Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 22 Il trattamento antibiotico precoce è ancora una sfi- da terapeutica nella gestione clinica della pancrea- tite acuta necrotica (Figura 1) e su questo argo- mento sono stati ormai pubblicati numerosi arti- coli1-14. In particolare, l’antibiotico di scelta nel prevenire l’infezione della necrosi pancreatica sembra essere l’imipenem4,9-11,13. Manes e collaboratori hanno re- centemente riportato che il meropenem, un anti- biotico della stessa famiglia dell’imipenem rispetto al quale ha una maggiore stabilità in presenza di deidropeptidasi-I renale e una aumentata attività contro i batteri gram-negativi, ha un’efficacia simi- le all’imipenem nel prevenire l’infezione pancreati- ca e le infezioni extra-pancreatiche in corso di pan- creatite acuta grave15. Tuttavia alcuni quesiti sono in attesa di una risposta: • quali sono le dosi ottimali di meropenem da uti- lizzare in pazienti con pancreatite acuta? • qual è il momento in cui il trattamento antibioti- co dovrebbe iniziare? • quali sono i ceppi resistenti che sono selezionati dal meropenem? • qual è l’incidenza di sovrainfezioni fungine in corso di trattamento con meropenem?16,17 Nuove acquisizioni nel trattamento dell’infezione della necrosi pancreatica: prevenzione o cura? Raffaele Pezzilli, Bahjat Barakat Dipartimento di Malattie dell’Apparato Digerente e Medicina Interna, Dipartimento Emergenza/Urgenza, Chirurgia Generale e dei Trapianti, Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico Sant’Orsola-Malpighi, Bologna. SINTESI Il trattamento antibiotico precoce è ancora una sfida tera- peutica nella gestione clinica della pancreatite acuta necroti- ca. L’antibiotico di scelta nel prevenire l’infezione della ne- crosi pancreatica sembra essere l’imipenem e di recente è sta- to riportato che il meropenem, un antibiotico della stessa fa- miglia dell’imipenem rispetto al quale ha una maggiore sta- bilità in presenza di deidropeptidasi-I renale e una aumenta- ta attività contro i batteri gram-negativi, ha un’efficacia si- mile all’imipenem nel prevenire l’infezione pancreatica e le in- fezioni extra-pancreatiche in corso di pancreatite acuta gra- ve. Altri due studi hanno d’altro canto sconsigliato l’uso pro- filattico dell’antibiotico nella prevenzione della pancreatite acuta necrotica. È stato per ultimo ipotizzato anche un ruolo dei probiotici nel- la prevenzione della necrosi pancreatica. In questo articolo prenderemo in considerazione gli ultimi studi pubblicati sul- la profilassi e terapia della necrosi pancreatica infetta e li va- luteremo criticamente. clinica e terapia emergency care journal Fig. 1 - Vasta area necrotica in corso di pancreatite acuta. em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o IV n um er o III • G iu gn o 20 08 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 23 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o IV n um er o III • G iu gn o 20 08 • w w w .e cj .it Recenti acquisizioni: a favore della profilassi Lo studio di Manes ha tentato di rispondere ad al- cuni di questi quesiti18; in questo studio sono sta- ti arruolati 215 pazienti successivi con pancreatite acuta e sono stati randomizzati in due gruppi: un gruppo (gruppo A, n = 108) ha iniziato la terapia antibiotica con meropenem all’ammissione in ospedale e l’altro gruppo (gruppo B, n = 107) ha ri- cevuto l’antibiotico dopo che la tomografia com- puterizzata aveva mostrato la presenza di necrosi. La proteina C-reattiva è stata determinata in tutti i pazienti entro 48 ore dall’inizio dei sintomi e la to- mografia computerizzata è stata eseguita in en- trambi i gruppi dopo almeno 48 ore dall’ospeda- lizzazione. 30 pazienti del gruppo A e 29 del grup- po B hanno mostrato la presenza di necrosi pan- creatica alla tomografia. Il trattamento antibiotico è stato iniziato dopo 1,1±0,6 giorni dall’ospedaliz- zazione nel gruppo A e dopo 4,6±1,2 giorni nel gruppo B. Un’infezione pancreatica è stata evidenziata in quat- tro pazienti del gruppo A (13,3%) e in nove del gruppo B (31%) senza alcuna differenza statistica- mente significativa. L’infezione extra-pancreatica è avvenuta in circa il 17% dei pazienti del gruppo A e in 45% del gruppo B (p < 0,05). La necessità di in- tervento chirurgico e la durata dell’ospedalizzazione erano significativamente più elevate nel gruppo B e la mortalità è risultata simile nei due gruppi. Che cosa aggiunge questo studio? La prima rispo- sta è che non è necessario “profilassare” tutti i pa- zienti con pancreatite acuta (57% dei pazienti so- no stati curati inutilmente con l’antibiotico perché avevano una pancreatite edematosa). La seconda ri- sposta è che la proteina C-reattiva è un indicatore utile nell’identificare la pancreatite necrotizzante e solo questi pazienti dovrebbero ricevere il tratta- mento antibiotico. Per ultimo, la tomografia com- puterizzata dovrebbe essere effettuata in quei pa- zienti nei quali la proteina C-reattiva è superiore a 150 mg/dl19 e il trattamento antibiotico dovrebbe essere continuato solo in coloro che hanno una di- mostrata necrosi pancreatica11. Recenti acquisizioni: contro la profilassi A questo punto sembrerebbe tutto chiaro ma, co- me sempre avviene, due articoli hanno rimescolato le carte. Uno studio multicentrico tedesco14 ha sug- gerito che la profilassi antibiotica è inefficace. In questo studio sono stati arruolati 114 pazienti con pancreatite acuta e proteina C-reattiva sierica > 150 mg/l e/o necrosi alla tomografia computerizzata. Un gruppo ha ricevuto ciprofloxacina e metronidazo- lo e un secondo gruppo placebo. Il farmaco di stu- dio è stato interrotto e sostituito con altro tratta- mento antibiotico in presenza di complicanze in- fettive, sepsi, disfunzione d’organo o risposta in- fiammatoria sistemica. Dei pazienti arruolati, 58 so- no stati trattati con ciprofloxacina/metronidazolo e 56 con placebo. Il 12% dei pazienti del gruppo ci- profloxacina/metronidazolo ha sviluppato una ne- crosi pancreatica infetta rispetto al 9% del gruppo del placebo (p = 0,585). Per quanto riguarda gli end-points secondari dello studio (mortalità, incidenza di infezione extra-pan- creatica, ricorso al trattamento chirurgico, durata della degenza in terapia intensiva, durata dell’ospe- dalizzazione) non vi erano differenze statistica- mente significative tra il gruppo ciprofloxacina/me- tronidazolo e il gruppo placebo, probabilmente per la bassa numerosità del campione. Altri punti di questo studio non sono chiari; l’uso di proteina C-reattiva per stratificare la pancreatite necrotizzante è discutibile senza una conferma con tecniche di imaging. Infatti, dei 114 pazienti che so- no stati arruolati, 45 sono stati reclutati in base al- l’elevazione sierica della proteina C-reattiva e, in questo gruppo, solo sei (13,3%) hanno sviluppato una necrosi pancreatica documentata alla tomogra- fia computerizzata. Una elevata percentuale dei pa- zienti del gruppo placebo (26/56, 46%) è stata trat- tata comunque con terapia antibiotica durante il periodo di studio e 16 su 58 (28%) sono stati trat- tati con antibiotici differenti da quelli del protocol- lo di studio, dimostrando che, comunque, una te- rapia antibiotica è necessaria nei pazienti con ne- crosi pancreatica. D’altra parte, perché gli Autori hanno scelto un trattamento con fluorochinolone che in uno studio clinico precedente12 non aveva dimostrato un’effi- cacia simile all’imipenem? In questo studio, inol- tre, non è indicato quanti pazienti sono stati sot- toposti ad alimentazione entrale; la nutrizione en- trale, infatti, si è dimostrata efficace per ridurre il rischio di traslocazione batterica in pazienti con pancreatite acuta severa, riparare i danni mucosi intestinali indotti dal digiuno e preservare l’inte- grità epiteliale e l’ecologia batterica endoluminale, incrementando così la funzione di barriera della parete intestinale17. Il secondo studio20 ha arruolato 100 pazienti con pancreatite necrotizzante: 50 hanno ricevuto mero- penem e 50 placebo entro 5 giorni dell’inizio dei sintomi per un periodo di 7-21 giorni. Le infezioni pancreatiche o peripancreatiche si sono sviluppate Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 24 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o IV n um er o III • G iu gn o 20 08 • w w w .e cj .it nel 18% dei pazienti del gruppo meropenem ri- spetto al 12% del gruppo placebo (p = 0,401). La mortalità è stata del 20% nel gruppo meropenem e 18% nel gruppo placebo (p = 0,799). L’intervento chirurgico è stato effettuato nel 20% del gruppo meropenem e nel 26% del gruppo placebo (p = 0,476). Gli Autori quindi hanno concluso che l’u- so di un antibiotico in profilassi non è indicato nei pazienti con pancreatite necrotizzante. Tutto chia- ro, si potrebbe concludere. Ma così non è. Ancora una volta i pazienti da arruolare sulla base del cal- colo statistico riguardante la numerosità del cam- pione da studiare sarebbero dovuti essere 120 per gruppo, ma, come sottolineato dagli stessi Autori, lo studio è stato interrotto anticipatamente per le difficoltà di arruolamento e per problemi economi- ci; inoltre, sia i pazienti del gruppo placebo sia quelli del gruppo meropenem avevano ricevuto al- tri antibiotici differenti da quelli in studio e quindi il gruppo placebo non era “pulito”. Solo antibiotici? Il ruolo dei probiotici Nel 2002 un gruppo di ricercatori ungheresi ha suggerito che il Lactobacillus plantarum 299 asso- ciato a un substrato di fibra di avena è efficace nel ridurre la sepsi pancreatica e il numero di interventi chirurgici relativi al danno pancreatico21. Questi ri- sultati nell’uomo sono stati confermati nell’anima- le da esperimento22. Lo studio sperimentale basato su 50 cavie ha dimostrato che negli animali con pancreatite acuta e trattati con alimentazione ente- rale e probiotici vi è stata una riduzione della gra- vità della pancreatite acuta. Tuttavia queste iniziali e ottime prospettive sono state smentite da un re- cente studio basato su un’ampia casistica di pa- zienti con pancreatite acuta23. In questo studio è stata eseguita una profilassi con probiotici in pa- zienti con pancreatite acuta grave e gli Autori han- no dimostrato non solo l’inutilità dei probiotici nel prevenire la infezione della necrosi, ma anche che nel gruppo di pazienti trattati con probiotici si è avuta una significativa maggiore incidenza di in- farto intestinale rispetto ai pazienti non trattati con probiotici. Conclusioni In attesa di ulteriori studi ben condotti e con di- mensione ottimale del campione, sarebbe utile se- guire le linee guida nazionali e internazionali che suggeriscono, sulla base delle evidenze scientifiche finora disponibili, l’uso dell’antibioticoterapia pre- coce nei pazienti con documentata necrosi pan- creatica24,25. L’antibiotico di scelta dovrebbe essere un carbapenemico, da utilizzare precocemente e per almeno due settimane. I probiotici non dovreb- bero essere utilizzati nella prevenzione dell’infezio- ne della necrosi pancreatica. Una stretta monito- rizzazione clinica, laboratoristica e radiologica in questi pazienti è comunque necessaria e l’interven- to chirurgico per la terapia della necrosi infetta do- vrebbe essere programmato con cura. Bibliografia 1. Craig RM, Dordal E, Myles L. The use of ampicillin in acute pan- creatitis. Ann Intern Med 1975; 83: 831-832. 2. Howes R, Zuidema GD, Cameron JL. Evaluation of prophylactic antibiotics in acute pancreatitis. 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The latter belongs to the same family of antibiotics as imi- penem but delivers greater stability in the presence of re- nal dehydropeptidase-I and an increase in activity against gram-negative bacteria, it offers similar efficacy to imipe- nem in preventing pancreatic infection and extrapancreatic infections when associated with severe acute pancreatitis. Two further studies have advised against prophylactic use of antibiotics in the prevention of acute necrotic pancreati- tis. Most recently, probiotics have been suggested as useful in the prevention of pancreatic necrosis. In this paper we will critically review the most recent studies published on the prophylaxis and treatment of infected pancreatic ne- crosis and a critical evaluation of the same.