emergency 4 2008 cop Caso clinico (short report) Un uomo di 69 anni, di razza ariana e del peso di 65 kg, si presenta in PS alle 22 del 25 gennaio 2005 a causa di una sincope che gli ha provocato una ca- duta con trauma toracico. Il paziente, forte fumato- re fino a due anni prima, è diabetico insulinodipen- dente dall’età di 40 anni. L’obiettività cardiocircola- toria e l’esame neurologico non rivelano cause evi- denti per l’episodio sincopale, il paziente è vigile e cosciente, mentre, a sorpresa, ha una temperatura di 38,8 °C, una glicemia di 399 mg/dl e un respiro di Kussmaul ma non acidosico perché è presente un’al- calosi respiratoria con un PH = 7,51, la SaO2 è nor- male e i corpi chetonici sono solo in tracce nelle uri- ne. L’Rx torace mette in evidenza due coste frattu- rate senza opacità polmonari e la TC non mostra di- fetti vascolari riferibili a embolia polmonare. D-di- meri e BNP risultano normali. Ricoverato nel reparto di Medicina d’urgenza, du- rante la notte vengono fatti 3 prelievi per emocultu- re e somministrati sintomatici e insulina infusionale. Alle 8.00 del mattino inizia ad assumere una terapia antibiotica ad ampio spettro: amossicillina-clavula- nico 1 g/os ogni 8 ore e azitromicina 500 mg/os, so- stituito, il primo, con ceftazidima 3 g/die 24 ore do- po. A distanza di 48 h la cefalosporina viene a sua volta sostituita dal meropenem 1 g ogni 8 ore. La se- ra del 27 gennaio le emoculture risultano tutte e tre positive per E. Coli sensibile agli antibiotici sommi- nistrati in modo empirico. Intanto, l’Rx torace del giorno successivo mostra, per la prima volta, un’o- pacità polmonare periferica, in corrispondenza del- le coste fratturate, che non era visibile all’ingresso. Nelle successive 72 ore i polmoni subiscono un dif- fuso opacamento interstizio-alveolare mentre il PaO2/FiO2 diminuisce da 356 a 150 malgrado la ven- tilazione meccanica non invasiva. Il paziente mani- festa episodi di disorientamento con stati di agita- zione fino ad avere un GCS di 8 che obbliga alla ven- tilazione meccanica con intubazione orotracheale (IOT) e al trasferimento in rianimazione, dove, dopo qualche giorno, viene sottoposto a tracheostomia. A metà del mese di febbraio le emoculture diventa- no positive dapprima per Stafilococco aureus meti- cillino-resistente (MRSA), poi per Candida albicans e il paziente, che non recupera mai un normale li- vello di coscienza, peggiora malgrado la ventilazio- ne meccanica, il controllo metabolico (Figura 1), la terapia con Proteina C ricombinante umana (Xi- gris®), la somministrazione di piastrine ed enoxa- parina alla comparsa dei segni di coagulazione in- travasale (Figura 2) e l’emofiltrazione veno-venosa continua (CVVHDF). La Tabella 1 riassume le principali terapie cui è sta- to sottoposto. Il paziente muore in rianimazione il 24 febbraio con un quadro finale di collasso cardiocircolatorio da shock settico. All’autopsia l’epicrisi racconta: «Sepsi multiorgano in paziente con endocardite Sindrome della risposta infiammatoria sistemica: un caso di shock settico SINTESI Un uomo anziano, diabetico, affetto da sepsi severa, pronta- mente trattata con antibiotici efficaci in vitro contro l’E. Co- li isolato dal sangue, scivola rapidamente verso una disfun- zione multiorganica e muore in shock settico dopo un mese di Nicolò Gentiloni Silveri, Luigi Carbone Unità Operativa Complessa di Pronto Soccorso e Medicina d’Urgenza, Policlinico Universitario Agostino Gemelli, Roma permanenza in rianimazione, malgrado terapie di supporto ed eziopatogenetiche appropriate. È l’occasione per rivedere la sindrome della risposta infiammatoria sistemica e, critica- mente, la condotta terapeutica del caso. Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 14 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o IV n um er o IV • A go st o 20 08 • w w w .e cj .it clinica e terapia emergency care journal Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 15 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o IV n um er o IV • A go st o 20 08 • w w w .e cj .it cardiaca trivalvolare, polmonite da candida con as- sociato danno alveolare diffuso in iniziale fase di or- ganizzazione fibrosa, infarti splenici, cerebrali e re- nali su base embolico-settica». Questo caso offre lo spunto per un aggiornamento della sindrome della risposta infiammatoria siste- matica. Sindrome della risposta infiammatoria sistemica Epidemiologia Negli USA lo shock settico interessa 750.000 casi l’anno e di questi il 30%, pari a 215.000/anno, muore in ospedale. Quasi quanto i morti per in- farto del miocardio. La sepsi si colloca tra le 10 prime cause di morte con 30-50 morti per 100.000 abitanti di qualsiasi età e ambiente1. La sepsi pro- voca la morte dopo aver generato la sindrome del- la risposta infiammatoria sistemica (SIRS) con evoluzione verso la disfunzione e l’insufficienza multiorganica (MOF)2. Eziopatogenesi La SIRS è una condizione patologica definita da al- meno due dei seguenti criteri: frequenza cardiaca superiore a 90 bpm, frequenza respiratoria supe- riore a 20 apm o PaCO2 inferiore a 32 mmHg, tem- peratura corporea eguale o superiore a 38 °C o uguale o inferiore a 36 °C, globuli bianchi superio- ri a 12.000 o inferiori a 4000 per mm3 o forme im- mature superiori al 10%3. Sembra più ragionevole, ma ancora non è stato accettato, sostituire i due cri- teri più aspecifici, tachicardia e aumento della fre- quenza respiratoria, con due dei seguenti criteri: trombocitopenia, espressione di una coagulazione intravasale disseminata, ipoalbuminemia, conse- guenza dell’aumentata permeabilità capillare, in- cremento della procalcitonina che è segno di endo- TAB. 1 Terapie intraprese. • Antibiotico-terapia: vedi testo • Eparina: in infusione l’11/02 e il 25/02 • Clexane: 100 Ul/kg due volte/die subcontinuo • Insulina: vedi Figura 1 • Xigris (Proteina C attivata ricombinante): 25 mg in SF 500 ml/die per 5 gg a partire dal 29/01 • AT III: 500 Ul ogni 12 ore (il 31/1/2005 in concomitanza col picco minimo di ATIII: 57,7) • Flebocortid: 100 mg ogni 8 ore dal 2/02 al 13/02; 175 mg/die dal 13/2 al 16/02) • Cordarone: (750 mg a 50 ml/h) per episodi di tachicardia ventricolare e sopraventricolare dopo il 15/02 • Lasix: 500 mg/die in pompa siringa dopo il 12/02 • CVVHDF (continuous veno-venous haemodiafiltration) dal 18/02 • Noradrenalina: 1,5-2 µg/kg/min dal 20/02 al 24/02 Fig. 1 - Doppia curca glicemica e insulinemica infusionale. 60 50 40 30 20 10 0 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 gl ic em ia m g/ dl U Ii ns ul in a 25 g en 27 g en 29 g en 31 g en 02 fe b 04 fe b 06 fe b 09 fe b 10 fe b 12 fe b 14 fe b 16 fe b 18 fe b 20 fe b 22 fe b 24 fe b insulina glicemia Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 16 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o IV n um er o IV • A go st o 20 08 • w w w .e cj .it tossinemia o, infine, lattacidemia superiore a 4 mg/dl che rivela un’ipossia tissutale4. La SIRS non è solo la conseguenza di infezioni da microrganismi “patogeni abituali” o che lo diven- tano per condizioni particolari dell’ospite, ma an- che di patologie non infettive, come risulta dallo schema riportato nella Figura 3, in cui “altri” com- prende eventi diversissimi quanto a eziologia ma tutti con possibilità di evoluzione verso un’infiam- mazione sistemica. In pratica possono evolvere in SIRS quelle condizioni in cui i mediatori dell’in- fiammazione e del sistema immunitario non esau- riscono localmente la loro funzione di difesa ma si propagano, tramite l’endotelio che diventa procoa- gulante e proadesivo, a organi distanti dal punto d’ingresso della noxa. Il rubor della flogosi locale di- viene, così, una vasodilatazione periferica fino allo shock “caldo”, il calor esportato a tutto l’organismo è la febbre, il dolor, che è una percezione spiacevo- le, diviene uno stato mentale alterato e la functio lesa la disfunzione d’organo. La SIRS a eziologia infettiva si definisce sepsi. La sepsi è uno stato febbrile dovuto all’invasione di microrganismi che è possibile individuare solo nel 20-30% dei pazienti ma che, in caso di emoculture negative, diventa altamente probabile in presenza di disfunzione precoce d’organo. Questa si manife- sta, in estrema sintesi, con instabilità emodinamica, alterato stato mentale, desaturazione periferica in O2, trombocitopenia, anion gap normocloremico superiore a 16 o lattacidemia superiore a 4 mmol/l, incremento della procalcitonina, oliguria ed au- mento della creatinina o della cistatina C e incre- mento della bilirubina. La forma più grave di sepsi causa lo shock settico che diventa irreversibile al- lorché l’ipotensione (PAS < 90 mmHg o decremen- to della PAS > 30 mmHg) non viene corretta né dal carico volemico (soluzione fisiologica 20/30 ml/kg in 30 min) né da farmaci vasoattivi5. La Figura 4 è l’algoritmo di R.C. Bone, rimasto in- superato nel dimostrare i concetti che esprime con gli acronimi SIRS, CARS e CHAOS6. In breve, lo spillover dei mediatori delle risposte infiammatoria e immunitaria evocate dalla noxa può esportare a distanza l’infiammazione e il danno d’organo allor- ché alla SIRS, intesa come insieme degli eventi che la noxa elicita e che creano infiammazione, si con- trappone la CARS che ha il compito di delimitare, spesso con successo (omeostasi = guarigione), l’in- stabilità provocata dalla noxa ma, a volte, può non riuscire a impedire il danno d’organo o la paralisi immunologica. L’analisi dettagliata dei mediatori permette di in- tuire la successione di eventi che porta alla dis- funzione multiorganica, ma questa richiede un cenno al livello molecolare della loro sintesi. La Fig. 2 - Il grafico indica l’andamento delle piastrine e del aPTT nei giorni di degenza. Le frecce ↓ indicano la somministrazione di piastrine. Lo Xigris (25 mg/die) è stato somministrato dal 29/01 al 2/02. 25/1 28/1 29/1 30/1 31/1 1/2 2/2 3/2 4/2 5/2 6/2 7/2 8/2 9/2 10/2 11/2 12/2 13/2 14/2 16/2 18/2 20/2 22/2 24/2 giorni 160 140 120 100 80 60 40 20 0 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 pi as tr in e x 10 9 / l A PT T in s ec piastrine APTT■ Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o IV n um er o IV • A go st o 20 08 • w w w .e cj .it 17 Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 18 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o IV n um er o IV • A go st o 20 08 • w w w .e cj .it noxa può essere un microrganismo con il lipopo- lisaccaride della sua endotossina, un trauma mag- giore, un’ustione estesa, i radicali liberi da riper- fusione degli arti ischemici di un incidentato estratto dall’abitacolo, l’esposizione eccessiva ai raggi ultravioletti, l’iperglicemia non controllata per un tempo eccessivo, un intervento di cardio- chirurgia complicato, le stesse citochine infiam- matorie e altro ancora. Ognuna di queste noxae è in grado di attivare il fattore trascrizionale NF-kB e farlo traslocare nel nucleo. Nel nucleo l’NF-kB, prendendo contatto con i geni specifici, innesca quella sintesi di mediatori infiammatori e inter- medi della risposta immunitaria che va sotto il no- me di “tempesta citochinica” perché assume un carattere esplosivo. Lo shock settico e la pancrea- tite necrotico-emorragica sono espressioni identi- che di questa tempesta e differiscono solo per eziologia: invasione di un microrganismo nella sepsi e autodigestione dell’organo (crinofagia) nella pancreatite acuta7. In realtà, i mediatori della flogosi che hanno, nel- l’infezione, la finalità di richiamare localmente so- stanze e cellule in grado di intercettare il micror- ganismo per renderlo fagocitabile, circoscrivendo l’area del contrasto, devono poi eliminare le cellu- le coinvolte nella difesa quando hanno esaurito il loro compito e consentire la riparazione del tessu- to andato distrutto. Un complesso interplay tra ei- cosanoidi (TXA2 LTB4 PGI), specie reattive d’ossi- Fig. 4 - Algoritmo di R.C. Bone2. Noxa spillover di mediatori pro/antnfiammatori con inappropriata attivazione della risposta immune Risposta infiammatoria sistemica mista (MARS) Risposta infiammatoria locale Risposta infiammatoria sistemica (SIRS) C Compromissione cardiovasc.-shock ↑ SIRS H Homeostasi SIRS = CARS A Apoptosi ↑ SIRS O Disfunzione d’organo ↑ SIRS S Soppressione risp. im. ↑ CARS Risposta compensativa antinfiammatoria sistemica (CARS) Risposta antinfiammatoria locale Fig. 3 - Cause di SIRS (ACCP/SCCM Consensus conference 1992). Batteri Funghi INFETTIVA Parassiti Virus Trauma Ustioni NON INFETTIVA SIRS Pancreatiti Altri geno (O2¯ ) e d’azoto (ONOO¯), citochine proin- fiammatorie (TNFα) e antinfiammatorie (IL-10), fattori della coagulazione delle due vie, estrinseca (FTa) e intrinseca (f.XIIa), fattori fibrinolitici (TPa), cellule protagoniste della difesa immunita- ria (linfociti B, Th1- Th-2 e cellule dendritiche) e infiammatorie (neutrofili attivati, monociti/macro- fagi), molecole favorenti l’adesione tra le cellule ac- correnti e le cellule endoteliali (ICAM/VCAM, in- tegrine, selectine), fattori solubili (CD-14s CD-11s PAF), pro e antiapoptotici (caspasi-8 BcL-2), pro- teine dell’immunità innata ed acquisita (HsP Fas- FasL TLRs procalcitonina) e infine fattori di cre- scita (GM-CSF VEGF), seguendo la regola che ad ogni azione si contrappone quella di segno contra- rio, conduce, nella maggior parte dei casi, alla gua- rigione locale. Si estende, invece, all’intero organi- smo provocando l’infiammazione sistemica e inte- ragendo con l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene pro- duttore di cortisolo allorché lo spillover delle cito- chine infiammatorie prevarica quello delle citochi- ne antinfiammatorie (SIRS > CARS). In questo ca- so il danno d’organo viene esportato a distanza tra- mite la lesione progressiva del sistema endotelia- le. L’endotelio vascolare diventa procoagulante e proadesivo (endotelite), subisce un incremento di permeabilità, una perdita di cellule per apoptosi, modifica le proprietà vasomotorie anche per effet- to di potenti sostanze ad azione vasoplegica come il NO e innesca la microtrombosi. Questa, ostruen- do i capillari con microcoaguli, provoca ischemia che, all’inizio, segnalata solo dall’incremento della lattacidemia, è asintomatica. In seguito peggiora a causa dello squilibrio tra apporto d’ossigeno (DO2) esaltato per vasodilatazione da NO e consumo d’ossigeno (VO2) ridotto per disfunzione mitocon- driale e si traduce, alfine, in quella “ipossia tissu- tale globale” che è la base per l’insufficienza d’or- gano8. Un hallmark della sepsi è, inoltre, l’apopto- si delle cellule linfatiche e dendritiche che riduce grandemente il numero di cellule B e T CD4+ con effetto immunosoppressivo sulle cellule superstiti del sistema immune, al punto che l’entità della lin- focitopenia è considerata un biomarker in grado di predire la probabilità di morte9. La morte per sepsi è linearmente proporzionale al numero di organi disfunzionanti. L’organo che per primo tende a disfunzionare è quasi sempre il pol- mone con la sequenza ALI (PaO2/FiO2 < 300) → ARDS (PaO2/FiO2 < 200) e progressivo opaca- mento Rx. Un solo organo compromesso per ≥ 7 giorni comporta una mortalità del 19% ma tre o più organi disfunzionanti per lo stesso periodo causano la morte nel 100% dei casi10. Terapia La terapia eziologica della sepsi ha successo se l’in- fezione viene debellata prima che abbia scatenato la tempesta citochinica mediante gli antibiotici spe- cifici o l’asportazione del focolaio settico. Di que- st’ultima modalità sono esempi la necrosectomia di una pancreatite necrotico-emorragica eseguita per tempo o l’appendicectomia tempestiva prima che la traslocazione batterica abbia avuto luogo. La Tabel- la 2 elenca le terapie ritenute efficaci. Le terapie patogenetiche, dirette a ostacolare la tempesta citochinica, pur avendo dato qualche ri- sultato nell’animale, non funzionano nel tratta- Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o IV n um er o IV • A go st o 20 08 • w w w .e cj .it 19 clinica e terapia TAB. 2 Terapie efficaci nella sepsi (golden hour & silver day). • Early goal directed therapy entro 6 ore nello shock settico: CVP 8-12 PAM > 65 SvcO2 > 70% • Terapia antibiotica empirica precoce (entro ? ore) • Prot. C attivata ricombinante umana (Drotrecogin α Xigris) entro 48 ore se APACHE-II > 25 e > 2 organi disfunzionanti • Controllo intensivo della glicemia: insulina 0,1 U/kg/h, mantenuta tra 80-110 (< 160 postprandiale) • Idrocortisone (100 mg × 3 × 7 giorni) se cortisolemia random < 25 µg/dl (36-48 ore) • Ventilazione meccanica a bassi volumi (6 ml/kg peso ideale) e pressioni (< 30 cmH2O) Hotchkiss RS 2000 Van den Berghe G 2001, Rivers E 2001, An- nane D 2002 Trzeciak S 2006, Nguyen HB 2006 TAB. 3 Terapie inefficaci o dannose nella sepsi. • Terapie antilipopolisaccaride (LPS) • Terapie anticitochine infiammatorie (TNFα) • Terapie antieicosanoidi (ibuprofene) • Antagonisti della bradikinina • Corticosteroidi alte dosi per periodi brevi • Vasopressina (AVP) infusionale a basse dosi • NG-metil-L-arginina inibitore della sintesi di NO • Drotrecogin α nella sepsi non severa (APACHE-II < 25; un solo organo, oltre 48 ore) JA Russell 2006 Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 20 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o IV n um er o IV • A go st o 20 08 • w w w .e cj .it clinica e terapia mento della sepsi come non funzionano nella pan- creatite acuta dell’uomo. La Tabella 3 mostra le te- rapie che non sono risultate efficaci o si sono rive- late dannose. La spiegazione sta nel fatto che i mediatori sono at- tivati per varie vie e le terapie vengono necessaria- mente impiegate quando non è più possibile con- trastare i punti nodali del processo “a cascata” or- mai esploso. Oltretutto la terapia antiTNF, che in al- tre patologie ha avuto successo, nella sepsi è stata usata senza determinare il ruolo che il TNF rivesti- va e senza verificare se la principale citochina in- fiammatoria fosse, almeno, presente in concentra- zione significativa11. Il timing delle terapie efficaci si sta rivelando di no- tevole importanza (golden hour) non solo per il suc- cesso della terapia antibiotica empirica nel pazien- te a rischio ma anche per la resuscitazione aggres- siva (EGDT: Early Goal-Directed Therapy) nella sepsi severa e nello shock settico12. La proteina C anticoagulante ricombinante uma- na (Xigris®), unico fattore della coagulazione in grado di svolgere, al momento attuale, un’azione sia anticoagulante sia antinfiammatoria, può esse- re efficace se somministrata nelle 24-48 ore inizia- li (silver day) e solo nel paziente con almeno due organi disfunzionanti, come il trial PROWESS ha suggerito13. Quanto poi alla terapia insulinica, se il beneficio del controllo glicemico intensivo risulta considerevole nei post-operati14, è meno evidente nei pazienti cri- tici incapaci di correggere l’ipoglicemia15. La somministrazione di corticosteroidi nei casi di insufficienza surrenalica relativa è ancora tema di dibattito dopo i risultati incerti del trial CORTI- CUS16. Da una consensus conference delle società in- ternazionali di area critica (ESICM, ATS, CCM e SRLS) che si è tenuta a Firenze nello scorso mese di aprile sta per uscire l’indicazione all’uso dell’i- drocortisone nello shock settico non ipovolemico e insensibile ai f.adrenergici quando l’EGDT, ese- guito correttamente, non ha dato risultati. Le tecniche di ventilazione meccanica invasiva ri- chiedono poi, per evitare volu- e barotrauma, l’uso di volumi ridotti (6 ml/kg peso ideale) e basse pres- sioni (< 30 cmH2O)17. Revisione critica (clinical audit) Il paziente è deceduto dopo un ricovero di 72 ore in Medicina d’urgenza e di 26 giorni in Rianima- zione. L’autopsia ha rivelato un quadro di sepsi multiorganica con endocardite trivalvolare e in- farti embolico-settici in tutti gli organi, encefalo compreso, in evoluzione fibrosa. L’invasione mi- crobica ha visto come protagonista iniziale l’E. Co- li sensibile verso un gran numero di antibiotici, in particolare quelli che, dopo 12 ore dall’ingres- so, erano stati somministrati come terapia empi- rica. Nelle settimane successive, a metà del mese di febbraio, le emoculture sono divenute positive per l’MRSA e per la Candida albicans. Gli antibio- tici aggiunti, a quel punto, sono stati il linezolid e il fluconazolo. Né il trattamento antibiotico empirico né quello suc- cessivo, malgrado l’appropriatezza dimostrata dagli antibiogrammi e l’inesistenza di un focolaio settico compartimentato, all’autopsia, sono riusciti nell’in- tento di eradicare l’infezione iniziale (E. Coli) e quel- le (MRSA e Candida) acquisite in ospedale. Della storia clinica occorre sottolineare gli eventi di maggior interesse che sono la base delle considera- zioni possibili in chiave di audit clinico. Il paziente era un diabetico del 1° tipo, insulinodi- pendente da 30 anni, affetto da sepsi severa poi evo- luta, dopo alcune settimane, in shock settico. Feb- brile al suo arrivo in Pronto Soccorso e senza sto- rie di precedenti episodi infettivi di rilievo, non pre- sentava all’ingresso né un focolaio Rx né una che- toacidosi, pur in presenza di un respiro tipo Kus- smaul (!). Solo al controllo successivo, la mattina dopo, in corrispondenza delle coste fratturate si re- se evidente un’opacità polmonare periferica vero- similmente contusiva. Dopo 48-72 ore comparve- ro i sintomi di compromissione cerebrale e, con- temporaneamente, l’impegno polmonare evolse in ARDS obbligando alla ventilazione meccanica in- vasiva e alla successiva tracheostomia. Concomi- tante alla lesione dei due organi, encefalo e polmo- ne, il consumo di piastrine, l’incremento dei D-di- meri e il progressivo aumento dell’aPTT rivelarono una coagulazione intravasale disseminata. Lo shock settico, con sindrome cardiorenale, è comparso tar- divamente nell’ultima settimana ed è stato la causa mortis. Considerazioni relative alla terapia Ventilazione meccanica invasiva Trovò indicazione per il rapido passaggio da un P/F < 300 (ALI) fino a 150 (ARDS), parallelo a un opa- camento Rx interstizio-alveolare dei campi polmo- nari, nel volgere di sole 72 ore. Correttamente alla IOT fece seguito, dopo poco tempo, la tracheosto- mia. La confusione mentale fino al coma, che all’i- nizio poteva sembrare la conseguenza dell’altera- zione degli scambi gassosi e dello scompenso me- tabolico, dimostrò di essere il sintomo dell’encefa- lopatia intesa come disfunzione d’organo quando, Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 21 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o IV n um er o IV • A go st o 20 08 • w w w .e cj .it migliorata l’emogasanalisi in presenza di una TAC negativa per lesioni cerebrali, il paziente si rivelò refrattario ai tentativi di risveglio attuati a più ri- prese in rianimazione. Proteina C anticoagulante ricombinante Lo shock settico non responsivo ai farmaci adre- nergici e complicato dall’insufficienza renale non fu un evento precoce sicché al momento della som- ministrazione dello Xigris (25 mg/die per 5 giorni) gli organi disfunzionanti erano i polmoni, l’encefa- lo e il sistema endoteliale. Sono stati rispettati i cri- teri attuali dell’indicazione all’uso dello Xigris in presenza della coagulazione intravasale dissemina- ta: entro le prime 24/48 ore dall’inizio del peggio- ramento e con almeno due organi disfunzionanti. L’insulina per via infusionale Come la Figura 1 dimostra, la terapia insulinica adottata è stata quella convenzionale, con l’obietti- vo di mantenere la glicemia tra 180 e 200 mg/dl, e non quella intensiva che mira a una glicemia tra 80 e 110 mg/dl. La conseguenza è stata un andamento della glicemia a “montagne russe” ma c’è da dire che, sebbene G. Van Den Berghe dia poca impor- tanza alle crisi ipoglicemiche del trattamento in- tensivo nei pazienti operati, lei stessa ne sottolinea l’impatto deludente sulla sopravvivenza nei pazien- ti critici ricoverati in ICU. Nel nostro caso in varie occasioni la terapia convenzionale ha provocato crisi ipoglicemiche prontamente corrette. Idrocortisone È probabile che l’idrocortisone alla dose di 100 mg ogni 8 ore dal 02/02 al 13/02 e di 175 mg/die dal 13/02 al 16/02, abbia influenzato negativamente le difese immunitarie e favorito la disseminazione mi- crobica. Peraltro il paziente era HIV-negativo e non manifestava segni evidenti di immunodepressione dal momento che il numero di linfociti nel sangue periferico, le sottopopolazioni linfocitarie (CD4/ CD8 = 2,6), l’elettroforesi proteica e l’intradermo- reazione alla tubercolina, eseguiti nel secondo gior- no di ricovero, risultarono compatibili con una nor- male reattività immunologica. Occorre, tuttavia, prendere atto che un diabetico del tipo 1° è un paziente esposto a divenire immu- nodepresso. Una letteratura abbondante lo parago- na a un paziente portatore di HIV18. Terapia antibiotica Non è riuscita a eradicare l’infezione malgrado il rispetto del criterio di sensibilità ad essa, in vitro, dell’E. Coli durante la fase empirica e della dose usata. Una ragione poteva essere la presenza di un focolaio compartimentato ma né la TAC total-body, prima, né l’autopsia, dopo, lo misero in evidenza. Un breve cenno al timing della terapia antibiotica. La polmonite, intesa come focolaio Rx evidente, in una persona a rischio, è indicazione per iniziare la terapia antibiotica entro 4-8 ore dall’esordio febbri- le. Quindi già in Pronto Soccorso, se l’attesa per la risposta degli esami o la ricerca del posto letto su- pera le 4-8 ore. Questa precocità del trattamento empirico ad ampio spettro, che deve essere segui- to, quando possibile, da una terapia mirata, fa la differenza in termini di sopravvivenza19. Conclusione della revisione critica È possibile che il gap di 12 ore iniziali tra l’arrivo in PS, alle ore 22, e l’inizio della terapia antibioti- ca, alle ore 8.00 del mattino dopo, abbia contribui- to all’insuccesso in un paziente anziano e diabetico del tipo 1° malgrado la sensibilità dell’E. Coli di- mostrata in cultura agli antibiotici usati in modo empirico. La terapia corticosteroidea, malgrado i biomarkers cellulari e sierologici “crudi” di valutazione delle difese immunitarie risultassero, all’inizio, normali, è criticabile sia per la dose sia per l’indimostrata in- sufficienza surrenalica. Può aver favorito la pro- gressione verso le infezioni ospedaliere che alla fi- ne hanno avuto il sopravvento. Occorre, tuttavia, aggiungere che la SIRS settica mantiene una mor- talità che, malgrado ogni terapia, è direttamente proporzionale al numero di organi interessati e che con 3 o più è del 100%. Bibliografia 1. Dombrovskiy VY, Martin AA, Sunderram J et al. Rapid increase in hospitalization and mortality rates for severe sepsis in the Uni- ted States: a trend analysis from 1993 to 2003. Crit Care Med 2007; 35: 1244-50. 2. O’Brien JM, Ali NA, Aberegg SK et al. Sepsis. Am J Med 2007; 120: 1012-22. 3. Bone RC, Balk RA, Cerra FB et al. Definitions for sepsis and or- gan failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest 1992; 101(6): 1644-55. 4. Baue AE. MOF, MODS, SIRS: What is a name or an acronym? Shock 2006; 26: 438-449. 5. Alberti C, Brun-Buisson C, Burchardi H et al. Epidemiology of sepsis and infection in ICU patients from an international mul- ticentre cohort study. Intensive Care Med 2002; 28(2): 108-121. 6. Bone RC. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS, and CARS. Crit Care Med 1996; 24: 1125-28. 7. Lever A, Mackenzie I. Sepsis: definition, epidemiology, and dia- gnosis. BMJ 2007; 335: 879-83. 8. Nguyen HB, Rivers EP, Abrahamian FM et al. Severe Sepsis and Septic Shock: Review of the Literature and Emergency Departe- ment management Guidelines. Ann Emerg Med 2006; 48: 28-54. 9. Guisset O, Dilhuydy MS, Thiebaut R et al. Decrease in circulating dendritic cells predict fatal outcome in septic shock. Intensive Ca- re Med 2007; 33: 148-152. Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 22 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o IV n um er o IV • A go st o 20 08 • w w w .e cj .it clinica e terapia 10. Cinel I, Dellinger RP. Advances in pathogenesis and management of sepsis Curr Opin Infect Dis 2007; 20: 345-352. 11. Carnet J, Cohen J, Calandra T et al. Sepsis: time to reconsider the concept. Crit Care Med 2008; 36: 964-966. 12. Rivers EP, Coba V, Whitmill M. Early goal-directed therapy in severe sepsis and septic shock: a contemporary review of the li- terature. Curr Opin Anesthesiol 2008; 21: 128-140. 13. Abraham E, Laterre PF, Garg R et al. Drotrecogin alfa (activated) for adults with severe sepsis and a low risk of death. N Engl J Med 2005; 353: 1332-41. 14. Van den Berghe G. Wouters P, Weekers F et al. Intensive Insu- lin tin the critically ill patients. N Engl J Med 2001; 345: 1359- 67. 15. Vanhorebeek I, Langouche L, Van den Berghe G. Tight blood glu- cose control with Insulin in the ICU: facts and controversies. Chest 2007; 132: 268-278. 16. Sprung CL, Annane D, Keh D et al. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. CORTICUS study group. N Engl J Med 2008; 358: 111-124. 17. Gattinoni L, Caironi P, Cressoni M et al. Lung recruitment in pa- tients with the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2006; 354: 1775-86. 18. Clement S, Braithwaite SS, Magee MF et al. Management of dia- betes and hyperglycemia in hospitals. Diabetes Care 2004; 27(5): 1255. 19. Mandell LA, Bartlett JG, Dowell SF et al. Update of practice guide- lines for the management of Community-Acquired pneumonia in immunocompetent adults. Clin Infectious Dis 2003: 37: 1405-33. ABSTRACT An elderly, diabetic male, with severe sepsis, swiftly treated with antibiotics that were efficacious in vitro against the E. Coli isolated in his blood, rapidly slides into multiple organ dysfunction syndrome and dies of septic shock after a month in intensive care, despite receiving appropriate pain relief and aetiopathogenetic therapy. This event provides us with the op- portunity to take a new look at systemic inflammatory re- sponse syndrome and a critical review of the relative therapy.