untitled Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 29 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o III n um er o IV • A go st o 20 07 • w w w .e cj .it Fin dal 19701 sono stati pubblicati numerosissimi la- vori riguardanti il metabolismo del lattato nei pazien- ti critici. Sebbene venga spesso additato quale prin- cipale responsabile dei “crimini metabolici”2, il latta- to svolge anche un ruolo fondamentale per il benes- sere cellulare e tissutale. A tal proposito, va fatta una prima grande differenza tra iperlattatemia (ad esem- pio, elevate concentrazioni plasmatiche di lattato con un pH nei limiti della norma) e lattoacidosi (iperlat- tatemia con acidosi metabolica associata)3,4. Senza scendere nel dettaglio della fisiopatologia e della me- dicina dello sport, è necessario riassumere brevemen- te i principali ruoli metabolici del lattato. È stato dimostrato che il lattato è in grado di entrare nelle cellule attraverso il sistema shuttle del traspor- tatore monocarbossilato e che lo “scambio” lattato-pi- ruvato costituisce un sistema metabolico ben adatta- bile alle esigenze energetiche dell’organismo5-7: in de- terminate circostanze, il lattato diventa l’ultima ri- sorsa energetica e non un semplice prodotto di scar- to del metabolismo cellulare8,9. Infatti, molte specie animali sono in grado di ottimizzare il rapporto pro- duzione/consumo di ATP in modo da sostenere atti- vità muscolari a elevata intensità, utilizzando il latta- to come un trasduttore di energia, e non come un prodotto di rifiuto10-13. Il lattato potrebbe funzionare anche da pseudormo- ne, inviando messaggi biochimici in grado di favori- re la riparazione di ferite14. Inoltre, è stato dimostra- to (mediante metodiche di clamping) che alcuni rifles- si nervosi simpatici, responsabili della regolazione del flusso ematico regionale, sono mediati dal lattato15. Tra questi svariati ruoli, quello che meglio sintetizza tutti i molteplici aspetti metabolici del paziente criti- co è legato al concetto di dysoxia16,17. L’uomo non è una specie “O2-conformer”18,19, nel senso che non è in grado di resistere più di 5-10 minuti in condizio- ni di basso rapporto DO2/VO2 20. Pertanto, se doves- La clearance del lattato nelle emergenze cardiorespiratorie Serena Greco, Giovanna Guiotto, Antonino Maffei, Stefania Martino, Giuseppe Romano, Fernando Schiraldi UO di Medicina d’Urgenza, Ospedale San Paolo, Napoli SINTESI È stato dimostrato che l’early goal directed therapy può miglio- rare la prognosi nei pazienti settici se lo scopo terapeutico viene raggiunto entro le prime 6 ore; obiettivo del nostro studio è dimo- strare che nei pazienti con insufficienza cardiorespiratoria acuta la clearance del lattato, in un più breve intervallo di tempo (2 ore), può aiutare a definire la prognosi dei pazienti. 67 pazienti conse- cutivi, ammessi per insufficienza cardiorespiratoria acuta nel no- stro reparto di Medicina d’Urgenza con 16 posti letto (età 75,9 ± 9,8) (APACHE II score 19,0 ± 4,1), sono stati inclusi nello studio. La concentrazione ematica di lattato è stata determinata all’in- gresso a 2, 6 e 24 ore. Sono stati valutati la mortalità a 7 giorni e il ricorso a intubazione orotracheale (pazienti con outcome ne- gativo) vs la dimissione o il trasferimento in un reparto non di ur- genza con successiva dimissione (pazienti con outcome positivo). La concentrazione di lattato all’ingresso era 4,6 ± 2,5 mmol/l; la clearance del lattato (%) a 2 ore era 40,4 ± 32,1 nei pazienti con outcome positivo e – 8,3 ± 5,0 nei pazienti con outcome ne- gativo (p < 0,05). La clearance del lattato a 2 ore < 25% è cor- relata a un outcome negativo con una sensibilità dell’84,2% e una specificità del 79,2%. Il valore predittivo positivo è stato del 61,5% e il valore predittivo negativo è stato del 92,2%. Un sistematico monitoraggio della clearance del lattato può es- sere utilizzato in caso di insufficienza cardiorespiratoria acuta, per identificare i pazienti ad alto rischio di outcome negativo. Nel nostro lavoro, una bassa clearance a 2 ore è associata a un aumento della mortalità e/o alla necessità di intubazione oro- tracheale. Viceversa, una clearance a 2 ore > 25% conferma nel- la maggior parte dei casi la strategia terapeutica intrapresa. Per- tanto, la valutazione seriata della concentrazione ematica del lattato può essere utile nel guidare la strategie terapeutiche. ricerca emergency care journal Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. ricerca 30 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o III n um er o IV • A go st o 20 07 • w w w .e cj .it simo pensare a un singolo marcatore bioumorale, in grado di descrivere bene il grado di sofferenza tissu- tale in condizioni di alterato rapporto tra offerta/con- sumo di O2, ecco che il lattato potrebbe giocare un ruolo chiave in tal senso. Sulla scorta di queste conoscenze fisiopatologiche, numerose ricerche hanno focalizzato l’attenzione sul- la clearance del lattato in pazienti critici21,22, con lo scopo di dimostrare, per esempio, se un persistente aumento della lattatemia fosse associato a un maggio- re tasso di mortalità23-25. Sebbene sia generalmente accettato che una ridotta clearance del lattato si asso- ci a una sopravvivenza più bassa26-28, rimangono an- cora dubbi circa l’ottimizzazione dei tempi di inter- vento terapeutico in rapporto alla clearance del latta- to29. Sulla base della early goal directed therapy30, ci si aspetta che una clearance del lattato superiore al 20% dopo 6 ore di terapia sia un risultato soddisfacente. Se questo intervallo di tempo può essere accettato nei pazienti settici (nei quali vi è un’iperproduzione di lattato a causa dello spiccato ipercatabolismo), un in- tervallo di tempo di sole 2 ore potrebbe essere suffi- ciente per definire la prognosi nei pazienti con insuf- ficienza cardiorespiratoria acuta. In questi scenari cri- tici, il cuore e il diaframma agiscono come principa- li produttori di lattato31, mentre il fegato e il rene agi- scono come metabolizzatori (ad esempio, attraverso il ciclo di Cori)32,33. Abbiamo quindi ipotizzato che in corso di insufficien- za cardiorespiratoria acuta (da qualunque causa), uno squilibrio del rapporto DO2/VO2 possa essere facil- mente rilevato da un aumento del lattato, in associa- zione con una riduzione del pH arterioso. Un inter- vento terapeutico adeguato, in grado di ripristinare il normale flusso ematico regionale (tale da migliorare il DO2), dovrebbe pertanto condurre a un rapido wash-out del lattato e a una normalizzazione del pH. Lo scopo di questo studio è quello di valutare se una rapida clearance del lattato (2 ore) possa essere utiliz- zata come guida per gli interventi terapeutici in diffe- renti casi di insufficienza cardiorespiratoria acuta. Materiali e metodi Sono stati reclutati 67 pazienti consecutivi con in- sufficienza cardiorespiratoria acuta presso il reparto di Medicina d’Urgenza dell’Ospedale San Paolo di Napoli di età media 75,9 ± 9,8 e punteggio APACHE II medio 19 ± 4,1. La concentrazione ematica del lat- tato è stata valutata mediante prelievo arterioso al momento del ricovero e 2, 6, 24 ore dopo. I pazienti con sepsi di qualunque origine, con GCS < 8 e quel- li con necessità di immediata intubazione orotrachea- le sono stati esclusi dallo studio. Sono stati valutati la mortalità a 7 giorni e il ricorso a intubazione orotracheale durante la degenza (pa- zienti con outcome negativo) vs la dimissione o il tra- sferimento in un reparto non di urgenza con succes- siva dimissione (pazienti con outcome positivo). Tutti i pazienti venivano trattati seguendo protocolli standard di Unità di Emergenza e Terapia Intensiva Internistica: i protocolli usati riguardavano il tratta- mento emodinamico intensivo (amine, inotropi, far- maci vasoattivi), la ventilazione non invasiva, la seda- zione, il trattamento dei disordini metabolici, la corre- zione degli squilibri idroelettrolitici. L’emogasanalisi arteriosa (EGA) e la determinazione della concentra- zione arteriosa del lattato sono state eseguite median- te misurazioni seriate di campioni di sangue (Emoga- sanalizzatore, Bayer Health Care Rapid Lab® 1265). La pressione parziale di ossigeno (PO2) è stata cor- retta per la temperatura corporea e per la frazione di ossigeno inspirata (FiO2), con calcolo del P/F. La clea- rance del lattato a 2 ore è stata calcolata secondo la formula: lattato tempo 0 – lattato 2 ore/lattato tempo 0 (%). Sono stati selezionati due gruppi in base a una clea- rance positiva (> 25% a 2 ore) o a clearance negativa (< 25% a 2 ore). Sono stati, inoltre, raccolti i seguenti dati per tutti i pazienti (Tabella 1): pressione arteriosa, frequenza cardiaca, frequenza respiratoria, Glasgow Coma Sca- le. La criticità del quadro clinico è stata valutata se- condo lo score APACHE II; è stato praticato esame emogasanalitico e la misurazione del lattato arterio- so al tempo 0, 2, 6 e 24 ore, il monitoraggio elettro- cardiografico e almeno una valutazione ecocardiogra- fica. Sono state altresì valutate la durata della degen- za nel reparto di Medicina d’Urgenza, la necessità di intubazione orotracheale o la morte vs la dimissione o il trasferimento in un reparto di Medicina interna. Analisi statistiche Gli outcomes primari sono stati valutati come morta- lità a 7 giorni o ricorso a intubazione oro-tracheale. Le analisi statistiche sono state effettuate usando il pacchetto statistico SPSS 11,5. I dati sono stati cal- colati come media ± deviazione standard. La signifi- catività statistica è stata definita come p < 0,05. Il test T di Student è stato usato per valutare le differenze tra i due gruppi di pazienti, come riportato nella Tabel- la 2. Sono stati calcolati sensibilità, specificità, valore predittivo positivo e negativo, e la curva ROC per va- lutare l’affidabilità della clearance del lattato a 2 ore come fattore prognostico. Risultati Un totale di 67 pazienti (38 donne e 29 maschi) con insufficienza cardiorespiratoria acuta sono stati inclu- Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. ricerca 31 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o III n um er o IV • A go st o 20 07 • w w w .e cj .it si nello studio; l’età media era di 75,9 ± 9,8 anni. Tut- ti i pazienti presentavano un quadro clinico di criti- cità all’ingresso (APACHE II score medio 19,0 ± 4,1) e un’anamnesi positiva per concomitanti patologie di interesse internistico (cardiopatia ischemico/iper- tensiva, diabete mellito, BPCO). Le principali cause di accesso al nostro Dipartimento di Medicina d’Ur- genza sono state: edema polmonare acuto in 46 casi (68,7%), insufficienza respiratoria acuta in 14 casi (20,9%), infarto miocardio acuto in 4 pazienti (5,9%), e infine shock cardiogeno in 3 casi (4,5%). 40 pazienti (59,7%) hanno avuto bisogno di ventila- zione non invasiva durante la degenza (C-PAP o BiPAP a seconda delle circostanze). L’outcome negati- vo si è verificato nel 28,4% dei casi (19/67) con una mortalità complessiva del 17,9% (12/67). All’ingresso non vi erano differenze statisticamente si- gnificative tra i due gruppi di studio riguardo età, ses- so, APACHE II score e concentrazioni basali di latta- to. Sono invece risultati significativi i valori di pres- sione arteriosa (sistolica, diastolica e media; p < 0,05), e soprattutto il lattato a 2 ore con la corrispondente clearance (p < 0,001). Utilizzando un cut-off del 25%, la clearance del latta- to a 2 ore si correlava a un outcome negativo con una sensibilità dell’84,2% e specificità del 79,2%. Il VPP era del 61,5% e il VPN del 92,2%. La permanenza della concentrazione del lattato a 2 ore al di sopra dei valori di normalità (2 mmol/l) si correlava a un outcome negativo con una sensibilità dell’84,2% e una specificità del 54,2%. Il VPP era del 42,1% e il VPN del 89,7%. Pertanto, la clearance del lattato a 2 ore risulta avere la stessa sensibilità ma maggiore specificità rispetto al valore assoluto di lattato a 2 ore (Tabella 3). La curva ROC (Figura 2) per la concentrazione basa- le del lattato, del lattato a 2 ore e della corrisponden- te clearance a 2 ore (< 25%) evidenzia come tra i tre parametri quello della clearance si correli meglio al- l’outcome, realizzando il miglior compromesso tra sensibilità e falsi positivi (1-specificità). Discussione L’insufficienza cardiaca o respiratoria acuta, o le for- me miste, possono essere considerate “sindromi aci- dificanti” in quanto l’iperproduzione di lattato e altri prodotti intermedi del ciclo di Krebs34 si associa a una contemporanea riduzione delle relative clearan- ces, in un contesto quindi di acidosi metabolica. Inol- tre, gli effetti di alcune terapie (somministrazione di fluidi, inotropi, amine, ventilazione ecc.) non sono sempre prevedibili, a causa dell’intrinseco consumo di O2 e per la complessa interazione cuore/polmo- ne/metabolismo. Anzi, talvolta anche il monitorag- gio dei parametri emodinamici invasivi può essere confondente. L’end-point primario del nostro lavoro è stato quello di valutare se uno stretto monitoraggio della clearan- ce del lattato possa essere di aiuto nel migliorare l’ap- proccio terapeutico e se possa, quindi, essere consi- TAB. 1 Caratteristiche basali dei pazienti. Numero 67 Età, anni 75,9 ± 9,8 M/F, % 43,3 ± 56,7 APACHE II 19,0 ± 4,1 Outcome positivo, % 71,6 Outcome negativo, % 28,4 Diagnosi, % (n.) •EPA 68,7 (46) •IRA 20,9 (14) •IMA 5,9 (4) •Shock cardiogeno 4,5 (3) Comorbilità, % •Cardiopatia ischemica 67,1 •Ipertensione arteriosa 53,7 •Diabete mellito 37,3 •BPCO 41,8 •IRC 10 Parametri vitali •Freq. cardiaca, bpm 114 ± 26 •Freq. respiratoria, resp/min 33,7 ± 6,5 •Pressione sistolica, mmHg 162 ± 47,4 •Pressione diastolica, mmHg 90 ± 23 •MAP, mmHg 114 ± 31 •NIV, n. 40/67 Esami di laboratorio •Globuli bianchi, per mm3 13 ± 5,9 •Hct, % 38 ± 7,1 •Creatinina, mg/dl 1,7 ± 0,5 •pH 7,26 ± 0,14 •PaCO2 mmHg 52,6 ± 22,1 •PaO2, mmHg 62.9 ± 20,5 •P/F 266 ± 86 •HCO3 –, mEq/l 21,9 ± 5,8 •Base excess, mmol/l –4.6 ± 5,9 •Lattato, mmol/l 4,6 ± 2,5 Clearance lattato 2 h, % 26,6 ± 44,4 APACHE, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation; EPA, edema polmonare acuto; IRA, insufficienza respiratoria acuta; IMA, infarto miocardio acuto; MAP, pressione arteriosa media; NIV, ventilazione non invasiva; Hct, ematocrito; P/F, rapporto PaO2/FiO2 Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. ricerca 32 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o III n um er o IV • A go st o 20 07 • w w w .e cj .it derato un parametro di predittività. Dai risultati pre- liminari risulta che una clearance del lattato a 2 ore < 25% è predittiva di una cattiva prognosi nell’80% circa dei pazienti studiati. Siamo consapevoli di alcuni limiti del nostro lavoro. Prima di tutto, vi può essere un ritardo tra l’iniziale ri- soluzione della crisi cardiorespiratoria e curva discen- dente del lattato: questo è dovuto al fenomeno del wash-out, legato al ripristino del flusso ematico, insieme al ripianamento del debito di ossigeno, talora occulto. Inoltre, dovrebbe essere considerato il fatto che gli or- gani fast responders generalmente riversano il lattato nel sangue prima che questo possa essere determinato da un qualsiasi prelievo arterioso, cosicché una precisa valutazione andrebbe effettuata prelevando il sangue effluente da ciascuno di questi organi (ad esempio, ve- ne coronariche, vena giugulare interna ecc.). Terzo, il rapporto piruvato/lattato non è di routinaria valutazio- ne, ma dovrebbe essere effettuato ogni qual volta si so- spetti uno stato ipermetabolico. Quarto, ci sono di- versi farmaci o sindromi metaboliche ereditarie che possono complicare il quadro. TAB. 2 Analisi di confronto tra gruppo outcome positivo e outcome negativo. Variabile Outcome positivo Outcome negativo p (n = 48) (n = 19) Età 75,3 ± 10,0 77,7 ± 9,5 ns APACHE II 18,6 ± 4,1 19,3 ± 4,2 ns Parametri vitali •Freq. cardiaca, bpm 114,5 ± 25,1 114,1 ± 27,8 ns •Freq. respiratoria, resp/min 34,1 ± 6,2 32,8 ± 7,3 ns •Pressione sistolica, mmHg 169,3 ± 44,9 142,4 ± 49,4 0,033 •Pressione diastolica, mmHg 93,6 ± 22,1 78,9 ± 22,6 0,019 •MAP, mmHg 118,9 ± 29,1 100,1 ± 30,6 0,022 •NIV 30/48 10/19 ns Esami di laboratorio •Globuli bianchi, per mm3 12,9 ± 5,7 13,4 ± 6,6 ns •Hct, % 38,2 ± 6,8 36,4 ± 8,0 ns •Creatinina, mg/dl 1,6 ± 0,4 1,8 ± 0,5 ns •pH 7,24 ± 0,13 7,29 ± 0,15 ns •PaCO2, mmHg 51,6 ± 18,2 55,3 ± 30,2 ns •PaO2, mmHg 63,4 ± 14,3 61,7 ± 31,8 ns •P/F 269,6 ± 63,6 257,1 ± 127,6 ns •HCO3 -, mEq/l 21,2 ± 5,0 24,1 ± 7,2 ns •Base excess, mmol/l – 5,8 ± 5,1 – 2,7 ± 7,0 ns •Lattato start, mmol/l 4,5 ± 2,5 4,8 ± 2,7 ns •Lattato 2 h, mmol/l 2,3 ± 0,9 4,9 ± 3,2 < 0,001 Clearance lattato 2 h, % 40,4 ± 32,1 – 8,3 ± 53,0 < 0,001 APACHE, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation; MAP, pressione arteriosa media; NIV, ventilazione non invasiva; Hct, ematocrito; P/F, rap- porto PaO2/FiO2 Statisticamente significativo, p < 0,05 TAB. 3 Differenze tra i gruppi di studio. Variabile Outcome Outcome Odds ratio P Negativo (n = 19) Positivo (n = 48) (95% CI) Clearance lattato 2 h < 25% 16 10 20,3 (4,9-83,5) < 0,0001 Lattato 2 h < 2 mmol/l 3 26 6,3 (1,6-24,5) 0,004 Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. ricerca 33 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o III n um er o IV • A go st o 20 07 • w w w .e cj .it Conclusioni La clearance del lattato può assumere lo stesso ruolo diagnostico degli altri markers dei rapporti reciproci tra richiesta/consumo/apporto di O2. Mentre il pH tissutale, la saturazione di O2, la pressione di CO2 e il monitoraggio dell’NADH possono offrire una pre- cisa localizzazione della sofferenza cellulare legata al- la mancanza di O2, il lattato non ha lo stesso potere35. Il lattato è un parametro sensibile, ma poco specifico. Tuttavia, la ricerca sistematica della clearance del lat- tato in un breve periodo di tempo (2 ore nel nostro studio) può essere utile nel guidare la scelta terapeu- tica in molti casi di insufficienza cardiaca e respira- toria. Sembra essere, inoltre, lo specchio del danno silente renale o epatico e/o dell’ipoperfusione36 in molti pazienti critici e ha maggiore significatività ri- spetto ad altri singoli parametri derivati dall’emoga- sanalisi arteriosa (pH, base excess, anion gap, bicar- bonato)37,38. Sono necessari altri studi prospettici randomizzati per validare le nostre ipotesi. Bibliografia 1. Weil MH, Afifi AA. Experimental and clinical studies on lactate and pyruvate as indicators of the severity of acute circulatory failure (shock). Circulation 1970; 41: 989-1001. 2. Gladden LB. Lactate metabolism: a new paradigm for the third mil- lennium. J Physiol 2004; 588: 5-30. 3. Leverve XM. Lactate in the intensive care unit: pyromaniac, senti- nel or fireman? 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Lactate concentration at admission was 4,6 ± 2,5 mmol/l; lactate clearance (%) at 2 hours was 40,4 ± 32,1 in patients with a pos- itive outcome and –8,3 ± 5,0 in patients with a negative outcome (p < 0,05). Lactate clearance at 2 hours < 25% is correlated to a negative outcome with an 84,2% sensitivity and a 79,2% speci- ficity. The positive predictive value was 61,5% and the negative predictive value was 92,2%. Systematic lactate clearance monitoring can be used in cases of acute cardiorespiratory insufficiency to identify patients with a high risk of negative outcome. In our study, low clearance at two hours was associated with an increase in mortality and/or the need for orotracheal intubation. Conversely, a clearance at two hours of > 25% in most cases confirms the therapeutic strategy undertaken. Serial evaluation of blood lactate concentration may therefore be useful in guiding treatment strategies.