Emer_Care_Journal def Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. tossicologia e NBCR 23 emergency care journal Gli agonisti oppioidi (peptidi naturali o composti di sintesi con azione morfino-simile) svolgono il ruolo di modulatori nella trasmissione dell’informazione tra gli elementi del sistema nervoso. Essi vengono ampiamente utilizzati nella pratica clinica principal- mente per le proprietà analgesiche e sedative, e determinano caratteristici effetti farmaco-tossicolo- gici sia per l’interazione con specifici recettori (pre- senti nel sistema nervoso e in altri organi e apparati) mimando l’azione di una serie di peptidi endogeni1,2 sia per l’attivazione dei sistemi endogeni di modula- zione della percezione dolorifica. A fronte di un mec- canismo d’azione comune, esistono notevoli diffe- renze fra gli agonisti per ciò che riguarda diffusione tessutale, potenza relativa, affinità per i vari tipi di recettori e durata d’azione. Il loro uso può essere gravato da importanti effetti collaterali, quali la depressione respiratoria, la tolle- ranza e la dipendenza fisica e psichica, ma l’aspetto di maggior interesse per l’urgenza dipende dalla sin- drome nota come “overdose”, derivante dall’uso volut- tuario di alcuni farmaci oppioidi e del derivato illega- le della morfina (eroina). Non meno interessante è il sospetto che sostanze derivate da farmaci oppioidi possano essere utilizzabili quali “farmaci d’attacco” nell’ambito di scenari di terrorismo3. Gli antagonisti degli oppioidi utilizzati nella pratica clinica agiscono sugli stessi recettori degli agonisti, principalmente impedendo o bloccando l’azione di questi ultimi (antagonismo competitivo). I recettori oppioidi Si definisce recettore oppioide un recettore cui il naloxone si lega stereospecificamente e con alta affi- nità1: i numerosi tipi e sottotipi di questi recettori sono diversamente rappresentati nei vari tessuti e mediano effetti differenti (Tabella 1). Nel sistema ner- voso centrale (SNC) sono presenti tre principali tipi di recettori oppioidi (recettori µ, δ, e κ), di ognuno dei quali sembrano esistere due sottopopolazioni1,4. In particolare, i recettori µ si suddividono a loro volta in Naloxone: impiego nelle urgenze per via endovenosa, intramuscolare, inalatoria ed endonasale SINTESI L’impiego del naloxone in Medicina d’Urgenza avviene prevalen- temente per il trattamento della sindrome nota come overdose derivante dall’uso voluttuario di eroina e di alcuni agonisti oppioidi. La dose efficace del naloxone è funzione della quantità di oppioide in causa, della sua affinità recettoriale e della sua cineti- ca: nelle intossicazioni da propossifene e pentazocina, ad esempio, sono necessarie dosi più elevate che non nelle overdose da mor- fina o eroina. La via di somministrazione più efficace e rapida è quella endovenosa: in talune circostanze, tuttavia, anche in base a problematiche tipiche della gestione del paziente in overdose (es. difficile reperimento accesso venoso, cicatrici cutanee, ipoten- sione marcata) possono essere impiegate vie alternative a quella endovenosa. Fra queste vi sono la somministrazione intra- e sub- linguale, la endotratracheale, quella inalatoria per nebulizzazio- ne (utilizzabile solo in presenza di atti respiratori), e le vie intra- muscolare e sottocutanea (efficaci se non è presente ipoperfusio- ne). La modalità di somministrazione più promettente, tuttavia, sembra essere quella endonasale grazie alla relativa facilità di accesso, al minor rischio di contatto con fluidi biologici e all’otti- ma biodisponibilità e rapidità di comparsa dell’effetto, paragona- bile a quella ottenibile per via endovenosa. Carlo Locatelli, Davide Lonati, Valeria Petrolini, Raffaella Butera, Joannhe Georgatos, Simona Arrigoni, Andrea Giampreti, Luigi Manzo Servizio di Tossicologia, Centro Antiveleni di Pavia e Centro Nazionale di Informazione Tossicologica, IRCCS Fondazione Maugeri e Università degli Studi, Pavia Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. tossicologia e NBCR 24 Funzione Recettori oppioidi Effetto Percezione del dolore µ1 Analgesia sopraspinale δ Analgesia sopraspinale e spinale κ Analgesia spinale Respirazione µ2, δ Depressione Regolazione cardiovascolare µ2 Bradicardia δ Vasodilatazione (shock) Bilancio idrico κ Stimolo della diuresi µ Inibizione della diuresi Controllo dell’appetito µ2, κ, δ Aumentata assunzione di cibo Comportamento motorio µ Aumentata attività κ Inibizione psicomotoria Comportamento psichico µ, δ Euforia κ Sedazione, disforia, disorientamento Termoregolazione µ1 Ipotermia δ Ipertermia Tono vescicale µ, δ Inibizione Comportamento gratificante µ, δ Gratificazione κ Effetto avversivo Motilità gastrointestinale µ2 Antipropulsione (sovraspinale e spinale) δ Antipropulsione (spinale) Risposte endocrine Effetto stimolatorio µ2, δ ormone della crescita µ, κ ACTH µ1, κ prolattina Effetto inibitorio µ, δ ormone luteinizzante κ vasopressina µ, κ ossitocina Neurotrasmissione µ1 Turnover dell’acetilcolina µ2 Turnover della dopamina TAB. 1 Principali funzioni dei vari tipi di recettori oppioidi. due sottotipi, denominati µ1 e µ2, che presentano una diversa affinità per gli agonisti e mediano effetti diver- si5-8; altre classi di recettori non sono invece ancora del tutto caratterizzate (es. recettori ε), o non vengono più ascritte ai recettori oppioidi (recettori σ)9,10. L’analgesia da oppioidi è mediata da complesse interazioni tra gli effetti modulati dai recettori µ, δ, e κ1. La caratterizzazione delle funzioni e delle proprie- tà delle singole classi di recettori oppioidi è però complicata dal fatto che i differenti tipi e sottotipi di recettori possono coesistere nello stesso tessuto e su una stessa cellula, e che sia i peptidi oppioidi endogeni sia i composti di sintesi non sembrano avere una specificità assoluta per una precisa classe di recettori. I farmaci oppioidi interagiscono pertanto con un numero variabile di tutti e tre i tipi di recettore, su ognuno dei quali possono avere effetto agoni- sta, agonista parziale o antagonista (Tabella 2)1,4. Le differenze fra gli effetti dei vari farmaci oppioidi nell’uomo dipendono dalle capacità di legame con i vari tipi di recettori10-13. In particolare la morfina, e in misura inferiore metadone e meperidina, sono dotati di notevole affinità per i recettori µ. Tra gli agonisti parziali, la buprenorfina è dotata di affinità simile per i tre tipi di recettori, mentre la pentazocina ha mag- giore affinità per i recettori µ rispetto ai κ e ai δ11. Naloxone e naltrexone (antagonisti puri) interagisco- no con tutti e tre i tipi di recettore, ma hanno affinità circa 10 volte superiore per i µ rispetto ai κ e ai δ5,14-16. Gli antagonisti degli oppioidi nella pratica clinica Come noto, nella pratica clinica vengono oggi utilizza- te tre molecole che agiscono con meccanismo compe- Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. tossicologia e NBCR 25 titivo e che determinano un effetto antagonista puro: il naloxone, il naltrexone e il nalmefene, quest’ultimo non in commercio in Italia. In normali condizioni que- sti farmaci hanno effetti scarsi o nulli se non sono stati precedentemente somministrati degli agonisti1,4: solo nei casi in cui il sistema degli oppioidi endogeni è abnormemente attivato (ad esempio shock, alcune forme di stress) la somministrazione di un antagoni- sta oppioide può determinare la comparsa di effetti. In questo lavoro viene preso in considerazione solo l’impiego del naloxone in situazioni d’urgenza (trat- tamento dell’overdose da oppioidi), tralasciando l’uso in campo anestesiologico e intensivistico (antagonismo della sedazione e della depressione respiratoria da oppioidi), il trattamento della dipen- denza da oppioidi e impieghi più rari, sperimentali o non pienamente accertati, quali, ad esempio, shock, obesità, stipsi da trattamento con analgesici morfi- nici, demenza di Alzheimer, prurito, intossicazione acuta etanolica, per i quali si rimanda ad altre pub- blicazioni. Caratteristiche del naloxone Il naloxone (N-allil-derivato dell’ossimorfone) è l’unico antagonista puro di interesse nelle urgenze. La forma farmaceutica in commercio in Italia e in Eu- ropa (cloridrato, fiale da 0,4 mg in 1 ml e fiale da 0,04 mg in 2 ml) è solubile in acqua e altamente liposolu- bile, fattori che consentono l’assorbimento del far- maco per vie e modalità di somministrazione diverse (orale, parenterale, transmucosa), nonché un’ampia e rapida diffusione nel sistema nervoso centrale. Esso può essere diluito in soluzione glucosata al 5% o di cloruro di sodio allo 0,9% fino a concentrazioni di 4 mg/l; la soluzione è stabile per un range di pH compreso tra 2,5 e 5. Tale preparazione può essere conservata per 24 ore se protetta dalla luce17,18. Nella preparazione di soluzioni, il naloxone non deve esse- re miscelato in ambiente alcalino, con bisolfito e metabisolfito, con anioni a elevato peso molecolare o a lunga catena18. Il naloxone, molto liposolubile, attraversa rapida- mente la barriera ematoencefalica e mostra una far- macocinetica di tipo bicompartimentale. I parametri cinetici non differiscono nei bambini e negli adulti, mentre si osservano differenze nei neonati, prevalen- temente per immaturità dei processi metabolici. Normalmente il farmaco non ha impiego per via orale dato che, per tale via, benché rapidamente assorbito, ha una scarsa biodisponibilità a causa della rapida e pressoché completa inattivazione metabolica al pri- mo passaggio epatico19; solo dosi molto elevate con- sentono di raggiungere gli stessi effetti ottenibili per via parenterale con dosi molto più basse20. Parametri di cinetica del naloxone Il volume di distribuzione è di 2,9-3,5 l/kg negli adulti e di 1,8-3,5 l/kg nei neonati e nei bambini prematuri. La percentuale di legame con le proteine plasmatiche è del 54% circa. Negli adulti l’emivita di distribuzione è in media di 4,7 minuti, mentre quella di eliminazio- ne è di 30-100 minuti con un valore medio di 65 minu- ti. Nei neonati, invece, l’immaturità dei sistemi meta- bolici è responsabile di un prolungamento dell’emivi- ta del farmaco fino a 2,5-3,5 ore. Nei prematuri la clea- rance sistemica è di circa 40 ml/kg/minuto, mentre ne- gli adulti è compresa tra 14 e 30 ml/kg/minuto. Il naloxone viene rapidamente metabolizzato a livel- lo epatico, prevalentemente per N-dealchilazione e glucuronoconiugazione. I metaboliti urinari princi- pali sono il naloxone-3-glucuronide, la N-allil-7,8- diidro-14-idrossinormorfina (naloxone ridotto) e il 7,8-diidro-14-idrossinormorfinone (naloxone deal- chilato). Il 65% di una dose somministrata per via endovenosa viene escreta come metabolita coniu- gato con le urine in 48-72 ore mentre una dose di 1 g di naloxone per os viene metabolizzata in poco più di 24 ore1,2,18,19,21-27. La comparsa dell’effetto si ha a 2-3 minuti dopo somministrazione endovenosa18 e circa 15 minuti dopo somministrazione per via intramuscolare o sot- tocutanea28. Per somministrazione parenterale, la durata dell’effetto è in genere di circa 45 minuti, con un massimo di 3-4 ore in alcuni casi29,30. Le caratteri- stiche della somministrazione per via inalatoria ed endonasale vengono descritte più avanti. Non sono noti dati su possibili modificazioni della farmacocinetica del naloxone nell’insufficienza epa- tica, e in caso di insufficienza renale non sono neces- Composto Tipo di recettore µ δ κ Morfina ++ + + Fentanyl +++ + + Pentazocina - n ++ Butorfanolo - n ++ Nalbufina - n ++ Buprenorfina P n - Naltrexone - - - Naloxone - - - Nalmefene - - - Nalorfina* - n + + = agonista - = antagonista P = agonista parziale n = dati inadeguati o non disponibili * = produce effetti disforici o psicotomimetici a dosi relativamente elevate che vengono scarsamente antagonizzate dal naloxone TAB. 2 Azioni dei principali agonisti, antagonisti e agonisti antagonisti sui recettori oppioidi. Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. tossicologia e NBCR 26 sari aggiustamenti dei dosaggi31. È invece possibile una comparsa ritardata dell’effetto in pazienti ipote- si o con diminuita circolazione periferica, così come è possibile un ritardo di molte ore nell’eliminazione del farmaco in pazienti in shock settico32. I kit analitici comunemente utilizzati in urgenza per la ricerca dei morfinici nelle urine di norma non leg- gono il naloxone: la ricerca del farmaco, pertanto, richiede metodiche disponibili solo presso laborato- ri con competenze specifiche. Impiego clinico del naloxone in Medicina d’Urgenza Il naloxone è privo di attività intrinseca e quindi non causa effetti morfino-simili33 o effetti collaterali se somministrato in assenza di agonisti: in soggetti sani e indipendenti da eroina non produce infatti depres- sione respiratoria neanche per somministrazioni en- dovenose (singole o ripetute) di 30 mg34-36. Anche la somministrazione di 2,4-3 g/die per os nel trattamento della dipendenza da oppioidi non ha determinato comparsa di effetti tossici o avversi20,37. È il trattamento farmacologico di scelta per tutte le overdose da oppioidi, specie se associate a depres- sione respiratoria, coma e/o convulsioni (Tabella 3), e risulta efficace non solo nell’antagonizzare la de- pressione respiratoria38, l’analgesia e gli effetti eufo- rici, ma anche la disforia, le allucinazioni e gli effetti delusionali caratteristici degli oppioidi di sintesi39,40. La mancanza di effetti propri rende il farmaco di grande utilità anche nella diagnosi ex adjuvantibus di overdose pura o mista da oppiodi41. Oltre che per via endovenosa, il naloxone può essere somministrato per altre vie, specie quando si abbia difficoltà nel reperire un accesso venoso adeguato, come in caso di shock42-44. La via intramuscolare può risultare efficace se non è presente ipoperfusione43: essa viene utilizzata anche nella diagnosi di tossico- dipendenza45-47. In caso di paziente ipoteso e di im- possibilità di incannulare rapidamente una vena centrale, l’iniezione sublinguale è efficace e salvavi- ta43. La somministrazione endotracheale consente di ottenere livelli sierici e una cinetica sovrapponibili a quelli ottenibili per via endovenosa48. Per via endonasale l’assorbimento è lievemente più lento rispetto a quello per via endovenosa ma più rapido di quello per via intramuscolare49,50 e risulta efficace in Medicina d’Urgenza. Le vie endonasale e sublinguale vengono spesso utilizzate a scopo dia- gnostico poiché in grado di scatenare una sindrome di astinenza (Tabella 4) nei tossicodipendenti50,51: se utilizzato per instillazione congiuntivale, esso per- mette di distinguere il consumatore occasionale dal tossicodipendente, in quanto provoca midriasi solo in questi ultimi52. Naloxone per via endovenosa nell’intossicazione da oppioidi (overdose) Il naloxone è il trattamento farmacologico di scelta per la terapia delle overdose da oppioidi. Esso non sostituisce, ma affianca, le manovre rianimatorie e, ove indicate, quelle di decontaminazione del tratto gastroenterico (ad esempio body-packers). Per ottene- re una risposta clinica efficace (antagonismo com- pleto sia del coma sia della depressione cardiorespi- ratoria) il naloxone deve essere somministrato in dose sufficiente, in funzione della quantità dell’op- pioide coinvolto e della sua affinità recettoriale: nelle intossicazioni da propossifene, pentazocina e farmaci correlati sono necessarie dosi più elevate che non nelle overdose da morfina o eroina33,53. Per il trattamento (via endovenosa) delle overdose da oppioidi è consigliabile utilizzare una dose inizia- le di 0,4-2 mg seguita, se necessario, da successive somministrazioni di 2 mg ogni 2-3 minuti fino al miglioramento della funzionalità respiratoria oppure fino a un massimo di 10 mg; la mancata risposta cli- nica dopo tale dose totale rende dubbia la diagnosi Neurologici Miosi Insufficienza cerebrale grave (coma, areattivo flaccido) Convulsioni (morfina, meperidina, propossifene, tramadolo) Respiratori Bradipnea grave fino all’apnea Corredo sintomatologico dell’edema polmonare acuto (ipossia, dispnea, tachipnea, cianosi ecc.) Cardiocircolatori Bradicardia fino ad arresto cardiocircolatorio Ipotensione Shock Termoregolazione Ipotermia Urinari Oliguria Globo vescicale TAB. 3 Sintomi e segni di sovradosaggio (overdose). Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. tossicologia e NBCR 27 di overdose da oppioidi e dovrebbe far prendere in considerazione altre cause di malattia2,18: in molti casi, come noto, possono risultare sufficienti dosi inferiori a queste. Recenti studi hanno dimostrato che una dose di 13 µg/kg di naloxone porta a occupa- zione del 50% dei recettori54. La cinetica del naloxone, tuttavia, è causa di possibi- li rebound dei sintomi di overdose che si possono ri- presentare in modo drammatico a distanza di 20-60 minuti dalla somministrazione dell’antagonista55 e questo perché, oltre ad avere una breve emivita, il naloxone si redistribuisce al di fuori del sistema ner- voso centrale più rapidamente degli altri oppioidi2. La durata dell’effetto del farmaco per somministra- zione endovenosa non è dose-dipendente30: per ot- tenere un prolungamento dell’effetto nel tempo è possibile somministrare boli ripetuti a brevi interval- li di tempo, associare la somministrazione intramu- scolare a quella per via endovenosa, oppure sommi- nistrare il naloxone per via endovenosa continua. Più precisamente: • la contemporanea somministrazione per via endo- venosa e intramuscolare30 consente di prolungare l’effetto del naloxone a circa 3 ore e risulta partico- larmente indicata per prevenire ricadute nei pazien- ti che non possono essere mantenuti sotto control- lo in ambienti ad assistenza diretta e continua; • nei casi di intossicazione grave con ricomparsa di insufficienza cerebrale e/o respiratoria, dopo bre- ve tempo dalla dose starter efficace occorre ripete- re la somministrazione dell’antagonista a boli ogni 20-60 minuti; • la somministrazione per infusione endovenosa continua deve essere iniziata, immediatamente dopo la dose starter, a una dose/ora pari a 2/3 della dose starter risultata efficace. Nella maggior parte dei casi sono necessarie dosi comprese fra 0,4 e 4 mg/ora40. Per prevenire una diminuzione dei livel- li ematici di naloxone può essere opportuno som- ministrare una seconda dose bolo, pari a metà della prima, 15 minuti dopo l’inizio dell’infusio- ne56. Questo trattamento può essere utilizzato in tutte le overdose, ma è particolarmente indicato nelle intossicazioni da oppioidi a lunga emivita (ad esempio metadone) e nei casi di assorbimen- to prolungato (ad esempio concrezioni di com- presse nell’intestino, diminuzione della peristalsi, farmaci a rilascio prolungato e pacchetti intesti- nali nei body-packers)40,57. Durante la somministra- zione endovenosa continua si possono verificare Sintomi e segni precoci Lacrimazione Rinorrea Sbadigli Midriasi Anoressia Piloerezione Sintomatologia conclamata Midriasi s. neuropsichici Agitazione Irritabilità Insonnia Movimenti a scatto s. neuromuscolari Mioclonie Anoressia Tachipnea s. respiratori Tachicardia s. cardiocircolatori Ipertensione Sudorazione s. cutanei Brividi alternati a vampate di calore Piloerezione Vomito s. gastroenterici Diarrea Disidratazione s. metabolici Ketosi Alterazione equilibrio acido base Test di laboratorio Leucocitosi Aumento 17 chetosteroidi urinari TAB. 4 Sindrome da astinenza. Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. tossicologia e NBCR 28 Fig. 1 - Algoritmo di somministrazione del naloxone nel sovradosaggio da oppioidi. Pazienti con overdose Somministrare bolo pari a 1/2 dose efficace INFUSIONE 2/3 della dose bolo totale efficace/ora INFUSIONE 2/3 della dose bolo totale efficace/ora ASSISTENZA RESPIRATORIA PERMANE DEPRESSIONE RESPIRATORIA VALUTARE ALTRA PATOLOGIA O INTOSSICAZIONI MISTE REMISSIONE DELLA SINTOMATOLOGIA EFFICACE DEPRESSIONE RESPIRATORIA ASTINENZA CONTINUA LA REMISSIONE DEI SINTOMI NON EFFICACE • Assorbimento continuo (body-packers) • Valutare altre cause della depressione respiratoria • Morfinico a lunga emivita • Boli ripetuti Valutare: • Assorbimento continuo • Oppioidi a lunga emivita • Altre cause di depressione respiratoria • Boli ripetuti (1/2 dose efficace) fino a risoluzione • Infusione: aumentare la velocità del 50% • Stop infusione fino a remissione della sinto- matologia poi riprendere a dose dimezzata • RX torace • Valutare decontaminazione (body-packers) • Continuare secondo tossicocinetica DEPRESSIONE RESPIRATORIA AL TERMINE DELLA SINDROME DA ASTINENZA ASTINENZA NO NO SI SI ATTENDERE RISOLUZIONE SINDROME DA ASTINENZA MONITORIZZAZIONE PARAMETRI VITALINALOXONE bolo: 0,4 mg-2mg boli ripetuti (2 mg ogni 2-3 minuti) fino a remissione della sintomatologia o fino a un totale di 10 mg (per overdose da metadone fino a 20 mg) effetti collaterali (ad esempio sindrome d’astinen- za) o situazioni di ipodosaggio che richiedono stretta osservazione del paziente e continui aggiu- stamenti dell’infusione (Figura 1). Dopo 10 ore di infusione, il trattamento deve essere interrotto per la valutazione della funzionalità respiratoria, che va effettuata un’ora dopo la sospensione del farmaco: nel caso di intossicazioni da farmaci a Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. tossicologia e NBCR 29 rilascio ritardato è in genere necessario prosegui- re l’infusione anche oltre la decima ora43. Nelle overdose da oppioidi in età pediatrica, la dose di naloxone da somministrare per via endovenosa o endotracheale è di 0,1 mg/kg/dose nei neonati (an- che prematuri) e nei bambini fino a 5 anni di età o sotto i 20 kg di peso, oppure di 2 mg/dose nei bambi- ni con più di 5 anni o di peso superiore a 20 kg58. Le dosi possono essere ripetute al bisogno per mante- nere un adeguato effetto antagonista59. In caso di overdose da sostanze a lunga emivita è consigliabile utilizzare la somministrazione endovenosa continua alla dose di 0,01 mg/kg/ora60-62. Tutti i pazienti che sono stati trattati con naloxone per contrastare l’insufficienza cerebrale e/o respira- toria, i casi di tentativo di suicidio da oppioidi e i bambini vittime di abuso devono essere ricoverati in ambiente ospedaliero43. Il naloxone antagonizza gli effetti acuti dell’overdose ma non ha effetti sulle patologie di accompagnamento che frequentemente sono riscontrabili nel paziente tossicodipendente, né tanto meno sulle possibili patologie che possono complicare l’episodio dell’overdose (ad esempio rabdomiolisi, edema polmonare, polmoniti)63-65. Intossicazioni da oppioidi a lunga emivita o ad alta affinità recettoriale Nelle overdose da oppioidi a lunga emivita o ad alta affinità recettoriale, quali metadone66-69, propossi- fene70-72, codeina61, pentazocina73, buprenorfina64, fentanyl e derivati74, difenossilato35,75,76, butorfano- lo65, destrometorfano77 (Tabella 5), così come nelle Dose** (mg) Emivita (ore) Durata d’azione (ore) Agonisti Morfina 10 1,9-2,6 (IV) 4-5 (sc) Codeina 120 2,7 (os) 4-5 (sc) 2,9 (IM) Eroina 2-8 3 min (IV) 3-4 Idromorfone 1,5 2-4 4-5 Ossimorfone 1,1 2-3 (IM, sc) 4-5 Ossicodone 10-15 - 4-5 Meperidina 75-100 2,4-4 2-4 Metadone 10 18-97 3-5 Levorfanolo 2,3 12-16 4-5 Difenossilato 40-60° 2,5 (difenossilato) 2 (os) 4,4 (acido difenossilico) Fentanyl 0,125 2,4 1 Propossifene 180-240° 14,6 (propossifene) 2-4 22,9 (norpropossifene per os) 25-26 (norpropossifene IV) Agonisti- Antagonisti Nalorfina 5-10 1-4 Levallorfano 5-10 12-16 1-4 Ciclazocina - > 24 Pentazocina 30-60 2 2-3 Butorfanolo 2 2,5-3,5 3-4 Nalbufina 10 5 3-6 Buprenorfina 0,4 1,2-7,2 4-6 Antagonisti Naloxone 0,4-10 1/2-1 20-60 min Naltrexone 50 10,3 (naltrexone, iniziale) 24 ore* 12,6 (6-ß-naltrexolo) 96 (eliminazione) Nalmefene 8-9 (IV) 60-120 min 11 (os) ** Dose con effetto analgesico equivalente a 10 mg di morfina (esclusi naloxone, naltrexone, nalmefene) per somministrazione parenterale. ° Per os. * Dose-dipendente. TAB. 5 Emivita e durata d’azione dei principali oppioidi agonisti, agonisti-antagonisti e antagonisti. Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. tossicologia e NBCR 30 zione della mucosa legata all’uso di cocaina, utilizzo di farmaci vasocostrittori) e la produzione di abbon- danti secrezioni o muco. La somministrazione di farmaci per via endonasale è oggi sufficientemente sperimentata sia nei tratta- menti di lunga durata sia nelle urgenze: in quest’ulti- mo settore hanno trovato tale impiego il naloxone nell’intossicazione da oppioidi82-85, le benzodiazepi- ne per il controllo delle convulsioni86-88, il midazo- lam per la pre-anestesia in pazienti pediatrici89-91, la nitroglicerina92 e anestetici locali93, la metoclopra- mide e il glucagone. Principalmente grazie ad esperienze australiane, dove le intossicazioni acute da derivati della morfi- na hanno un notevole impatto sui sistemi di soc- corso94-96, è stato dimostrato che la somministra- zione endonasale di naloxone offre notevoli vantag- gi sia in termini di efficacia sia di facilità di sommi- nistrazione rispetto alle normali vie fino a oggi uti- lizzate (endovenosa IV, intramuscolare IM). Queste richiedono relativa sterilità e buona manualità del personale, e talvolta non risultano di facile applica- zione per le condizioni cliniche del paziente (ad esempio agitazione, cicatrici cutanee, ipotensione marcata, shock cardiogeno ecc.) ed espongono il personale sanitario a rischio di contatto con fluidi biologici e a trasmissione di malattie97. Alternative quali la via sublinguale e la via orale sono meno efficaci rispetto alle IM e IV98,99 a causa del ritardo nella comparsa dell’effetto e per tale motivo rara- mente vengono utilizzate in urgenza. Al contrario, i dati di cinetica sull’elevata biodisponibilità del naloxone attraverso la mucosa nasale consentono di paragonare questa via a quella endovenosa sia in studi sperimentali100 sia nella diagnosi della di- pendenza da oppioidi101, con tempi di risposta pa- ragonabili a quelli ottenuti per via IV e molto infe- riori a quelli per via IM102 (Figura 3). L’esperienza clinica sull’uso della via IN nell’intossi- cazione acuta da oppioidi è ancora limitata ma assai promettente e con buoni livelli di evidenza. In uno studio su sei pazienti con intossicazione pura da eroina trattati con naloxone IN, tutti i pazienti han- no ripreso l’attività respiratoria spontanea entro 2 mi- nuti dalla somministrazione dell’antidoto (media di 50 secondi) con una posologia dell’antidoto varia- bile da 0,8 a 2 mg81. Uno studio prospettico (n = 30) ha inoltre dimostrato che il 91% dei pazienti con in- tossicazione da oppioidi mostra miglioramento cli- nico dopo somministrazione di naloxone per via en- donasale come primo trattamento, e che nel 64% dei casi non è stata necessaria un’ulteriore dose di anti- doto per via IV82. L’efficacia della somministrazione di naloxone IN rispetto alla via IM in ambito pre- ospedaliero è stata invece indagata in un trial clini- co prospettico randomizzato in doppio-cieco su pa- zienti con depressione respiratoria secondaria a in- tossicazione da oppioidi84. I soggetti reclutati sono intossicazioni molto gravi (ad esempio body-packers), possono essere necessarie dosi di naloxone parti- colarmente elevate oppure l’infusione continua protratta nel tempo. Come dose starter si sommini- strano, sia nei bambini sia negli adulti, 2 mg di na- loxone per via endovenosa seguiti, in caso di man- cata risposta clinica, da ulteriori dosi di 2-4 mg fino alla dose totale di 10-20 mg43. Se l’overdose è cau- sata da un oppioide a lunga emivita, la dose effica- ce deve essere risomministrata ogni 20-60 minuti40, oppure seguita dall’infusione continua per alcuni giorni60,78. Il naloxone ad alte dosi (5-10 mg o più) per via endo- venosa è in grado di antagonizzare la depressione respiratoria indotta da buprenorfina, ma con una latenza maggiore che per gli altri oppioidi (3 ore): ciò è probabilmente dovuto all’elevata affinità recetto- riale della buprenorfina79. Naloxone per somministrazione endonasale e inalatoria nelle overdose da oppioidi Via edonasale (IN) La somministrazione di farmaci attraverso la via na- sale costituisce una “nuova” e importante risorsa in medicina, e in particolare nell’urgenza, per una som- ma di ragioni: facilità di accesso, somministrazione indolore, applicabilità anche in ambiente extra ospe- daliero80. L’ottimo assorbimento è dovuto alla ricca vascolarizzazione delle cavità nasali e consente una risposta clinica così rapida da poter rappresentare una valida alternativa alla più “classica” sommini- strazione parenterale. Dato che l’assorbimento attraverso la via nasale au- menta proporzionalmente alla superficie della mu- cosa con cui il principio attivo entra in contatto, la modalità di somministrazione attraverso un atomiz- zatore a pompa consente la migliore distribuzione e sembra essere la più efficace81 (Figura 2). Fattori che possono ridurre l’assorbimento del farmaco sono alterazioni della vascolarizzazione della mucosa nasale (ad esempio trauma, chirurgia nasale, distru- Fig. 2 - Atomizzatore a pompa e somministrazione endonasale. Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. tossicologia e NBCR 31 stati trattati, oltre al sostegno delle funzioni vitali, con 2 mg di naloxone IN o IM valutando: 1. il tempo di ripresa di una frequenza respiratoria superiore a 10 atti/min; 2. la stabilità del quadro respiratorio a 8 minuti; 3. GCS > 11 a 8 minuti; 4. la necessità di ulteriori dosi di antidoto; 5. la comparsa di effetti avversi. I risultati di questo studio hanno evidenziato che la via IN ha risolto il 74% dei casi di intossicazione acuta con un’efficacia lievemente inferiore in termini di inizio dell’effetto dell’antidoto rispetto alla via IM, anche se gli stessi Autori ammettono che tale diffe- renza potrebbe essere dovuta alla non standardizza- ta modalità di somministrazione IN del naloxone, che necessiterebbe pertanto di ulteriori indagini. Un ulteriore studio retrospettivo confronta invece in termini di efficacia clinica (aumento della frequenza respiratoria e miglioramento GCS) la somministra- zione IN (n = 50) rispetto alla IV (n = 104) in ambito extraospedaliero su 154 pazienti con intossicazione acuta da oppioidi103. I risultati dello studio, anche se con notevoli limitazioni, evidenziano che i tempi di risposta clinica (atti respiratori > 10 e GCS > 6) ri- spetto alla somministrazione dell’antidoto sono leg- germente più lunghi per la via IN (12,9 minuti vs 8,1 minuti; p = 0,02) mentre complessivamente i tempi medi di risposta rispetto allo stato di coscienza dei pazienti nei due gruppi sono sovrapponibili per le due vie di somministrazione. Il 34% dei pazienti trattati con naloxone IN ha però richiesto 2 dosi ulteriori di antido- to rispetto al 18% dei pazienti trattati con naloxone IV. In conclusione, anche in considerazione della difficile gestione di tale tipologia di pazienti, delle difficoltà a reperire in urgenza gli accessi venosi e dei rischi per il personale sanitario rispetto alla relativa facilità di somministrazione attraverso la via IN e alla documen- tata efficacia clinica, è opportuno e necessario consi- derare la via IN come una promettente e valida alterna- tiva alle comuni vie di somministrazione di naloxone. Nebulizzazione Un’ulteriore possibile via di somministrazione del naloxone è costituita dalla via inalatoria per nebuliz- zazione. In casi di overdose da morfinici (ad esempio eroina, metadone) che conservano una minima attivi- tà respiratoria spontanea, la somministrazione per nebulizzazione può consentire l’incremento degli atti respiratori e la risoluzione della sindrome tipica104. La risoluzione del quadro clinico si può ottenere 5 minu- ti dopo la somministrazione per aerosol di 2 mg di naloxone con miglioramento degli scambi respiratori. Tale metodo di somministrazione può essere partico- larmente indicato per la seconda somministrazione, quando 30-50 minuti dopo la prima si riscontra una ripresa della sindrome da overdose. Similmente, tale via di somministrazione può trovare diverse applica- zioni dopo procedure anestesiologiche. Naloxone nella diagnostica differenziale delle cause di insufficienza cerebrale L’assenza di attività intrinseca e di effetti collaterali per somministrazione in pazienti che non abbiano assunto oppioidi, ad esclusione di una possibile mio- si105, rende il farmaco estremamente utile nella dia- gnosi differenziale delle cause di insufficienza cere- brale, così come delle overdose miste da farmaci36. Per tale ragione alcuni protocolli prevedono la sommi- nistrazione routinaria di naloxone anche nel soccorso preospedaliero ove sia presente una condizione di depressione dello stato di coscienza, riportando un’ef- ficacia del farmaco nel 7,4% dei pazienti trattati106. Controindicazioni, precauzioni, effetti collaterali e interazioni farmacologiche Non esistono reali controindicazioni all’uso del naloxone. L’iniezione intramuscolare o sottocutanea in pazienti ipotesi o con diminuita circolazione peri- ferica comporta una diminuzione dell’assorbimento e un ritardo nella comparsa dell’effetto. La sindrome d’astinenza (vomito, agitazione, sudo- razione, dolori addominali, piloerezione, tachicardia ecc.) rappresenta il più frequente effetto collaterale dopo somministrazione di naloxone nei pazienti con dipendenza da oppioidi39,107, ivi compresa la bupre- norfina108; in rari casi può comparire comportamento violento109. Essa si può presentare anche nei neona- ti di madri tossicodipendenti. Negli adulti tale sin- drome è di breve durata e non è mai pericolosa per la vita, mentre nei neonati può portare a convulsioni anche letali: tale evenienza, tuttavia, è estremamen- te rara e non limita l’indicazione all’uso del naloxone nelle overdose nei neonati40. Alcune segnalazioni isolate descrivono “reazioni av- verse” al naloxone che includono edema polmonare, ipertensione, ipotensione, aritmie e arresto cardia- co110-116. Ciò si è in genere verificato in pazienti sotto- posti a procedure anestesiologiche con agenti multi- pli, trattati con altri farmaci potenzialmente cardio- tossici, nonché in portatori di patologie che di per se stesse possono favorirne la comparsa. Tali osserva- Fig. 3 - Modalità di somministrazione endonasale (IN). Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. tossicologia e NBCR 32 zioni sporadiche non supportano in modo inequivo- cabile un ruolo scatenante del naloxone40 e contra- stano con le evidenze di studi su larga scala sulla somministrazione di naloxone ad alte dosi in pazien- ti con shock ipovolemico117 o settico32,118, lesioni mi- dollari119, nonché in volontari sani e in pazienti trat- tati per overdose massiva (body-packers)40. Alle dosi più elevate, nei volontari sani, sono stati notati solo alcuni effetti collaterali di tipo comportamentale e ormonale120. La formulazione commerciale di naloxone contiene un conservante, il metilparaben (p-idrossibenzoato di metile) che, in studi in vitro ma non in vivo, ha mostrato la capacità di spiazzare la bilirubina dall’al- bumina121-124. Nei neonati e nei prematuri ciò po- trebbe aumentare la quota di bilirubina libera, ag- gravare l’ittero e costituire un fattore di rischio per l’ittero nucleare. La segnalazione di un allungamento del tempo di tromboplastina parziale dopo somministrazione di dosi elevate di naloxone per più giorni consecutivi20 non ha trovato conferma in altri studi. Attualmente non esistono evidenze conclusive che indicano un rapporto causa-effetto tra naloxone e alterazione di test ematologici. Una singola dose di naloxone (0,03 mg/kg) determina un decremento della conta dei T-linfociti e della pro- liferazione linfocitaria senza influenzare l’espressione dell’interleuchina-2125. Le cellule natural killer e l’inter- leuchina-2 aumentano lentamente dopo l’iniezione di naloxone, mentre la maggior parte dei parametri alterati ritorna ai valori basali dopo 150 minuti. Diverso significato hanno invece le sporadiche segna- lazioni di singoli casi di gravi reazioni avverse asso- ciate all’utilizzo di naloxone per antagonizzare gli ef- fetti degli oppioidi nel post-operatorio: edema pol- monare acuto111-113,126-128, fibrillazione ventricolare110, arresto cardiaco114,115, aumento della pressione arte- riosa129-132, ipertensione grave associata a tachicardia parossistica116, a battiti ectopici sopraventricolari133 oppure a rottura di aneurisma cerebrale134. Questi effetti potrebbero essere correlabili a un rilascio si- stemico di catecolamine129,135,136 e all’iperattività sim- patica risultante dalla brusca sospensione dell’anal- gesia e dal risveglio brutale indotti dal naloxo- ne137,138. L’arresto cardiaco, la tachicardia e la fibrilla- zione ventricolare si sono sviluppati in pazienti con malattie cardiache preesistenti e sottoposti a by- pass coronarico115 e non sono stati riscontrati in studi su animali110. I pazienti più predisposti a svi- luppare aumenti pressori risultano quelli con preesi- stente ipertensione e, tra questi, quelli in terapia con beta2-stimolanti: un rischio molto aumentato è pos- sibile per i pazienti in trattamento con clonidina o metildopa132. Un caso di convulsioni da grande male si è avuto 30 secondi dopo la somministrazione di 0,8 mg di nalo- xone per via endovenosa in paziente affetto da linfo- ma non-Hodgkin per antagonizzare gli effetti della morfina somministrata a scopo antalgico139. Il solo episodio di laringospasmo dopo estubazione è stato descritto dopo somministrazione di 0,4 mg di naloxone nel postoperatorio in una paziente che aveva già avuto precedenti episodi di laringospasmo140. L’uso del naloxone in gravidanza non sembra corre- labile, alla luce delle attuali conoscenze, a rischi per il feto62,141,142. Interazioni farmacologiche Il naloxone può bloccare gli effetti antipertensivi del captopril143,144 ed è possibile, anche se non confer- mato145, un blocco temporaneo degli effetti ipotensi- vi e della bradicardia osservabili per assunzione cro- nica di clonidina146. Nelle overdose da clonidina, invece, la somministrazione di naloxone può provo- care un aumento della pressione arteriosa147,148. La concomitante assunzione di eroina e cocaina riduce, sia nell’animale che nell’uomo, la gravità dei sintomi d’astinenza indotti da naloxone149. Bibliografia 1. Jaffe JH, Martin WR. Opioid analgesics and antagonists. 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ABSTRACT The use of naloxone in emergency medicine is primarily connected to the treatment of a syndrome known as overdose, which is cause by non-essential use of heroin and certain opioid agonists. The dose of naloxone required to be efficacious depends on the quanti- ty of opioid assumed, its receptorial affinity and its kinetics: in pro- poxyphene and pentazocine intoxication, for instance, higher doses are require than those needed in the treatment of morphine or heroin overdose. Intravenous administration is the most efficacious and fast-acting method: however, in certain cases, and depending on aspects that are typical of overdose patient management (e.g. the difficulties connected to vein access, skin scarring, severe hypo- tension), alternative pathways may be used. These include intra- and sub-lingual and intratracheale administration, inhalatory administration via nebulisation (possible in the presence of respi- ratory action only), and intramuscular and subcutaneaous ad- ministration (which are efficacious in the absence of hypoperfu- sion). However, the most promising means of administration would appear to be intranasal administration, thanks to the rela- tive ease of access, lower risk of contact with bodily fluids and the excellent bioavailability and rapidity of the effect, which is similar to that achieved with intravenous administration.