Emer_Care_Journal def Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 19 emergency care journal Nonostante decenni di studi, per vari motivi, il ruolo dei batteri nell’ esacerbazione acuta (EA) della bron- copneumopatia cronica ostruttiva (EA-BPCO) non è ancora definitivamente chiarito, conseguentemente non lo sono in modo codificato né l’utilità degli anti- biotici (ATB) né quale sia la scelta terapeutica migliore. Tale indeterminatezza deriva da alcune cause: • difficoltà a definire la AE-BPCO; • studi condotti sia su pazienti con bronchite croni- ca sia con BPCO; • studi condotti su BPCO con gravità molto diversa; • studi “vecchi” in epoca pre-resistenze ATB; • potere interferente del trattamento cortisonico; • trial studiati per dimostrare l’equivalenza di trat- tamenti; • trial costruiti in modo simile a quelli per la CAP. Cerchiamo di definire brevemente quale oggi sia l’at- teggiamento terapeutico maggiormente accettabile, in base alle conoscenze e alle (poche) evidenze definite. Innanzi tutto occorre stabilire quale sia il ruolo delle infezioni nelle riacutizzazioni: si ritiene che solo il 50- 60% delle AE-COPD sia sostenuto da germi, il 20% sia di natura virale (ma forse in alcuni casi seguita da sovra-infezioni batteriche) e il 30% da altre cause. Globalmente i germi patogeni più comuni sono: Hae- mophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae e Moraxella catarrhalis che da soli rappresentano la stragrande mag- gioranza dei patogeni; inoltre sono considerati micror- ganismi potenzialmente patogeni (PPMs): Pseudomonas aeruginosa e altri Gram–, M. pneumoniae e Cl. pneumoniae (in- cidenza calcolata per questi ultimi due patogeni: 5-10%). Patogeni differenti per gravità diverse Vi è una correlazione tra compromissione respiratoria e patogeni isolati nell’espettorato. In uno studio su 91 pazienti con EA-BPCO1 [considerando positivo l’esame colturale dello sputo se: CFU (unità formanti colonie)> 106, < 10 cell. epiteliali, > 25 GB/campo × 100], un FEV1 < 50% risultava associato a isolamento di P. aeruginosa (OR = 6,62) e H. influenzae (OR = 6,85), mentre un FEV1 > 50% si associava a isolamento di microrganismi non- potenzialmente patogeni (non-PPMs). Anche il fumo di sigaretta attivo era associato a isolamento di H. influen- zae (OR = 8,1). Gli Autori concludevano che la terapia empirica antibiotica dovesse essere decisa in base a un basso FEV1 e al fumo attivo. In altro studio2, condotto su 112 pazienti con EA-BPCO, vi era una correlazione tra l’isolamento all’esame colturale dello sputo di Ente- robatteriacee e Pseudomonas spp e un FEV1 < 35%. In pazienti che hanno richiesto ventilazione mecca- nica3, di tutti i PPMs isolati i più comuni risultavano: Gram– e P. aeruginosa (44%), H. influenzae (33%) e S. pneumoniae (11%). Utilità e scelta degli antibiotici nell’esacerbazione acuta della BPCO Bruno Tartaglino Dipartimento di Medicina e DEA, ASL 6 – Ciriè (Torino) SINTESI Nonostante il ruolo delle infezioni batteriche e del trattamento antibiotico nella AE-BPCO resti materia di dibattito, vi sono evi- denze che la persistenza di batteri dopo la riacutizzazione (colonia batterica residua) influenzi la frequenza e la severità delle riacutiz- zazioni successive e che un trattamento antibiotico che induce più rapide e più complete eradicazioni produce outcome clinici migliori. Si devono oggi considerare anche nuovi aspetti, proprio in conside- razione del fatto che la BPCO è una malattia cronica soggetta a riacutizzazioni più o meno frequenti e che alle riacutizzazioni corri- sponde un deterioramento funzionale respiratorio. Uno dei para- metri che sta acquisendo una rilevanza clinica è l’Interval Free of Infection (IFI), il periodo che trascorre tra un episodio di ria- cutizzazione e il successivo, sostenuto da infezione batterica. Altro concetto guida alla scelta del trattamento antibiotico è che non tutti i pazienti ne beneficiano nello stesso modo; chi necessita di trat- tamenti più aggressivi sono verosimilmente quelli con FEV1 < 50%, frequenti esacerbazioni (> 3/anni) trattate con antibiotici, co-morbi- dità rilevanti, in terapia steroidea cronica ecc., per questi pazienti è opportuno somministrare antibiotici attivi su tre patogeni più comu- ni (in particolare H. influenzae), tenendo conto delle resistenze acquisite negli ultimi anni, e sullo Pseudomomas aeruginosa. Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 20 Colonizzazione o infezione Numerosi studi hanno indagato il ruolo dei batteri pre- senti nelle basse vie aeree nelle diverse fasi della malat- tia: stabilità versus riesacerbazione. In un recente studio Rosell et al.4 si sono posti l’obiettivo di determinare il pat- tern microbiologico bronchiale nella BPCO e i suoi rap- porti con la riesacebazione. Raggruppando i dati derivan- ti da trial che hanno utilizzato il brushing protetto delle basse vie aeree (cut off: 102 CFU/ml positive per PPMs), sono stati esaminati 337 soggetti (70 sani, 181 con BPCO stabile e 86 AE-BPCO). Sono risultati positivi 53 pazienti (29%) con BPCO stabile e 46 pazienti (54%) con BPCO ria- cutizzata; i patogeni prevalenti sono risultati H. influenzae e P. aeruginosa; cariche batteriche maggiori correlano con EA, ma non per P. aeruginosa. In conclusione: un quarto dei pazienti con BPCO in fase di stabilità sono colonizzati da PPMs e l’esacerbazione è associata a crescita di PPMs e alla comparsa di P. aeruginosa nelle basse vie aeree. In un altro citatissimo studio5, pazienti BPCO sono stati valutati mensilmente sia in fase di stabilità sia di EA per 56 mesi. Gli Autori hanno osservato mediante tipizzazione molecolare che nel corso di EA si modifi- cavano non le specie dei 3 patogeni più comuni già presenti, ma i loro ceppi; questo non valeva per Pseudo- monas aeruginosa (pochi isolamenti). In conclusione, la EA-BPCO dipenderebbe da insorgenza di ceppi a cui i pazienti sono suscettibili e non immunizzati. A conclusioni simili sono giunti gli Autori di un altro studio6, che hanno confrontato ceppi di H. influenzae, isolati nel corso di EA, confrontandoli con ceppi isolati in fase di stabilità. Risultati: i ceppi isolati in corso di riesacerbazione causano maggior reclutamento di neu- trofili, aderiscono maggiormente alle cellule epiteliali, inducono maggiore rilascio di Interleukina-8. Le con- clusioni a cui giungono gli Autori sono che i ceppi di H. influenzae isolati in corso di EA-BPCO sono più virulenti, aumentano la risposta flogistica delle vie aeree, contri- buiscono al deterioramento delle funzione respiratoria. Diagnosi microbiologica in corso di riacutizzazione di BPCO Il valore della diagnosi microbiologica nella clinica è as- sai modesto, in conseguenza del fatto che, come già detto, i batteri possono essere isolati e coltivati dai bron- chi di soggetti con bronchite cronica nell’80% dei casi, mentre H. influenzae, M. catarrhalis e S. pneumonieae sono sempre presenti nel 50% dei pazienti BPCO. Si può per- tanto affermare che l’esame colturale dell’espettorato: • è poco utile e può essere fuorviante; • correla poco con la clinica e con la colorazione Gram; • non lo esclude tra infezione e colonizzazione; • il mancato isolamento di un patogeno non è esclu- so come causa di infezione delle basse vie aeree; • tuttavia, può essere utile in alcune circostanze: – batteri non identificabili con il Gram; – identificazione di forme antibiotico-resistenti; – pazienti gravi non responsivi. Occorre, inoltre, ricordare l’importanza di accertare l’idoneità del materiale da esaminare (espettorato delle basse vie aeree e non dell’orofaringe), cosa che raramente viene fatta nella pratica, verificandone le caratteristiche: idoneo se CFU > 106, < 10 cell. epitelia- li, > 25 GB/campo (× 100). Anche l’esame colturale di materiale ottenuto con tecnica protetta dalle basse vie aeree (brushing protetto), esame peraltro invasivo, ha dimostrato sensibilità e specificità variabili a seconda del cut off stabilito (Tabella 1). Scelta degli antibiotici In un vecchio RCT su 173 pazienti con 362 riacutizza- zioni, non ricoverati, Anthonisen ha dimostrato l’uti- lità di un trattamento con ATB (TMP/SMX, ampicilli- na, doxiciclina) versus placebo, specie nei pazienti più gravi, ottenendo una riduzione di sintomi, ospedaliz- zazione, durata della riacutizzazione e un migliora- mento del PEF7. Questo RCT, benché “datato”, resta la pietra miliare per tutti gli studi sul trattamento antibiotico della EA-BPCO. Altri trial e metanalisi hanno fornito risultati non sem- pre concordanti, giungendo alle seguenti conclusioni: • vi è un trend favorevole per l’efficacia degli ATB; • il beneficio è maggiore nei pazienti più gravi; • la somma delle evidenze disponibili è a favore dell’uso degli ATB nella AE-COPD. I “vecchi” antibiotici (quelli citati da Anthonisen) non sembrerebbero superiori ai nuovi in termini di effica- cia (80-90%) per risolvere l’episodio acuto. Tuttavia, oggi nuovi elementi sembrano contraddire, almeno in parte, queste affermazioni. In un trial8, pubblicato nel 2000, su 362 pazienti dimes- si dall’ED, sono state valutate le ricadute entro 14 gior- ni (totale 22%); le ricadute non sono risultate correlate con la gravità della malattia, né della riacutizzazione, bensì strettamente correlate con la somministrazione o meno di antibiotici (ricadute: 19% se ATB+ e 32% se ATB–) e con la scelta dell’antibiotico. In particolare, il trattamento con amoxicillina non era protettivo (addi- rittura aumentavano i casi di ricaduta), mentre risulta- vano maggiormente efficaci amoxicillina/sulbactam, cefalosporine e trimetoprim/sulfametossazolo. La discrepanza tra i vecchi e i nuovi trial può in parte essere spiegata con l’insorgere di resistenze. I tre Percentuali In pazienti stabili In pazienti con di isolamento EA-BPCO > 1000 CFU/ml 25% 52% > 10.000 CFU/ml 5% 24% TAB. 1 Sensibilità e specificità del brushing protetto. Si no- ta come cambiano sensibilità e specificità al variare del cut off. Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 21 principali patogeni polmonari hanno infatti svilup- pato resistenze alla penicillina non protetta, ai macrolidi, alle tetracicline e al TMP/SMX in un’eleva- ta percentuale di casi (Tabella 2). Inoltre occorre tenere conto di nuovi concetti, quali Interval Free of Infection (IFI) e Interval Free of Disease (IFD). Infatti, se tipicamente il risultato misurato di un trat- tamento ATB per EA-BPCO non è stata l’eradicazione del patogeno, ma la risoluzione del sintomo, l’ap- proccio ideale per misurare l’efficacia di un tratta- mento ATB dovrebbe invece essere9: • documentare la natura batterica dell’infezione; • misurare il livello di eradicazione dopo trattamen- to antibiotico; • misurare l’IFI; • differenziare IFI da DFI, in quanto, come si è detto, non tutte le riesacerbazioni sono a eziologia batterica. In effetti, si è osservato che alcuni regimi ATB prolun- gano l’IFI. Per ottenere tali risultati, le caratteristiche degli antibiotici devono essere le seguenti: • raggiungere livelli tissutali e plasmatici > MIC per tutti i PPMs della BPCO; • essere farmaci battericidi; • consentire una eradicazione acuta > 90%; • determinare una percentuale di ricadute entro 21 giorni < 10%; • essere somministrati a dosaggio ottimale. A proposito di dosaggio ottimale, in un trial10 è stato dimostrato che utilizzando due differenti posologie di ciprofoxacina si osservavano IFI molto diverse, probabil- mente ottenendo un’eradicazione nettamente superiore con il dosaggio più elevato: ciprofloxacina 500 mg bid: IFI 145 giorni; ciprofloxacina 750 mg bid: IFI > 200 giorni. Al contrario, farmaci con basso potere eradicante de- terminavano IFI di breve durata: cefalexina (eradica- zione: 80%, IFI: 38 giorni); cefaclor (eradicazione: 69%, IFI: 19 giorni)11. In un altro trial su oltre 500 pazienti BPCO con ria- cutizzazione tipo 1, secondo i criteri di Anthonisen, sono stati confrontati moxifloxacina (400 mg qd × 5 giorni) con regimi tradizionali (amoxicillina 500 mg tid × 7 giorni, claritromicina 500 mg bid × 7 giorni, cefuroxime-axetil 250 mg bid x 7 giorni). La moxiflo- xacina si è dimostrata superiore per eradicazione e outcome a lungo termine (IFI: 123 giorni vs 103 giorni, p = 0,03)12. Perché è importante trattare correttamente una EA-BPCO? Se da un lato un sovratrattamento antibiotico in sog- getti che verosimilmente ne beneficeranno poco (bronchitici cronici senza limitazione del flusso o BPCO in fase iniziale) aumenta i rischi iatrogeni, fa- vorisce le resistenze antibiotiche e aumenta i costi, occorre tenere conto che la colonizzazione delle basse vie aeree in pazienti BPCO stabili, con maggiore com- promissione funzionale, induce flogosi, che porta a danno progressivo, peggioramento della malattia e recidive frequenti. Molti pazienti con EA-BPCO hanno una guarigione incompleta e le frequenti riacutizzazio- ni causano declino funzionale13; in questi soggetti è necessario pertanto non sottotrattare le riacutizzazio- ni. In particolare, sembrerebbe rilevante la scelta di antibiotici e di dosaggi in grado di prolungare l’inter- vallo libero da infezioni (IFI), in quanto si possono ottenere: • migliore qualità di vita; • più lento deterioramento della funzione polmonare; • minori costi; • minore ospedalizzazione; • minore uso complessivo di ATB. Oggi, molti Autori concordano sull’opportunità di identificare i pazienti con prognosi peggiore, caratte- rizzati da: • età avanzata; • funzione polmonare compromessa; • basso performance status; • comorbidità; • esacerbazioni frequenti (trattate con ATB); • terapia steroidea. e trattarli con terapia ATB aggressiva, in particolare rivol- ta allo Pseudomonas aeruginosa e all’Hemophilus influenzae. Per questo gruppo di pazienti viene proposto frequentemen- te l’utilizzo di un fluorochinolonico per via orale a dosag- gio pieno e per periodi relativamente brevi (5-7 giorni), in quanto somma l’efficacia clinica, l’alta concentrazio- ne nell’escreato e la comodità di somministrazione14. Per gli altri soggetti l’antibiotico è poco efficace (se non del tutto inutile); viene pertanto proposto un regime terapeutico della riacutizzazione senza ATB o con molecole di “prima linea”. S. pneumoniae 10% resistenti penicillina (4% alto grado) 30% resistenti co-trimoxazolo 25% resistenti a macrolide 27% resistenti a tetracicline H. inflenzae (H. parainfluenzae) 16% (22%) produttori di beta-lattamasi 17% resistenti a claritromicina M. catarrhalis > 90% produttori di beta-lattamasi TAB. 2 Resistenze ai comuni antibiotici dei tre patogeni più frequenti nella BPCO. Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. clinica e terapia 22 Conclusioni Il ruolo delle infezioni batteriche e del trattamento antibiotico nella AE-BPCO resta materia di dibattito. Il modello di studio deve tenere conto che si tratta di una malattia cronica soggetta a riacutizzazioni (di- versa dalla polmonite). Vi sono evidenze che in corso di riacutizzazione: • aumenti il numero di batteri patogeni presenti nelle vie aeree; • compaiano nuovi ceppi; • e che questi posseggano una maggiore capacità flogistica sulle vie aeree. La persistenza di batteri dopo la riacutizzazione (colo- nizzazione batterica residua) influenza la frequenza e la severità delle riacutizzazioni successive. Un ATB che induce più rapide e più complete eradi- cazioni produce outcomes clinici migliori rispetto a ATB meno attivi. È importante aumentare l’IFI, in quanto ciò consente: • migliore qualità di vita; • più lento deterioramento della funzione polmonare; • minori costi; • minore ospedalizzazione; • minore uso di ATB. Non tutti i pazienti sono uguali; quelle che beneficiano di trattamenti più aggressivi sono verosimilmente quelli: • con riacutizzazioni tipo 1; • maggiormente compromessi (FEV1 < 50%); • con frequenti EA (> 3/anni); • con co-morbidità rilevanti; • in terapia steroidea cronica; • con malattia di lunga durata; • malnutriti; • con bronchiectasie. Per questi pazienti è opportuno somministrare anti- biotici attivi sui tre patogeni più comuni (in particola- re H. influezae) e sullo Pseudomonas. Per tutti gli altri può essere indicato non somministrare ATB, oppure som- ministrare ATB di “prima linea”. Pertanto: • è fondamentale conoscere i fattori di rischio ag- giuntivi dei nostri pazienti; • è fondamentale conoscere la severità delle com- promissione funzionale polmonare in fase di sta- bilità (importanza di eseguire un esame spirome- trico a tutti i soggetti con BPCO); • è fondamentale classificare correttamente la seve- rità della riacutizzazione; • la cessazione del fumo modifica la prognosi in qualunque stadio di malattia e va perseguita prio- ritariamente da ogni medico che ha in cura un paziente affetto da BPCO, anche in fase acuta. Bibliografia 1. Miravittless M et al. Relationship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with AE- COPD. Chest 1999; 116: 40-46. 2. Eller J et al. Infective exacerbation of chronic bronchitis: rela- tion between bacteriologic etiology and lung function. Chest 1998; 113: 1542-48. 3. Soler N et al. Bronchial microbial patterns in severe exacerba- tion of COPD requiring mechanical ventilation. 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ABSTRACT Although the debate on the role of bacterial infections and antibiotic treatment in AE-COPD remains open, there is evidence that the per- sistence of bacteria after acute exacerbation (residual bacterial colo- ny) influences the frequency and severity of subsequent acute exacer- bation and that antibiotic treatment that induces faster and more complete eradication produces better clinical outcomes. New aspects must now be considered, given that COPD is a chronic illness sub- ject to acute exacerbations of varying frequencies and that acute exa- cerbations correspond to functional respiratory deterioration. One of the parameters that is currently acquiring clinical relevance is the interval free of infection (IFI), the period that elapses between one acute exacerbation and the next, caused by bacterial infection. Another guiding concept in the choice of antibiotic treatment is that not all patients benefit in the same way; those requiring more aggressive treatment are most likely to be those with FEV1 < 50%, frequent exacerbations (> 3/year) treated with antibiotics, rele- vant co-morbidity, under chronic steroid treatment, etc., for these patients it is recommended to administer antibiotics active on the three most common pathogens (in particular H. influenzae), considering the resistance acquired in recent years, and on Pseu- domomias aeruginosa.