Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. revisioni dalla letteratura e dal web 43 emergency care journal em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o II nu m er o II • A pr ile 2 00 6 • w w w .e cj .it La NIV nell’edema polmonare acuto cardiogeno. Una metanalisi La ventilazione non invasiva è una tecnica ormai af- fermata nel trattamento di varie forme di insufficien- za respiratoria: per quanto riguarda l’edema polmo- nare acuto cardiogeno vari studi ne hanno dimostra- to l’efficacia nel ridurre il tasso di intubazione sia quando venga applicata in modalità CPAP (Continuous Positive Airway Pressure) che in modalità NIPSV (ventilazione non invasiva con pressione di supporto). Tuttavia l’impatto sulla mortalità o la eventuale superiorità di una delle due modalità sul- l’altra non erano ancora ben definiti. Un gruppo di ricercatori spagnoli ha condotto una re- visione sistematica e una metanalisi pubblicate recen- temente per rispondere a questo quesito. Sono stati analizzati 15 trial randomizzati (di cui ben 3 condot- ti in Italia), che confrontavano o la ventilazione non invasiva (CPAP/NIPSV) versus la semplice ossigenote- rapia oppure le due tecniche tra di loro. Gli end points valutati dalla metanalisi erano la mortalità e la neces- sità di intubazione. In sintesi, gli Autori hanno veri- ficato che globalmente la NIV riduce in modo signi- ficativo la mortalità di circa il 45% e la necessità di in- tubare di circa il 60%. Benché la NIPSV analizzata isolatamente non raggiunga (per poco) la significati- vità statistica nella riduzione di mortalità (verosimil- mente a causa della bassa numerosità dei pazienti in- clusi negli studi con questa modalità), non sono sta- te evidenziate differenze significative nel confronto tra CPAP e NIPSV per quanto riguarda gli end points definiti. Inoltre il tasso di infarto miocardico non dif- feriva significativamente tra i pazienti trattati con NIV rispetto a quelli trattati con terapia convenzionale. Gli Autori concludono che l’evidenza che emerge dai risultati di questa revisione sistematica dovrebbe far sì che la NIV venga fortemente raccomandata nelle li- nee guida come trattamento di prima scelta dell’ede- ma polmonare cardiogeno. Commento: Le linee guida 2005 dell’European Society of Cardiology sullo scompenso cardiaco acuto poneva- no CPAP e NIPSV in classe II sulla base di trial clinici randomizzati che dimostravano la riduzione della ne- cessità di intubazione nei pazienti sottoposti a queste tecniche di ventilazione. È verosimile che i risultati di questa metanalisi (che evidenziano la riduzione della mortalità) contribuiscano a incrementare la forza del- le raccomandazioni nelle future linee guida. Masip J et al. Non invasive ventilation in acute cardiogenic pulmonary edema. Syste- matic review and meta-analysis. JAMA 2005; 294: 3124-30. Un nuovo score per la stratificazione dei pazienti con dolore toracico a “basso rischio” Tra i pazienti con dolore toracico che si presentano nel Dipartimento d’Emergenza, quelli con ECG senza alte- razioni del tratto ST e troponina negativa rappresentano un sottogruppo a rischio basso di sindrome coronarica acuta: tuttavia rischio basso non significa sempre rischio trascurabile. Ma come individuare i pazienti che svilup- peranno eventi in assenza di alterazioni elettrocardio- grafiche significative o di “movimento” enzimatico? Con un protocollo di tipo prospettico osservazionale, gli Autori di questo lavoro hanno voluto verificare se esistessero dei fattori predittivi di infarto miocardico o di mortalità a 1 anno in oltre 600 pazienti consecu- tivi valutati per dolore toracico con un percorso di chest pain unit, e che appunto presentavano un ECG senza alterazioni del tratto ST e una troponina I nega- tiva ad almeno 12 ore dall’insorgenza del dolore. 43 (6,7%) di questi pazienti hanno presentato l’end point primario (morte o infarto miocardico acuto entro 1 an- no) e 35 (5,4%) hanno presentato l’end point secon- dario di morte, infarto o rivascolarizzazione entro 15 giorni dal passaggio in Pronto Soccorso. L’analisi multivariata ha consentito di identificare co- me predittori indipendenti degli eventi a 1 anno: un chest pain score > 10, > 2 episodi di dolore toracico nel- le ultime 24 ore, età > 67 anni, diabete mellito in trat- tamento insulinico e una precedente PTCA. Gli Autori hanno quindi costruito un sistema a pun- teggio con queste variabili (da 0 a 6), per cui ad esem- pio il punteggio 0 si associa ad assenza di eventi, men- tre la presenza di almeno 4 punti individua un sotto- gruppo di pazienti con ben il 30% di eventi ad 1 an- no. Il punteggio si è rivelato più accurato del TIMI risk score nel predire gli eventi sia nel gruppo studiato sia in una coorte di validazione. Commento: Si tratta di un interessante lavoro che sot- tolinea il ruolo dell’anamnesi (tipo di dolore, recidi- va) e dei fattori di rischio “pesanti” (diabete in tratta- mento insulinico, precedente PTCA, età) nel predire eventi anche in pazienti apparentemente riclassificati a basso rischio con gli “esami” (ECG/troponina). A questo proposito è interessante notare come il test er- Dalla Letteratura A cura di Remo Melchio, Luca Dutto, Gianpiero Martini Dipartimento di Emergenza, Azienda Ospedaliera Santa Croce e Carle, Cuneo Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. revisioni dalla letteratura e dal web 44 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o II nu m er o II • A pr ile 2 00 6 • w w w .e cj .it gometrico (effettuato sulla metà dei pazienti) quando negativo predica una buona prognosi ma non in mo- do indipendente dai 5 fattori anamnestici individuati. Sanchis J et al. New risk score for patients with acute chest pain, non-ST-segment devia- tion, and normal troponin concentration. Journal of American College of Cardiology 2005; 46: 443-449. Terapia insulinica intensiva in ICU di tipo medico L’iperglicemia è una condizione frequentemente osser- vabile nel malato critico e la sua presenza condiziona una prognosi peggiore. Un precedente studio condot- to dallo stesso Van den Berghe ha dimostrato che il controllo stretto della glicemia mediante terapia insu- linica è in grado di migliorare la prognosi nei pazienti ricoverati in terapia intensiva chirurgica. Il beneficio è più evidente nei pazienti ricoverati in ICU per più di 3 giorni. Gli Autori hanno valutato l’efficacia della terapia insulinica intensiva nei pazienti ricoverati in terapia intensiva di tipo medico. Lo studio è di tipo prospettico randomizzato e controlla- to. I pazienti con previsione di degenza superiore a 3 gior- ni sono stati randomizzati all’ingresso in ICU e assegnati al gruppo a controllo glicemico stretto (glicemia mante- nuta tra 80 e 110 mg/dl) o al gruppo trattato con terapia convenzionale (insulina somministrata in presenza di va- lori di glicemia > 215 mg/dl). Dall’analisi intention-to treat dei 1200 pazienti arruolati emerge che la terapia intensi- va con insulina non riduce significativamente la mortali- tà intraospedaliera (40% nel gruppo in terapia convenzio- nale vs 37,3% nel gruppo trattato intensivamente). Ciò nonostante, la morbilità risulta significativamente ridot- ta: è infatti notevolmente ridotto il danno renale acuto, risulta accelerato lo svezzamento dalla ventilazione mec- canica e anticipata la dimissione dall’ICU. La durata del ri- covero in ICU non risulta prevedibile all’ingresso. Tra i 433 pazienti con durata del ricovero in ICU in- feriore a 3 giorni, la mortalità è maggiore nei pazienti trattati intensivamente con insulina. Al contrario, tra i 767 pazienti ricoverati in ICU per più di 3 giorni la mortalità è ridotta nel gruppo trattato intensivamente con insulina (43% vs 52,5%, P = 0,009). Gli Autori concludono che la terapia intensiva con in- sulina è in grado di ridurre significativamente la mor- bilità ma non la mortalità in ICU. Sebbene la mortali- tà venga ridotta nei pazienti con ricovero in ICU di du- rata superiore ai 3 giorni, la durata del ricovero non può essere prevista al momento dell’ammissione. Commento: Esiste ormai un accordo pressoché una- nime sul fatto che non si possano più ignorare i livel- li glicemici e tollerare iperglicemie marcate in ICU. Il fatto che lo stretto controllo glicemico peggiori la pro- gnosi nei pazienti con ricovero in ICU di durata infe- riore ai 3 giorni (durata che non può essere prevista a priori) sembrerebbe essere in contrasto con la prece- dente affermazione. Una possibile spiegazione potreb- be derivare dal fatto che l’insulina agisca come fattore che slatentizza un deficit preesistente degli ormoni controregolatori (epinefrina, glucagone, cortisolo e GH). In mancanza di dati conclusivi potrebbe essere ragionevole mantenere un controllo glicemico meno stretto (glicemia < 150 mg/dl) durante i primi 3 gior- ni. Nei giorni di ricovero in ICU successivi potrebbe essere razionale considerare un controllo glicemico più stretto (glicemia tra 80 e 110 mg/dl). Van den Berghe G et al. Intensive insuline therapy in the medical ICU The New England Journal of Medicine 2006; 354: 449-461. Uso profilattico del fenoldopam nei pazienti settici a scopo nefro-protettivo Numerosi studi hanno evidenziato che la dopamina a basse dosi non risulta efficace nella prevenzione del danno renale nei pazienti affetti da sespi. Ciò può di- pendere dalla estrema variabilità individuale nel suo metabolismo. Gli Autori si propongono di valutare con questo studio randomizzato e controllato in dop- pio cieco la sicurezza e l’efficacia di un agonista selet- tivo dei recettori postsinaptici dopamina-D1, il fenol- dopam, nel prevenire il deterioramento della funzio- ne renale nei pazienti affetti da sepsi. Lo studio è stato effettuato su 300 pazienti settici ri- coverati in un Dipartimento di Rianimazione ai quali veniva somministrato in doppio cieco il fenoldopam in infusione continua a basse dosi (0,09 µg/kg/min) o il placebo; outcome principale era l’incidenza di insuf- ficienza renale intesa come una creatininemia > 150 µmol/l. Tale dosaggio non ha provocato ipotensione o peggioramento dell’emodinamica dei pazienti. L’incidenza di insufficienza renale è risultata essere si- gnificativamente minore nel gruppo trattato con fenol- dopam (odd ratio 0,47) con un accorciamento signifi- cativo della permanenza del ricovero; la riduzione di incidenza di insufficienza renale grave (creatininemia > 300 µmol/l) non ha invece raggiunto un livello di significatività così come non si è assistito a una ridu- zione della mortalità nel suo complesso. Gli Autori concludono che basse dosi di fenoldopam usate profilatticamente sembrano avere un effetto protet- tivo sulla funzionalità renale nei pazienti affetti da sepsi. Commento: Il lavoro, metodologicamente corretto, difetta nel volume del campione ancora troppo picco- lo per raggiungere un livello di evidenza tale da pro- porre l’uso routinario del farmaco. Lo studio, del resto, viene presentato dagli Autori come studio-pilota e sa- rà necessaria la sperimentazione su un numero mag- giore di pazienti per ottenenere risultati più convin- centi. Il risultato comunque è incoraggiante dal mo- mento che le caratteristiche dei due gruppi (farmaco e placebo) sono estremamente omogenee anche per il Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. revisioni dalla letteratura e dal web 45 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o II nu m er o II • A pr ile 2 00 6 • w w w .e cj .it livello di gravità della sepsi e per l’uso di farmaci po- tenzialmente nefrotossici. Limitazioni dello studio so- no l’elevato costo del farmaco e l’esclusione dei pa- zienti che già manifestavano alterazioni della funzio- ne renale al momento del ricovero. Morelli A, Ricci Z et al. Profilactic fenoldopam for renal protection in sepsis: a randomized, double- blind, placebo-controlled pilot trial. Critical Care Medicine 2005; 33: 2451-56. Precoce trattamento con metoprololo ev e aggiunta di clopidogrel all’aspirina in 45.852 pazienti con infarto miocardico acuto (studio COMMIT) Utilizzando un campione proveniente da un trial che ha arruolato 45.852 pazienti con infarto miocardico, gli Autori hanno studiato gli effetti di una precoce assun- zione di un beta-bloccante, il metoprololo, e della te- rapia antiaggregante con clopidogrel. I beta-bloccanti rappresentano un cardine del trattamento dei pazienti affetti da cardiopatia ischemica acuta: tuttavia, recenti trial randomizzati e una metanalisi hanno messo in di- scussione questo “precetto” dimostrando che nei pa- zienti con STEMI sottoposti a fibrinolisi, l’uso precoce (nelle prime ore) dei beta-bloccanti, pur riducendo il ri- schio di reinfarto e le tachiaritmie, non si associa a una riduzione della mortalità. Le linee guida ACC e AHA concludono pertanto che i lavori sull’uso precoce di be- ta-bloccanti nello STEMI forniscono dati controversi. In questo lavoro Chen et al. hanno evidenziato che l’uso precoce di metoprololo per via endovenosa seguito da quello per via orale nei pazienti con STEMI non ha ef- fetti sulla mortalità complessiva o sull’end point compo- sto di morte, reinfarto o arresto cardiaco. Tuttavia si evi- denzia una significativa riduzione di reinfarto del 18% e una significativa riduzione dell’incidenza di fibrillazio- ne ventricolare. Benché infatti l’uso precoce del beta- bloccante riduca del 22% le morti per aritmia, tale effet- to risulta però controbilanciato da un incremento si- gnificativo del 29% di morti per shock cardiogeno. Lo studio COMMIT include anche pazienti con scompen- so cardiaco moderato in cui i beta-bloccanti sono nor- malmente controindicati. I risultati dello studio confer- mano questa controindicazione in quanto l’uso di me- toprololo aumenta del 58% il rischio di shock cardioge- no nelle prime 24 ore dall’infarto nei pazienti apparte- nenti alla classe Killip III. Gli Autori concludono che nonostante i benefici in termini di prevenzione di arit- mie fatali l’uso precoce del beta-bloccante non sia con- sigliabile soprattutto nei pazienti ad alto rischio di shock cardiogeno e vada utilizzato solo quando questi ultimi sono emodinamicamente stabilizzati. Utilizzando il medesimo campione gli Autori hanno an- che testato la sicurezza e l’efficacia dell’aggiunta di un al- tro antiaggregante, il clopidogrel, alla normale terapia con ASA e alla terapia farmacologica riperfusiva (strep- tokinasi). Il clopidogrel veniva somministrato senza do- se di carico a una dose di 75 mg/die per 4 settimane e veniva sospeso in caso di emorragia o di necessità di an- gioplastica. Gli effetti benefici del clopidogrel nella sin- drome coronarica acuta senza sopraslivellamento del- l’ST (NSTEMI) sono note; con questo lavoro si tenta di dare una risposta anche nei pazienti con infarto tran- smurale. Lo studio evidenzia che il clopidogrel riduce significativamente il rischio di morte, reinfarto e stroke nei pazienti con infarto miocardico senza aumentare si- gnificativamente il rischio di emorragia maggiore. Tali risultati inducono gli Autori e l’editorialista a consiglia- re l’uso di questo farmaco in modo routinario. Commento: Lo studio randomizzato controllato in esa- me conferma la potenziale pericolosità dell’uso precoce del beta-bloccante nei pazienti con infarto miocardico con ST sopraslivellato mentre sembra rinforzare l’ipotesi che un’antiaggregazione “spinta” possa essere di beneficio negli stessi pazienti. Tale ultima impressione viene con- fermata da un recente studio (CLARITY-TIMI 28), che, nonostante alcune differenze metodologiche, sembra confermare i benefici in termini di mortalità derivanti dal- l’uso precoce del clopidogrel nell’infarto miocardico. Lo studio COMMIT, interamente effettuato in Cina, di- mostra inoltre la fattibilità di grossi trial anche in Paesi in via di sviluppo e sottolinea l’importanza degli studi su ampi campioni per dare una risposta a importanti questioni mediche. Il reclutamento di pazienti solo in centri cinesi può essere un fattore limitante dello stu- dio. Inoltre alcuni degli Autori e l’editorialista dichiara- no di avere ricevuto onorari dalle industrie farmaceu- tiche produttrici dei farmaci testati. COMMIT collaborative group. Early intravenous then oral metoprolol in 45852 patients with acute myocar- dial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366: 1622-32. COMMIT collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45852 patients with myocardial infarc- tion: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366: 1607-21.