH del sangue: come si vede nella reazione (eq. 1) la perdita di H+ sposta l’equilibrio della “coppia aci- do-base” CO2/HCO3 - verso la formazione dell’acido carbonico H2CO3 che, essendo un acido forte al pH fisiologico, si dissocia prontamente in HCO3 -, la cui concentrazione plasmatica quindi aumenta, e H+, che vanno a rimpiazzare, sia pure in parte, gli H+ perduti, limitando così la deviazione del pH del sangue in direzione alcalina. Analogamente au- mentano le basi T-, che assieme all’HCO3 - concor- rono ad aumentare il BE, segno diagnostico tipico dell’alcalosi metabolica. Quando la causa dell’alcalosi è, invece, un eccesso primario di HCO3 -, l’aumento della [HCO3 -] nel sangue ha il significato di causa del disordine acido- base (eq. 2); l’aumento primario della base HCO3 - sposta l’equilibrio della “coppia acido-base” CO2/ HCO3 - verso la formazione di CO2 con consumo di H+, causandone quindi la diminuzione della con- centrazione nel sangue (aumento del pH): HCO3 - + H+ → CO2 + H2O (2) Pertanto in questa eventualità eziologica il “tampo- ne bicarbonato” non può partecipare alla difesa del pH, perché proprio un suo componente – l’HCO3 - – è la causa dell’alcalosi: la difesa tampone rimane quindi affidata soltanto ai tamponi “non bicarbo- nato” HT/T- secondo la reazione (eq. 3): HCO3 - + H+ → CO2 + H2O ↑ (3) HT → H+ + T- Anche in questo caso il BE aumenta, ma con un si- gnificato diverso, essendo espressione composita della causa dell’alterazione acido-base (aumento dell’HCO3 -) e della difesa tampone (aumento delle basi tampone T-). Dunque l’aumento dell’HCO3 -, pur essendo un se- gno distintivo del profilo emogasanalitico dell’alca- losi di tipo metabolico, ha un significato diverso a se- conda dell’eziologia del disordine acido-base e non può essere semplicisticamente definito come l’alte- razione primaria che caratterizza l’alcalosi metaboli- ca, come spesso si legge nella letteratura medica. Analoghe considerazioni valgono per l’interpretazio- ne del BE, come abbiamo sopra precisato. Sia nell’una sia nell’altra forma eziologica gli H+ prodotti nelle reazioni tampone, pur limitando la deviazione del pH del sangue in direzione alcalina, non sono tuttavia sufficienti a rimpiazzare tutti gli H+ perduti o consumati: la difesa tampone non ri- esce, cioè, a riportare il pH del sangue nei valori normali, ma soltanto a limitare il grado dell’alcale- mia. Dopo l’intervento della difesa tampone, rag- giunto il nuovo equilibrio, la diminuzione della [H+] del sangue è proporzionale alla diminuzione del rapporto pCO2/[HCO3 -] dovuta all’aumento del TAB. 3 Cause cliniche dell’alcalosi metabolica. NaCl-sensibili (con contrazione di volume) • Vomito • Sondino naso-gastrico • Terapia con diuretici • Post-ipercapnia • Enteropatie cloro-disperdenti NaCl-resistenti (con espansione di volume) • Iperaldosteronismo primario • S. di Cushing • Steroidi esogeni o farmaci con attività mineralcorti- coide • Iperaldosteronismo secondario (stenosi dell’arteria renale, ipertensione accelerata, tumori renina-secer- nenti) • Deficienza 11- o 12-idrossilasi surrenale • S. di Liddle Somministrazione o ingestione di alcalini • S. latte-alcalini • HCO3 - orale o parenterale in insufficienza renale • Conversione di precursori HCO3 - dopo acidosi or- ganiche Diverse • Rialimentazione dopo digiuno • Ipercalcemia con iperparatiroidismo secondario • Penicilline ad alte dosi • Grave deficit di K+ o di Mg++ • S. di Bartter Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 12 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o IV n um er o V I • D ic en br e 20 08 • w w w .e cj .it clinica e terapia denominatore [HCO3 -] dell’equazione di Hender- son mod Bleich-Kassirer8: pCO2 [H+] = 24 (4) [HCO3 -] Compenso respiratorio Per correggere la diminuzione del rapporto pCO2/[HCO3 -] (eq. 4), e quindi la diminuzione di [H+], occorre aumentare il numeratore del rappor- to, pCO2. È infatti ciò che avviene nell’alcalosi me- tabolica col compenso respiratorio: l’alcalemia de- prime i centri respiratori e l’ipoventilazione che ne consegue causa l’aumento della pCO2 nel sangue. Se l’aumento della pCO2 fosse in misura esatta- mente proporzionale all’aumento della [HCO3 -] la correzione della [H+] sarebbe completa fino a ritor- nare ai valori normali. Così però non è, anzi, a que- sto riguardo l’alcalosi metabolica è il disordine aci- do-base peggio compensato, il che è uno dei fatto- ri che contribuiscono alla serietà clinica di questo disordine: infatti i limiti fisiologici di compenso con- sentono solamente un aumento della pCO2 di 0,4- 0,7 mmHg per ogni mEq/l di aumento della [HCO3 -] (per fare un confronto, rammentiamo che nell’aci- dosi metabolica la diminuzione compensatoria del- la pCO2 è pressoché doppia, 1,2-1,3 mmHg per ogni mEq/l di diminuzione della [HCO3 -])9-12. Questa precarietà del compenso respiratorio nel- l’alcalosi metabolica è dovuta soprattutto all’effetto della pO2, la cui diminuzione tende progressiva- mente a contrastare lo stimolo dell’alcalemia all’i- poventilazione. Ne risulta un limite dell’ipercapnia compensatoria che non supera i 50-55 mmHg, co- sicché un aumento della pCO2 oltre questi limiti è segno più probabile di un disordine misto, alcalosi metabolica con acidosi di tipo respiratorio, piutto- sto che di un’efficace risposta compensatoria13. A ciò si aggiunge l’aumento dell’affinità dell’emoglo- bina per l’ossigeno conseguente all’alcalemia, che può costituire, soprattutto nelle forme acute del- l’alcalosi metabolica, un ostacolo al rilascio dell’os- sigeno a livello dei tessuti periferici. È superfluo di- re che anche il compenso respiratorio, come la di- fesa tampone, non consente di riportare il pH del sangue entro i valori normali. Il ruolo del rene nell’alcalosi metabolica Avremmo dovuto intitolare questa sezione “Com- penso renale”, analogamente alla sezione prece- dente, come in tutti i disordini acido-base. Come principio, il rene dovrebbe contribuire alla corre- zione dell’alcalosi metabolica eliminando il bicar- bonato in eccesso (ossia trattenendo H+ così da ri- portare il pH del sangue verso i valori normali). E in realtà il rene ha una grandissima capacità di fare fronte a un carico alcalino. Se a un soggetto in con- dizioni normali vengono somministrati 1000 mEq di bicarbonato al giorno per due settimane, non si riesce a produrre un’alcalosi: la concentrazione del bicarbonato plasmatico e il pH del sangue arrivano a sfiorare i limiti superiori dei valori normali, men- tre si assiste a una massiccia eliminazione del bi- carbonato nell’urina marcatamente alcalina14. Se nulla osta, quindi, un’alcalosi comunque generata- si si autocorregge in breve tempo. Pertanto, affin- ché un’alcalosi si mantenga nel tempo, deve essere impedito al rene di provvedere ai processi corretti- vi appropriati: infatti è ciò che avviene in tutte le forme cliniche dell’alcalosi metabolica. Non a cau- sa di una intrinseca patologia renale che ne com- prometta la funzionalità, bensì a causa delle altera- zioni del metabolismo dell’acqua e degli elettroliti dei liquidi corporei, che pressoché invariabilmente, con diversi meccanismi patogenetici, sono associa- ti all’alcalosi metabolica. Ecco perché nel decorso patogenetico dell’alcalosi metabolica è appropriata consuetudine distinguere una prima fase della ge- nerazione del disordine acido-base, che ne com- prende i fattori eziologici propriamente detti, e una successiva fase del mantenimento, che riguarda i fat- tori che impediscono la correzione dell’alcalosi (Fi- gura 1). Poiché dalla rimozione di questi fattori di- pende la risoluzione del disordine acido-base, la precisa conoscenza dei meccanismi patologici che ne sono all’origine è importante non solo ai fini fi- siopatologici, ma anche ai fini clinici e terapeutici. Affronteremo i fattori che mantengono l’alcalosi metabolica dopo avere descritto le diverse cause che possono generare questo disordine acido-base. Anche se questa non è la sede per una trattazione esauriente della fisiologia del rene nell’equilibrio acido-base, è utile tuttavia premettere alcuni concet- ti fondamentali, per una migliore comprensione dei meccanismi patogenetici dell’alcalosi metabolica. Prima di tutto è importante avere presente che ogni operazione del rene sul bicarbonato sottintende un’operazione reciproca sugli H+: un aumento del riassorbimento dell’HCO3 - vuol dire un aumento dell’eliminazione degli H+ e viceversa. Pure importante è che il riassorbimento dell’HCO3 - non è un vero e proprio processo diretto di trasfe- rimento dal filtrato alla cellula, bensì gli HCO3 - ri- assorbiti si formano nella cellula tubulare dall’idra- Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 13 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o IV n um er o V I • D ic en br e 20 08 • w w w .e cj .it tazione della CO2 con simultanea produzione di H+, che sono secreti nel lume tubulare in scambio col riassorbimento del Na+ (Figura 2). Gli HCO3 - fil- trati dal glomerulo si combinano nel lume del tu- bulo prossimale con gli H+ secreti, formando H2O e CO2, che diffonde nella cellula tubulare andando ad alimentare il processo intracellulare della idra- tazione della CO2. Così il tubulo prossimale recu- pera (termine più appropriato di “riassorbimento”) circa il 90% dei 4500 mEq di bicarbonato filtrati giornalmente. Lo stesso processo continua nelle cellule dei suc- cessivi settori del nefrone tubulare anche dopo che tutto il bicarbonato filtrato è stato recuperato: gli HCO3 - che così si formano vanno a reintegrare quel- li consumati nel sangue e negli altri liquidi corpo- rei nella reazione tampone di difesa del pH verso gli acidi prodotti dal metabolismo, processo che viene chiamato rigenerazione del bicarbonato. Gli H+ che simultaneamente si formano dalla idratazione del- la CO2 sono eliminati in forma di acidità titolabile e di ammonio: anche questi H+ non sono gli stessi prodotti dagli acidi metabolici, ma la quantità com- plessivamente eliminata è equivalente a quella pro- dotta dal metabolismo cellulare (circa 1 mEq/kg di peso corporeo). Questi processi del riassorbimento del bicarbonato (e dell’acidificazione dell’urina) sono influenzati o regolati da diversi fattori che, come vedremo, assu- mono importanza nel mantenimento dell’alcalosi metabolica. Tra i più importanti è lo stato del volume extracel- lulare, e in particolare del volume circolante effet- tivo (VCE): una contrazione del VCE aumenta il ri- assorbimento del bicarbonato e, viceversa, un’e- spansione del VCE aumenta l’escrezione del bicar- bonato. Fig. 2 - Recupero del bicarbonato nel tubulo prossimale. ac = anidrasi carbonica. Fig. 1 - Fattori di generazione e di mantenimento dell’alcalosi metabolica NaCl-sensibile. GENERAZIONE Perdita di H+ Perdite renali Perdite gastroent. ↑ HCO3 - plasmatico Eccesso di HCO3 - Deficit di volume Aldosterone Ridotta escrezione di bicarbonato Deficit di potassio GFR MANTENIMENTO Lume tubulare ac ac HCO3 - Na+ + H+ CO2 CO2 Sangue peritubulare Na+ H-+ HCO3 - Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 14 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o IV n um er o V I • D ic en br e 20 08 • w w w .e cj .it Pure importante è la regolazione da parte del siste- ma renina-angiotensina-aldosterone. L’angiotensi- na II stimola il riassorbimento del bicarbonato nel tubulo prossimale. L’aldosterone ha un effetto di- retto, stimolando nel nefrone distale l’attività se- cretoria della H+ATPasi, e un effetto indiretto au- mentando il riassorbimento distale del sodio (in condizioni di deficit del VCE), accentua, in tal mo- do il potenziale elettronegativo nel lume tubulare che, specialmente se vi è carenza di cloro nel lu- me, favorisce la secrezione di H+ e di K+. Infine, il potassio ha diverse importanti influenze sull’eliminazione renale degli H+: la potassiemia ha una relazione reciproca sul riassorbimento del bi- carbonato; il deficit potassico e l’ipopotassiemia causano acidosi intracellulare, in seguito alla fuo- riuscita del K+ dal compartimento intracellulare, sostituito da H+ e Na+; infine, l’ipopotassiemia sti- mola, e l’iperpotassiemia deprime, l’ammonioge- nesi. Le alcalosi NaCl-sensibili Alcalosi da perdita gastrica La Tabella 2 elenca i fattori eziologici dell’alcalosi metabolica: come si vede e come abbiamo già det- to, questi sono distinguibili nella perdita di H+ o nell’eccesso di basi, in pratica HCO3 -. La classifica- zione riportata nella Tabella 3 è clinicamente uti- le, non solo perché contraddistingue le forme cli- niche in cui l’alcalosi metabolica può presentarsi, ma anche perché le suddivide in base al trattamen- to terapeutico appropriato. In un gruppo di alca- losi – tra l’altro le più comuni – il fattore più im- portante che mantiene il disordine acido-base è il deficit del volume circolante effettivo: in questo gruppo, quindi, il trattamento appropriato è so- prattutto la reintegrazione del deficit di acqua e di elettroliti. Questo gruppo di alcalosi è perciò de- nominato NaCl-sensibili (o anche cloro-sensibili, o salina-sensibili), mettendo in evidenza l’importan- za primaria del disordine idrico-elettrolitico nella patogenesi del disordine acido-base. La forma clinica più comune di questo gruppo è quella conseguente a una perdita di liquido gastri- co col vomito grave e persistente. La perdita di aci- do cloridrico causa alcalosi, ma anche deplezione di sodio, cloro e potassio. È da tenere presente che di consueto in queste con- dizioni l’alimentazione è impedita o assai limitata. In un primo tempo l’aumento del bicarbonato pla- smatico conseguente all’alcalosi è seguito da un au- mento della bicarbonaturia, che tuttavia aggrava il deficit di volume e di elettroliti: queste perdite uri- narie sono anzi la causa principale del deficit di vo- lume e della deplezione di potassio. Col procedere di questi deficit si attiva il sistema renina-angio- tensina-aldosterone. L’urina è pressoché priva di cloro e il pH urinario acido (aciduria paradossa) contrasta con l’alcalosi sistemica. L’ipocloremia e l’ipopotassiemia, assieme all’aumento del bicarbo- nato, formano il profilo elettrolitico plasmatico ti- pico dell’alcalosi metabolica NaCl-sensibile A questo punto si sono stabilite tutte le premesse per il mantenimento dell’alcalosi (Tabella 4). Prima di tutto vi è una diminuzione della GFR, dovuta a diversi fattori tra cui i più importanti sono il defi- cit del volume extracellulare e la diminuzione del flusso ematico renale causato dalla deplezione di potassio. Pure multifattoriale è l’aumento del riassorbimen- to del bicarbonato nel tubulo prossimale, no- nostante l’alcalosi e l’aumento del carico filtrato: vi concorrono il deficit di volume, il deficit di po- tassio, la diminuzione della GFR. Oltre che diret- tamente, il potassio vi ha anche un’influenza indi- retta conseguente all’acidosi intracellulare che il deficit di questo elettrolita causa, come abbiamo accennato precedentemente. Un altro effetto di questo deficit è l’aumento dell’ammoniogenesi. Nel nefrone distale l’aumento dell’escrezione di H+ è multifattoriale. L’aldosterone stimola l’attività della H+ATPasi. L’aumento del riassorbimento del sodio, pure stimolato dall’aldosterone come rispo- sta al deficit di volume, nonché la carenza di clo- ro causano un aumento del potenziale elettrone- gativo nel lume tubulare, che favorisce la secre- zione sia degli ioni potassio sia degli idrogenioni. La carenza di cloro contribuisce, inoltre, alla ri- dotta secrezione del bicarbonato nelle cellule be- ta-intercalate del nefrone distale mediante lo scambiatore HCO3 -/Cl. Alcalosi da diuretici Sia le tiazidi sia i diuretici attivi sull’ansa di Henle possono causare alcalosi metabolica attraverso di- versi meccanismi, che in gran parte ripetono quel- li che abbiamo descritto, per effetto diretto del far- maco sull’eliminazione di acidi nel rene. La secre- zione distale di H+ e K+ può aumentare quale risul- tato di un maggiore afflusso di sodio al nefrone dis- tale. L’iperaldosteronismo secondario alla deplezio- ne di volume aumenta, come abbiamo visto, l’e- screzione distale di H+ e K+. Vi è deficit di volume Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 15 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o IV n um er o V I • D ic en br e 20 08 • w w w .e cj .it e può esservi deplezione di cloro. Il deficit di po- tassio è evenienza comune nei trattamenti prolun- gati con questi farmaci, contribuendo all’alcalosi metabolica con diversi meccanismi, come abbiamo detto prima. Anche i fattori che mantengono l’alcalosi da diure- tici sono gli stessi che abbiamo visto nell’alcalosi da perdita gastrica. Soprattutto importante è il deficit del volume extracellulare, ma anche la deplezione di potassio. In generale, l’alcalosi da diuretici è di moderata severità, sia perché è solitamente con- trollata dal medico curante, sia perché il deficit di volume che ne consegue è un importante fattore li- mitante. Il profilo elettrolitico plasmatico è pure quello co- mune delle alcalosi NaCl-sensibili, mentre nell’u- rina il cloro può essere elevato in corso di tratta- mento farmacologico, il deficit di cloro evidenzian- dosi soltanto un certo tempo dopo la sospensione del trattamento Alcalosi post-ipercapnica È una forma di alcalosi frequente nei pazienti con malattia polmonare cronica ostruttiva. L’acidosi re- spiratoria cronica stimola un aumento compensa- torio dell’eliminazione di H+ sia nel nefrone pros- simale sia nel distale. Negli animali sperimentali l’i- percapnia cronica causa alcalosi con bilancio nega- tivo di cloro. Se gli animali sono tenuti ad alto te- nore dietetico di NaCl, la risoluzione dell’iperca- pnia è seguita dalla rapida risoluzione dell’alcalosi con marcata bicarbonaturia; la risoluzione dell’al- calosi è invece solo parziale se gli animali sono in carenza di NaCl. Nei pazienti con insufficienza re- spiratoria cronica vi è spesso insufficienza cardiaca destra, che induce a un basso apporto di sale con la dieta e anche a terapia con diuretici: si riprodu- cono quindi le condizioni che ostacolano la risolu- zione completa dell’alcalosi metabolica compensa- toria. Alcalosi da perdite enteriche Mentre le comuni diarree sono accompagnate da perdita di bicarbonato e causano pertanto acidosi, alcune forme cloro-disperdenti causano alcalo- si15,16. Queste sono soprattutto la diarrea congeni- ta cloro-disperdente e l’adenoma villoso del colon. In queste enteropatie vi è perdita di idrogenioni, di cloro e di sali di ammonio. Nelle forme gravi può conseguire un’alcalosi metabolica importante. Alcalosi NaCl-resistenti Le alcalosi da ipermineralcorticoidismo Per definizione le alcalosi metaboliche NaCl-resi- stenti non vengono corrette dalla somministrazio- ne di soluzione fisiologica. Questo gruppo com- prende quindi tutte le alcalosi nelle quali non vi è un deficit del volume extracellulare, o tutt’al più la diminuzione di volume non è un fattore patogene- tico determinante. Come si vede nella Tabella 5, molte delle alcalosi NaCl-resistenti sono anzi asso- ciate a espansione del volume extracellulare. TAB. 4 Fattori renali di mantenimento nell’alcalosi NaCl-sensibile. Fattori prossimali Diminuzione della GFR • Deplezione di volume • Ipopotassiemia Aumento del riassorbimento prossimale dell’HCO3 - • Aumento dell’HCO3 - nel lume • Angiotensina II • Deplezione di potassio con acidosi intracellulare Aumento del riassorbimento prossimale del Cl- • Deplezione di volume con ↓ GFR • Angiotensina II Aumento della produzione di NH4 + • Ipopotassiemia Fattori distali Aumento della secrezione di H+ • Aldosterone • Deplezione di K+ con acidosi intracellulare • Carenza di Cl- nel lume tubulare Aumento dell’ammoniogenesi • Aumento della secrezione H+ • Aumento dell’ammoniogenesi Ridotta secrezione HCO3 - • Carenza di Cl- nel lume tubulare Queste alcalosi hanno in comune, quale fattore pa- togenetico fondamentale, un’elevata attività mine- ralcorticoide. Altra manifestazione che le contrad- distingue è l’ipertensione. Caratteristica comune è pure l’ipopotassiemia17,18. L’iperattività mineralcorticoide riconosce diversi meccanismi eziopatogenetici. L’iperaldosteronismo primitivo, che si distingue per l’aumento dell’aldo- sterone circolante senza aumento della renina, è do- vuto più frequentemente ad adenoma o a iperpla- sia bilaterale del surrene, più raramente a carcino- ma surrenale. Nell’ipertensione renovascolare, nell’ipertensione accelerata e nei più rari tumori renina-secernenti l’iperaldosteronismo è secondario all’ipersecrezione primaria di renina. L’alcalosi metabolica non è manifestazione frequen- te nella sindrome di Cushing, dove non è dovuta ad aumento dell’aldosterone, bensì correla col corti- solo plasmatico, ma vi è anche aumento del desos- sicorticosterone e del corticosterone. Nella deficienza genetica di 11- e 17-β-idrossilasi il difetto della sintesi del cortisolo causa aumento dell’attività ACTH con aumento della produzione di altri steroidi, tra cui corticosterone e desossicor- ticosterone. La sindrome di Liddle è dovuta a un difetto del ca- nale per il sodio nel nefrone distale. Si manifesta con ipertensione, dispersione renale di potassio e alcalosi metabolica, mimando un eccesso mineral- corticoide anche se la secrezione della renina e del- l’aldosterone è invece soppressa. Oltre al possibile trattamento terapeutico con or- moni surrenalici o loro metaboliti, effetti simil-mi- neralcorticoidi possono essere il risultato della te- rapia con carbenoxolone, un farmaco impiegato nel trattamento dell’ulcera peptica, o dell’assunzione di liquirizia, che contiene acido glicirrizico dotato di attività simile al desossicorticosterone. La patogenesi delle alcalosi da attività mineralcorti- coide è illustrata nella Figura 3. L’attività di questi ormoni surrenalici si svolge sostanzialmente a livel- lo del tubulo collettore. Nelle cellule principali l’al- dosterone aumenta il riassorbimento del sodio e la secrezione del potassio. Nelle cellule alfa-intercala- te è stimolata l’attività della pompa degli idrogenio- ni H+ATPasi. Questi effetti causano espansione del volume extracellulare, deplezione di potassio e al- calosi metabolica. Inoltre, il riassorbimento del so- dio accentua il potenziale elettronegativo nel lume tubulare, che favorisce la secrezione del potassio e degli idrogenioni. Tutte queste alterazioni, assieme alla persistenza dell’iperattività mineralcorticoidi concorrono al mantenimento dell’alcalosi. Alcalosi da tubulopatie con dispersione di potassio Diversi difetti tubulari sono associati con deficit di potassio e alcalosi metabolica. Abbiamo già visto la sindrome di Liddle. Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 16 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o IV n um er o V I • D ic en br e 20 08 • w w w .e cj .it TAB. 5 Alcalosi metaboliche NaCl-resistenti. Con espansione di volume Ipertensione, aldosterone elevato, renina bassa • S. di Conn (adenoma surrenale) • Iperplasia surrenale bilaterale Ipertensione, aldosterone elevato, renina elevata • Ipertensione renovascolare • Ipertensione accelerata • Tumori renina-secernenti Ipertensione, basso aldosterone, bassa renina • S. di Cushing • Deficienza di 11-idrossilasi • Deficienza di 17-idrossilasi • S. di Liddle • Sostanze esogene ad azione mineralcorticoide Con volume normale o ridotto Dispersione renale di cloro • S. di Bartter • Grave deplezione di potassio e magnesio Ipercalcemia • Tossicità da vit. D • Metastasi ossee Iperparatiroidismo Alcali esogeni • S. latte-alcalini • Trasfusioni massicce Eliminazione di anioni non riassorbibili Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 17 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o IV n um er o V I • D ic en br e 20 08 • w w w .e cj .it La sindrome di Bartter è caratterizzata da grave ipo- potassiemia, alcalosi metabolica, deficit di volume, assenza di ipertensione ed evoluzione a insufficien- za renale. Studi recenti hanno rivelato che il disor- dine può essere dovuto a diversi difetti genetici: del co-trasportatore dell’ansa di Henle Na+-K+-2Cl- (ti- po I); del canale luminale per il potassio (tipo II); del canale basolaterale per il cloro CLCNKB (tipo III); di una subunità del canale per il cloro deno- minata barttina19,20. La sindrome di Gitelman è molto simile alla sin- drome di Bartter, ma presenta anche ipercalcemia e ipercalciuria, nonché dispersione renale di magne- sio con ipomagnesiemia. È dovuta a difetti genetici del co-trasportatore tiazide-sensibile per il Na+ e il Cl- nel tubulo distale20. Alcalosi da somministrazione o ingestione di alcalini Una somministrazione o assunzione eccessiva di bicarbonato è dovuta solitamente a errori di natura iatrogena. La sindrome latte-alcalini conseguente a trattamento terapeutico dell’ulcera peptica è oggi infrequente, dopo l’introduzione dei più recenti provvedimenti terapeutici per questa patologia; tut- tavia si assiste a un certo ritorno con l’introduzio- ne dei regimi ad alto tenore di calcio per la preven- zione dell’osteoporosi. Un eccesso di basi può essere il risultato di un trat- tamento troppo generoso con bicarbonato nella correzione di un’acidosi metabolica, o di una erra- ta interpretazione di un basso bicarbonato plasma- tico da alcalosi respiratoria, inteso invece quale se- gno di un’acidosi metabolica. Infine, l’adozione del citrato come anticoagulante nella terapia sostitutiva renale cronica può causare alcalosi da conversione metabolica del citrato a bi- carbonato: se completamente trasformato, 1 mmo- le di citrato produce 3 mmoli di bicarbonato. Bibliografia 1. Jacobson H. Chloride-resistant metabolic alkalosis. In: Seldin DW, Giebisch G (eds.). Regulation of Acid-Base Balance. Raven, New York, 1989, cap. 18, p. 459. 2. Madias NE, Azus GC, Adroguè HJ. Increased anion gap in meta- bolic alkalosis: the role of plasma proteins equivalency. N Eng J Med 1979; 300: 1421-23. 3. Laski ME, Sabatini S. Metabolic Alkalosis: Bedside and bench. Se- min Nephrol 2006; 26: 404-421. 4. Hodgkin JE, Soeprono FF. Incidence of metabolic alkalosis in ho- spitalized patients. Crit Care Med 1998; 8: 725-728. 5. Wilson RF, Gibson D, Percinel AK. Severe alkalosis in critically ill surgical patients. Arch Surg 1972; 105: 197-203. 6. Anderson LE, Henrich WL. 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This disorder can have serious clinical consequences, especially on the cardiovascular and central nervous systems. The disorder’s gravity is partly due to the precarious nature of the defence and com- pensation processes the body is able to provide to combat the alteration in the blood’s pH. Metabolic alkalosis is just one, secondary component of a complex water and electrolyte balance disorder, on which the maintenance of the acid-base disorder depends. Metabolic alkalosis can be a complication of various so- mewhat diverse conditions and is often common in hospi- tal settings. A multitude of pathophysiological factors contribute to maintaining the acid-base disorder: these factors influen- ce and feed one another. As the resolution of the acid-base disorder depends on the correction of these factors, it is essential to know their exact mechanisms in order to undertake the most appro- priate therapeutic action. Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 18 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o IV n um er o V I • D ic en br e 20 08 • w w w .e cj .it