ECJ_1_2006 Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. revisioni dalla letteratura e dal web 43 emergency care journal em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o II nu m er o 1 • Fe bb ra io 2 00 6 • w w w .e cj .it Significato prognostico della dispnea nei pazienti sottoposti a stress test cardiaco Un gran numero di variabili cliniche è stato utilizzato per definire la prognosi dei pazienti con coronaropatia nota o sospetta: età, sesso, fattori di rischio coronario, presenza e caratteristiche del dolore toracico… Sebbene altri sintomi come l’astenia, la dispnea, il car- diopalmo possano associarsi alla malattia coronarica, essi non vengono di solito considerati nei modelli uti- lizzati per predire il rischio di eventi cardiaci. Di parti- colare interesse risulta il sintomo dispnea, dal mo- mento che potrebbe essere espressione di disfunzione ventricolare sinistra, di condizioni patologiche non cardiache (ad esempio BPCO) o di “equivalente angi- noso”. Sebbene la dispnea sia un sintomo molto co- mune, esistono pochi studi sul suo significato progno- stico in pazienti sottoposti a valutazione cardiologica. In questo lavoro A. Abidov et al. ha valutato 17.991 pazienti sottoposti a SPECT miocardica durante eser- cizio o stress farmacologico e a riposo. I pazienti so- no stati suddivisi in 5 categorie sulla base dei sinto- mi descritti al momento del test (nessun sintomo, dolore toracico non anginoso, angina atipica, angina tipica e dispnea in assenza di dolore toracico). I pa- zienti con dispnea (in assenza o con coronaropatia nota) erano mediamente più anziani, avevano un maggior volume ventricolare sinistro alla SPECT e maggior prevalenza di fibrillazione atriale, di ipertro- fia ventricolare sinistra all’ECG, di ipertensione arte- riosa e diabete mellito. Il livello di ischemia inducibi- le non era significativamente diverso nei pazienti con dispnea rispetto agli asintomatici in presenza di co- ronaropatia nota ed era lievemente maggiore in sua assenza. Il livello di ischemia inducibile era invece si- gnificativamente maggiore nei pazienti con angina ti- pica indipendentemente dalla storia di angina. Dopo un follow-up medio di 2,7 ± 1,7 anni, la fre- quenza di morte cardiaca e di morte per tutte le cau- se è risultata significativamente maggiore nei pazien- ti con dispnea rispetto ai pazienti asintomatici o con altri sintomi, indipendentemente dalla presenza o as- senza di coronaropatia nota. In particolare, in assen- za di storia di coronaropatia, la presenza di dispnea era associata a un rischio di morte improvvisa cardia- ca 4 volte maggiore se confrontato con quello dei pa- zienti asintomatici e 2 volte maggiore se confrontato con il rischio dei pazienti con angina tipica. La pre- senza di angina tipica, invece, non ha condizionato la prognosi nei 2 gruppi. La dispnea è associata a un aumento del rischio di morte in ciascun sottogruppo e rimane un fattore di rischio indipendente anche dopo aggiustamento per gli altri fattori significativi eseguito con analisi multi- variata e analisi di propensione. Gli Autori concludono che la dispnea definisce un sottogruppo di pazienti che, pur non presentando al- tri sintomi, è a maggior rischio di morte cardiaca e di morte per tutte le cause. Commento: In considerazione del suo valore pro- gnostico, la dispnea dovrebbe essere inclusa nella va- lutazione dei pazienti sottoposti a stress test cardiaci. Nel presente studio non è stata considerata (per limi- ti intrinseci alle metodiche di studio utilizzate) la di- sfunzione diastolica del ventricolo destro. È verosi- mile che quest’ultima, insieme all’ischemia e alla di- sfunzione ventricolare sinistra, contribuisca in modo importante nel generare la dispnea. La forza di questo studio consiste nel ricordarci che altri sintomi oltre il dolore toracico devono essere considerati nella valutazione del paziente con so- spetta coronaropatia. La presenza di dispnea dovreb- be indurci a sottoporre il paziente con sospetta ma- lattia coronarica a stress test. Abidov A et al. Prognostic significance of dyspnea in patients referred for cardiac stress testing. N Eng J Med 2005; 353: 1889-98. Il team medico di emergenza riduce i casi di arresto cardiaco in ospedale? È dimostrato che l’arresto cardiaco che avviene in ospedale nei reparti di terapia non intensiva è spesso preceduto da segni avversi, che sono sostanzialmente rappresentati dall’alterazione di uno o più parametri vitali: può il ricoscimento precoce di queste situazioni e l’allertamento di un team medico di emergenza ded- icato (Medical Emergency Team, MET) ridurre i casi di arresto cardiaco intra-ospedaliero? I ricercatori dello studio MERIT hanno implementato uno studio randomizzato per cluster (sono stati cioè Dalla Letteratura A cura di Remo Melchio, Luca Dutto, Gianpiero Martini Dipartimento di Emergenza, Azienda Ospedaliera Santa Croce e Carle, Cuneo Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. revisioni dalla letteratura e dal web 44 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o II nu m er o 1 • Fe bb ra io 2 00 6 • w w w .e cj .it randomizzati gli ospedali e non i pazienti) e controlla- to, coinvolgendo 23 ospedali di piccole-medie dimen- sioni distruibuiti sul territorio australiano (con un tota- le di oltre 130.000 ricoveri nel periodo considerato) per rispondere in modo “robusto” a un quesito che sembrava già avere avuto in studi osservazionali prece- denti una risposta positiva. Tuttavia lo studio MERIT, durato 10 mesi (4 per l’implementazione e 6 per la ve- rifica), ha riservato una interessante sorpresa: infatti, malgrado un incremento di oltre il doppio delle chia- mate d’emergenza negli ospedali con il MET rispetto a quelli senza team dedicato (8,3/1000 ricoveri vs 3,1/1000), il numero di arresti cardiaci così come degli altri outcomes considerati (morte improvvisa e ricovero non programmato in terapia intensiva) non era signifi- cativamente diverso (2,60 vs 1,60 per 1000 ricoveri, p = NS); inoltre anche il confronto con la situazione pre- inserimento del MET conduceva a conclusioni analo- ghe. Gli Autori discutono le varie possibilità di “insuc- cesso” del trial, tra cui: la presenza anche negli ospeda- li di controllo di una risposta alle emergenze, anche se non formalizzata; la durata del periodo di implementa- zione e valutazione, forse troppo breve; la potenza del- lo studio forse troppo bassa per evidenziare una diffe- renza significativa (inferiore a quella preventivata in fa- se di progetto). A conclusioni molto diverse invece giunge lo studio prospettico osservazionale di Jones, Bellomo et al. che hanno valutato l’incidenza di arresti prima e do- po l’introduzione del MET nel loro ospedale (univer- sitario, 400 posti letto, Melbourne, Australia). Il numero di arresti si riduceva da 4,06/1000 ricove- ri a 2,45/1000 nella fase di implementazione, durata 1 anno (OR 0,6, p = 0,004) fino a 1,90/1000 nei suc- cessivi 4 anni (OR 0,47, p < 0,0001). Vi era una cor- relazione inversa tra il numero di chiamate del MET e il numero di arresti cardiaci: ogni 17 chiamate si evitava 1 arresto (effetto “dose dipendente”). Tuttavia l’outcome degli arresti, il cui ritmo di presentazione più frequente era l’asistolia (43,7%) o la PEA (25%), non variava in modo significativo prima e dopo l’in- troduzione del MET. Commento: I risultati apparentemente contrastanti paiono attribuibili, oltre che al diverso disegno dello studio, anche al maggior peso e tempo dedicati al- l’implementazione nel lavoro di Jones, che ha con- sentito un numero di chiamate del MET molto supe- riore (oltre 30/1000 ricoveri) rispetto a quello dello studio MERIT. Il messaggio comune potrebbe essere che l’implementazione di un sistema di emergenza interno richiede un impegno organizzativo ed educa- tivo importante che va mantenuto nel tempo e che può condurre a risultati apprezzabili nel periodo me- dio-lungo. MERIT study investigators. Introduction of the medical emergency team (MET) system: a cluster-randomized controlled trial. Lancet 2005; 365: 2091-97. Jones et al. Long term effect of a medical emergency team on cardiac arrests in a teaching hospital. Critical Care 2005; 9R808-R815. Uso della proteina C attivata nei pazienti con sepsi severa a basso rischio di morte La sepsi severa rappresenta il 10% delle cause di morte, alla pari dell’infarto miocardico. La sepsi se- vera ha un’elevata mortalità intra-ospedaliera, vicina al 30%. Nel caso di shock settico (ossia la sepsi seve- ra accompagnata da ipotensione non responsiva al- l’infusione di liquidi), la mortalità intra-ospedaliera sale addirittura al 50%. La somministrazione di un inibitore dei fattori Va e VIIIa, la proteina C attivata (Drotrecogin alfa), si è di- mostrata in grado di ridurre del 6,1% il rischio relati- vo di morte in pazienti settici, a dispetto di un lieve in- cremento di emorragie maggiori. Attualmente l’FDA ha approvato l’uso di questo anti-mediatore solo per il trattamento di pazienti adulti ad alto rischio di morte definiti con uno score APACHE superiore a 25. Lo studio in esame è un report di uno dei trials di fa- se 4 di approvazione del Drotrecogin. Si tratta di uno studio randomizzato controllato in doppio cieco sul- l’uso della proteina C attivata in pazienti con sepsi grave e a basso rischio di morte (APACHE < 25). L’arruolamento dei pazienti si è interrotto dopo 2640 casi per la bassa probabilità di evidenziare una ridu- zione della mortalità a 28 giorni in questo gruppo di pazienti. L’incremento di sanguinamenti maggiori era simile a quello riscontrato in precedenti lavori. Addirittura nel sottogruppo di pazienti che erano stati sottoposti a intervento chirurgico la sommini- strazione di proteina C attivata incrementava la mor- talità a 28 giorni (21% vs 14%). Commento: Lo studio conferma la decisione dell’FDA del 2001 di limitare l’uso del Drotrecogin ai soli pazienti più gravi (score APACHE > 25 o coinvol- gimento di almeno due organi). Viene inoltre confer- mato l’incremento di sanguinamenti maggiori du- rante l’uso del farmaco, da effettuarsi con cautela nei pazienti a elevato rischio emorragico (ad esempio post chirurgici). Abraham et al. Drotrecogin Alfa (Activated) for Adults with Severe Sepsis and a Low Risk of Death. N Engl J Med 2005; 353: 1332-41. Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. revisioni dalla letteratura e dal web 45 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o II nu m er o 1 • Fe bb ra io 2 00 6 • w w w .e cj .it Incidenza e mortalità della Acute Lung Injury (ALI) L’Acute Lung Injury (ALI) è una sindrome clinica defi- nita da una rapida insorgenza di ipossiemia di origi- ne non cardiaca e caratterizzata da infiltrati multipli polmonari. In particolare, la definizione di ipossie- mia è data dal rapporto fra PaO2 e FiO2, che nell’ALI è compreso fra 200 e 300. Nel caso di ipossiemia più severa (PaO2/FiO2 < 200) lo stesso quadro clinico-ra- diologico viene definito con la sigla ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome). Da un campione di 1113 pazienti ventilati meccani- camente affetti da ALI, gli Autori hanno estrapolato un tasso di incidenza del 78,9 per 100.000 persone- anno con una mortalità intra-ospedaliera del 38,5%. Il dato dell’incidenza è superiore di circa 2,5-5 volte rispetto all’incidenza stimata in precedenti studi me- no accurati. Le morti stimate all’anno negli USA so- no circa 74.000, un valore paragonabile alle morti per tumore mammario o per infezione da HIV. Il soggetto tipico colpito da ALI o da ARDS è il pazien- te anziano ospedalizzato affetto da grave infezione re- spiratoria (soprattutto polmonite); più della metà dei casi insorge in pazienti ricoverati in ospedali periferici. Commento: Il lavoro è il primo grande studio prospet- tico sull’incidenza e la mortalità associata alla ALI negli Stati Uniti. Limite del lavoro è un bias di campionamen- to, in quanto la popolazione di riferimento proviene da un regione americana a prevalenza bianca. Sono stati esclusi inoltre i pazienti con età inferiore a 15 anni. Tuttavia, gli Autori sono riusciti a dimostrare in mo- do convincente che ALI e ARDS rappresentano un problema rilevante per la sanità pubblica. Il lavoro, nei metodi, stabilisce in modo chiaro i cri- teri di diagnosi di ALI e di ARDS. Rubenfeld GD et al. Incidence and Outcomes of Acute Lung Injury. N Engl J Med 2005; 353: 1685-93. Ancora dibattito sulle basse dosi di dopamina? Una metanalisi L’uso di basse dosi di dopamina allo scopo di preser- vare la funzione renale è estremamente diffuso nelle terapie intensive, benché pochi trial abbiano dimo- strato qualche beneficio e numerosi editoriali ne ab- biano scoraggiato l’utilizzo (ricordate ad esempio la review di Chest 2003 che catalogava questa abitudine nella «bad medicine»?). Inoltre uno studio randomiz- zato e controllato di grandi dimensioni (ANZICS, Lancet 2000) aveva dimostrato l’assenza di effetti su mortalità e trattamento sostitutivo. Friedrich et al. del Toronto General Hospital ha condot- to una metanalisi (è la terza sull’argomento disponibile in letteratura) per verificare gli effetti di basse dosi di do- pamina (≤ 5 µg/kg/min) nei confronti di mortalità, ne- cessità di trattamento dialitico, diuresi, clearance della creatinina, effetti collaterali nei pazienti con o a rischio di insufficienza renale. A tale scopo hanno effettuato una revisione sistematica della letteratura selezionando i trial randomizzati che confrontavano basse dosi di do- pamina versus placebo o nessuna terapia (61 trial, oltre 3000 pazienti). I risultati hanno confermato l’assenza di effetto del trattamento nei confronti di mortalità e di ne- cessità di trattamento sostitutivo. Il dato nuovo di que- sta metanalisi è l’aver documentato che le basse dosi di dopamina aumentano la diuresi del 24% (CI 14-35%) nel primo giorno di terapia (questo effetto si riduce nei giorni successivi e non è più statisticamente significati- vo) senza produrre effetti avversi in modo significativo. Gli Autori concludono che non c’è evidenza che le basse dosi di dopamina offrano qualche beneficio in termini di sopravvivenza o di conservazione della funzione renale nei pazienti critici con o a rischio di insufficienza renale, ma che tuttavia possono deter- minare un piccolo e transitorio miglioramento della diuresi senza importanti effetti avversi. Commento: Si tratta della revisione sistematica forse più completa tra quelle attualmente disponibili sul- l’argomento, che conferma sostanzialmente i dati precedenti su mortalità e assenza di protezione rena- le. L’incremento della diuresi nel primo giorno di trattamento in assenza di grossi effetti collaterali po- trebbe spiegare la popolarità di cui gode ancora at- tualmente questo trattamento nelle terapie intensive (al limite della superstizione, secondo alcuni com- mentatori, chance per l’insufficienza cardiaca grave che necessita di sbloccare la diuresi secondo altri). Friedrich JO et al. Meta-analysis: low doses dopamine increases urine out- put but does not prevent renal disfunction or death. Ann Int Med 2005; 142: 510-524. Effetto dei mucolitici sugli outcomes della BPCO Questo lavoro multicentrico (a partecipazione anche italiana) si è proposto di valutare con uno studio ran- domizzato e controllato con placebo l’efficacia di un antiossidante ad azione mucolitica, l’acetilcisteina, per il controllo dei sintomi e delle riacutizzazioni. Una precedente metanalisi segnalava che nei pazienti in terapia broncodilatatrice e steroidea inalatoria l’uso di acetilcisteina riduceva le esacerbazioni di circa il 25%. Lo studio in esame valuta la capacità dell’antiossi- dante di rallentare il declino degli indici di pervietà bronchiale e di ridurre le riesacerbazioni. La qualità di vita e il rapporto costo-beneficio derivante dal lo- ro uso hanno rappresentato un end point secondario. La dose di acetilcisteina somministrata quotidiana- mente è di 600 mg in aggiunta alla terapia abituale broncodilatatrice. I risultati, in contrasto con precedenti segnalazioni, dimostrano che l’acetilcisteina non rallenta il deca- dimento annuo del FEV1 e della capacità vitale (CV), né riduce il numero delle riesacerbazioni, né migliora la qualità di vita. Solo in un sottogruppo di pazienti, e cioè quelli che non assumono steroidi per via inalatoria, si è osservata una riduzione delle riesacerbazioni. Un’analisi secondaria ha evidenzia- to che l’uso di mucolitici riduce l’iperinsufflazione. Commento: Questo lavoro è il più completo e valido sull’impiego dei mucolitici nella BPCO. Forse risulta- ti più confortanti potrebbero derivare da un uso di dosi superiori di acetilcisteina, tenuto conto dell’otti- ma tollerabilità del farmaco. Tuttavia, al momento non vi è una provata indicazione all’uso di mucolitici nella BPCO, tanto meno nelle fasi di riacutizzazione. Da segnalare il rigore metodologico e l’onestà intel- lettuale di pubblicare un lavoro “sfavorevole al far- maco” nonostante la presenza fra gli Autori di ricer- catori con interessi nella ditta produttrice. Decramer M et al. Effect of N-acetylcysteine on outcomes in chronic ob- structive pulmonary disease (Bronchitis Randomized on NAC Cost-Utility Study, BRONCUS): a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2005; 365: 1552-60. 46 em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, cli ni ca ,r ice rc a • A nn o II nu m er o 1 • Fe bb ra io 2 00 6 • w w w .e cj .it