emergency care journal clinica e terapia em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, c lin ic a, ric er ca • A nn o V I n um er o 3 • O tt ob re 2 01 1 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 15 Spontaneous rectus hematoma in two patients with oral anticoagulant therapy R. Pezzilli*, B. Barakat#, D. Fabbri*, A. Imbrogno*, M. Cavazza# *Department of Digestive Diseases and Internal Medicine, Sant’Orsola-Malpighi Hospital, Bologna, Italy #Department of Emergency, Sant’Orsola-Malpighi Hospital, Bologna, Italy Spontaneous rectus hematoma is a rare entity that appears without trauma or any specific underlying pathology; it may occur in patients receiving anticoagulant therapy. Hemorrhage becomes from the inferior epigastric artery and the lumbar arteries and it results in rectus sheath and psoas hematomas, respectively. It is also possible that site of hemorrhage cannot be found. The treatment of rectus sheath hematoma is conservative and interventional radiology or surgery may be indicated for progressive hematomas associated or not to hemodynamic alterations. We should aware of this condition, especially in emergency situation, because of the increasing use of anticoagulation therapy in for treating various medical diseases. Key words: Anticoagulation; Hematoma; Rectus sheat; Medical therapy. Disclosure: All authors disclosed no financial relationships relevant to this publication. ABsTrACT introduction Spontaneous rectus hematoma is a rare but important entity in differential diagnosis of abdominal pain1. The spontaneous extraperitoneal hemorrhage can happen without trauma or any specific underlying pathology, and often occurs in patients re- ceiving anticoagulant therapy2. Common sites of hemorrhage include the inferior epigastric artery and the lumbar arteries, resulting in rectus sheath and psoas hematomas, respectively3; sometimes the site of hemorrhage cannot be found4,5. The treat- ment of rectus sheath hematoma is primarily based on conser- vative measures; interventional radiology and surgery are indi- cated for progressive hematomas associated or not to hemody- namic repercussions. We report two case of spontaneous rectus hematoma successfully treated one with transcatheter arterial embolization and the remaining one with conservative medical treatment. Case 1 A 71-year-old woman was admitted with a 24 hour history of periumbelical pain. In the past, the patient was operated for aor- tic valve replacement and she had been maintained on warfarin anticoagulation. On clinical examination the abdomen was normally palpable and a Cullen’s sign was noted. Her blood pressure was 140/80 mm Hg, pulse rate 61 bpm and body temperature 36.5°C. Labo- ratory evaluation revealed a white cell count of 8,390/mm3, a hematocrit of 31.1%, hemoglobin level of 10.8 g/dL and a plate- let count of 322,000/mm3. The international normalized ratio (INR) was 5.65. Liver, pancreas and kidneys function tests were normal. Ultrasonography showed an uncomplicated cyst of the left kidney and a small fluid collection in the pelvic space. The patient was treated conservatively with immediate discontinu- ation of warfarin, complete bed rest and analgesia. In addition, she was administered 200 mL of fresh frozen plasma twice daily for three consecutive days along with iv fluids and vitamin K. INR levels were checked every 6 h to monitor the patient’s co- agulation status. The elevated INR gradually returned to normal within 24 h. During the third day from admission, the hemoglo- bin dropped to 8.5 g/dL and a computed tomographic scan (CT) of the abdomen that showed the a large right hematoma of rec- tus involving the abdominal wall of 13x11x19 centimeters (Fig- Fig. 1 - Case 1. Computer tomography showing a large right hematoma of rectus involving the abdominal wall. clinica e terapia em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, c lin ic a, ric er ca • A nn o V II nu m er o 4 • D ic em br e 20 11 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 16 ure 1) and a rupture of the inferior epigastric artery. The patient underwent to an angiographic examination for embolization of the artery (Figure 2a and Figure 2b). After one week after this procedure oral anticoagulation was safely reintroduced. Case 2 A 70-year-old woman was admitted with a 6 hour history of a sudden onset of diffuse severe abdominal pain. Her past medi- cal history was remarkable for coronary heart disease; and for a persistent atrial fibrillation she had been maintained on warfarin anticoagulation. On clinical examination the abdomen was normally palpable in the left lower abdomen. Bowel sounds were present. Her blood pressure was 150/90 mmHg, pulse rate 71 bpm and body tem- perature 36.3°C. Laboratory evaluation revealed a white cell count of 8,200/mm3, a hematocrit of 37.0%, hemoglobin level of 12.3 g/dL and a platelet count of 211,000/mm3. The INR was 3.71. Liver, pancreas and kidneys function tests were normal. Ultrasonography showed a hematoma of the left rectus muscle of 13 x 5 cm (Figure 3) and a small fluid collection in the pelvic space. The patient underwent to a CT of the abdomen that confirmed the large left hematoma of the left rectus muscle (Figure 4). A Fig. 2 - Case 1. Panel A. Angiography showing active hemorrhage of the inferior epigastric artery. Panel B. Angiography showing the successful occlusion of the artery with resolution of the hemorrhage. Fig. 3 - Case 2. Ultrasonography showing a hematoma of the left rectus muscle. Panel A Panel B clinica e terapia em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, c lin ic a, ric er ca • A nn o V II nu m er o 4 • D ic em br e 20 11 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 17 clinica e terapia 17 diagnosis of spontaneous rectus hematoma was made and the patient was treated conservatively with immediate discontinu- ation of warfarin, complete bed rest and analgesia. In addition, she was administered 200 mL of fresh frozen plasma twice daily for three consecutive days, along with iv fluids and vitamin K. PT and INR levels were checked every 6 h to assess the patient’s coagulation status. The elevated INR gradually returned toward normal within 24 h. She was maintained in subcutaneous low weight molecular heparin for one month and then oral antico- agulation was safely reintroduced. Discussion Spontaneous extraperitoneal hemorrhage is increasingly report- ed especially in older patients with oral anticoagulation6-11 and can be life-threatening as in one of our two cases reported. The pathophysiology of spontaneous extraperitoneal hemorrhage is still unknown. Several hypotheses have been suggested, includ- ing diffuse small vessel arteriosclerosis and unrecognized minor trauma or cough12. Rectus sheath hematoma often occurs below the level of the umbilicus3; however, in one of the two cases a Cullen’s sign has been detected. Anatomically, the rectus mus- cle is well supported by both the anterior and posterior rectus sheath above the arcuate line of Douglas, so bleeding with he- matoma formation is less likely in this area. Blood from the in- ferior epigastric vessel can easily track along the pre-peritoneal space down to the pelvis and cause mass effect on the bladder, as reported in one of the our patient. In addition, it is common that rectus hematomas to be misdiagnosed as other acute abdominal conditions, resulting in unnecessary surgical exploration11. We should be aware of this condition because with the proper use of imaging we can reach the diagnosis and prompt treatment. Even if it has been reported that CT is better than ultrasound in this setting13 because it can accurately detect the hematoma and it provides information on its size and extent, other authors claimed that ultrasonography also may be useful for the diag- nosis2,14. The treatment for rectus sheath hematoma without hemody- namic alteration is conservative in a high percentage of pa- tients2,15, but in the case the hemodynamic state is compromised transcatheter arterial embolization of the bleeding arteries is feasible3,6-8. In same cases a surgical approach can be necessary1. From a practical point of view, on the basis of results of CT we can evaluate the active hemorrhage requiring an urgent angiog- raphy and subsequent transcatheter embolisation or no active hemorrhage requiring medical therapy16. In conclusion, spontaneous rectus sheath hematoma is an un- common and yet potentially life-threatening complication of an- ticoagulation therapy. An adequate monitoring of the vital signs and laboratory parameters should be the cornerstone for an ad- equate treatment: medical therapy in case of no hemodynamic alteration is a good approach; on the other hand, in case of com- promised hemodynamic, angiography with embolization is an effective and safe modality for to cure these high-risk patients. A careful history associated with an accurate physical examina- tion, evaluation of prothrombin time, and CT examination can lead to the diagnosis of rectus sheath hematoma. It is important to take in mind this hemorrhagic complication induced by an- ticoagulation especially in emergency situation to prevent un- necessary surgery. References 1. Luhmann A, Williams EV. Rectus sheath hematoma: a series of unfortunate events. World J Surg 2006; 30: 2050-2055. 2. Moreno Gallego A, Aguayo JL, Flores B et al. Ultrasonogra- phy and computed tomography reduce unnecessary surgery in abdominal rectus sheath haematoma. Br J Surg 1997; 84: 1295-1297. 3. Wong JH, Ng SS, Ho SS, Lee JF. Transcatheter arterial embo- lization of spontaneous rectus sheath haematoma in a Chi- nese woman. Asian J Surg 2008; 31: 36-39. 4. Salemis NS. Spontaneous rectus sheath hematoma present- ing as acute surgical abdomen: an important differential in elderly coagulopathic patients. Geriatr Gerontol Int 2009; 9: 200-202. 5. Salemis NS, Gourgiotis S, Karalis G. Diagnostic evaluation and management of patients with rectus sheath hematoma. A retrospective study. Int J Surg 2010; 8: 290-293. 6. Sharafuddin MJ, Andresen KJ, Sun S et al. Spontaneous ex- traperitoneal haemorrhage with haemodynamic collapse in patients undergoing anticoagulation: management with se- lective arterial embolization. J Vasc Interv Radiol 2001; 12: 1231-1234. 7. Isokangas JM, Perala JM. Endovascular embolization of spontaneous retroperitoneal haemorrhage secondary to an- ticoagulant treatment. Cardiovasc Intervent Radiol 2004; 27: 607-611. Fig. 4 - Case 2. Computed tomography showing a hematoma of the left rectus muscle clinica e terapia em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, c lin ic a, ric er ca • A nn o V II nu m er o 4 • D ic em br e 20 11 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 18 clinica e terapia 18 8. Basile A, Medina JG, Mundo E et al. Transcatheter arterial embolization of concurrent spontaneous haematomas of the rectus sheath and psoas muscle in patients undergoing anti- coagulation. Cardiovasc Intervent Radiol 2004; 27: 659-662. 9. Acea Nebril B, Taboada Filgueira L, Sanchez Gonzalez F et al. Acute abdomen in anticoagulated patients. Its assess- ment and the surgical indications. Rev Clin Esp 1995; 195: 463-467. 10. Torn M, Bollen WL, van der Meer FJ et al. Risks of oral an- ticoagulant therapy with increasing age. Arch Intern Med 2005; 165: 1527-1532. 11. Barry TL, Butt J, Awad ZT. Spontaneous rectus sheath hae- matoma and an anterior pelvic haematoma as a complica- tion of anticoagulation. Am J Gastroenterol 2000; 95: 3327- 3328. 12. Torres GM, Cernigliaro JG, Abbitt PL et al. Iliopsoas com- partment: normal anatomy and pathologic processes. Radio- graphics 1995; 15: 1285-1297. 13. Berna JD, Garcia-Medina V, Guirao J, Garcia-Medina J. Rec- tus sheath haematoma: diagnostic classification by CT. 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DATABASE COMPLETO ONLINE costantemente aggiornato con oltre 14.000 farmaci e loro interazioni OGNI SCHEDA (specialità medicinale, relative forme farmaceutiche e prezzi al pubblico) CONTIENE: • Codice ATC • Principio attivo • Titolare AIC • Indicazioni terapeutiche • Controindicazioni • Avvertenze e precauzioni • Sovradosaggio/ Intossicazione • Uso in gravidanza e allattamento • Cautele • Posologia • Numero aut. imm. commercio • Classe ssn • Regime di dispensazione • Piano terapeutico • Via di somministrazione • Eccipienti • Farmacodinamica • Farmacocinetica • Farmaci da Banco (OTC) • Farmaci Etici • Farmaci Generici/equivalenti • Farmaci Classe doping • Farmaci per uso ospedaliero CARTACEO I FARMACI SUDDIVISI IN ORDINE ALFATETICO INCLUDONO: • Apparato stomatologico, gastrointestinale e metabolismo • Sangue ed organi emopoietici • Sistema cardiovascolare • Dermatologici • Sistema genito-urinario ed ormoni sessuali • Preparati ormonali sistemici (esclusi gli ormoni sessuali) • Antimicrobici generali per uso sistemico • Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori • Sistema muscolo-scheletrico • Sistema nervoso • Sistema respiratorio • Organi di senso • Vari GRUPPI TERAPEUTICI: clinica e terapia em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, c lin ic a, ric er ca • A nn o V II nu m er o 4 • D ic em br e 20 11 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 19 Quando si allunga, ti accorcia la vita. Le complesse sfaccettature del QT lungo I. Comelli°, G. Cervellin*, T. Meschi°, L. Borghi° *UO Pronto Soccorso e Medicina d’Urgenza, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma °Dipartimento di Scienze Cliniche e Scuola di Specializzazione in Medicina di Emergenza-Urgenza, Università degli Studi di Parma Il cuore ha delle ragioni che la ragione non conosce Blaise Pascal 1623-1662 Caso clinico La sig.ra G.B., 78 anni, accede al Pronto Soccorso di Parma in data 02/02/2011 a causa di una dispnea insorta da alcuni giorni, complicatasi il giorno dell’accesso con un episodio presincopale. L’anamnesi è caratterizzata da ipertensione ar- teriosa in trattamento da sei anni con isradipina; morbo di Parkinson in terapia con levodopa; diverticolosi del colon; sindrome ansioso-depressiva in trattamento da un anno con fluoxetina. Quattro mesi prima dell’accesso la paziente era stata brevemente ricoverata per fibrillazione atriale indata- bile per cui era stata iniziata una terapia con amiodarone e ASA. All’esame obiettivo la paziente si presentava dispnoica, in posizione ortopnoica obbligata, con modesti edemi decli- vi. All’auscultazione del torace erano rilevabili toni cardiaci validi e aritmici, pause libere, murmure vescicolare ridotto con crepitii basali e alcuni sibili espiratori. I parametri vitali all’ingresso in PS sono illustrati nella Tabella 1a. This review summarizes the evidences in the literature on the mana- gement of the Long QT Syndrome (LQTS). LQTS is an arrhythmo- genic disease, due to both congenital and acquired disorders, cha- racterized by an abnormal length of the corrected QT interval (QTc) of the ECG, predisposing to syncope and sudden cardiac death. The acquired forms are often unmasked from drug therapies, and in tho- se cases an association with genetic substrates is hypothesized. Sud- den cardiac death (SCD) is defined as natural death from cardiac causes, heralded by abrupt loss of consciousness within one hour of the onset of symptoms. It ranks among the main causes of death in the western world, with an incidence ranging from 0.36 and 1.28‰ inhabitants per year, equal to 300,000 cases a year in the USA. In the majority of cases it is due to the onset of arrhythmia in subjects with structural cardiac diseases, especially ischemic heart disease. Ho- wever, in a non-negligible percentage of the cases, about 5-10%, the SCD arises in relatively young individuals in whom cardiac anomalies cannot be detected using traditional diagnostic techniques. The exact amount of SCDs due to LQTS remains at the present uncertain. Ne- vertheless an US study reported 3-4000 deaths per year, in children or young adults, due to LQTS. At least in part those deaths are preventa- ble with a pharmacologic approach, but to date the only aid to reduce the mortality rate in subjects with LQTS is an implantable cardio–de- fibrillator (ICD). Since this approach often entails complications, the efforts of the scientific community is now focused on the assessment of the arrhythmic risk. The identification of high-risk subjects is one of the chief objectives in the therapeutic decision-making process. ABsTrACT Questa review si pone l’obiettivo di riassumere le evidenze di let- teratura sulla gestione della sindrome del QT lungo (LQTS). La LQTS, caratterizzata da un abnorme allungamento della ripolariz- zazione ventricolare, e quindi dell'intervallo QT dell'ECG, può esse- re congenita, causata da mutazioni genetiche, o acquisita. Le forme acquisite sono generalmente slatentizzate da assunzione di farmaci, ma, anche in questo caso, probabilmente coesiste un'associazione con substrati genetici, al momento non noti. Si tratta di una patologia aritmogena piuttosto rara, caratterizzata da un alto rischio di arit- mie maligne, sincope e morte cardiaca improvvisa (SCD). La SCD è definita come morte naturale dovuta a cause cardiache, preceduta da improvvisa perdita di coscienza, entro un’ora dall’inizio della sinto- matologia. Viene annoverata tra le prime cause di morte nei Paesi industrializzati, con una incidenza tra lo 0,36 e l’1,28‰ abitanti per anno, pari a 300.000 casi per anno negli USA. Nella maggior parte dei casi è dovuta all’insorgenza di aritmie in presenza di malattie cardiache strutturali, soprattutto la cardiopatia ischemica. Tuttavia, in una percentuale non trascurabile di casi, circa il 5-10%, la SCD si manifesta in individui relativamente giovani in cui non è possibile riscontrare anomalie cardiache con le tecniche diagnostiche tradizio- nali. Non è nota con esattezza la percentuale di SCD dovute a LQTS, tuttavia una stima USA ha ipotizzato circa 3-4000 morti all’anno, in bambini e giovani adulti, dovute a LQTS. Almeno una parte di queste morti è potenzialmente prevenibile con un approccio farmacologico, ma il trattamento più efficace, una volta posta la diagnosi, rimane l’impianto di cardio-defibrillatore impiantabile (ICD). Non essendo questo atteggiamento scevro di complicanze, l’attenzione della comu- nità scientifica si è oggi focalizzata sulla stratificazione del rischio aritmico. L’identificazione dei soggetti ad alto rischio è uno dei prin- cipali obiettivi nel processo decisionale terapeutico. sinTesi Tabella 1 Parametri vitali all’ingresso in PS e dopo cardioversione elettrica sincronizzata. Tab. 1a Tab. 1b SpO 2 88% in AA SpO 2 96% in AA FC140 BPMAR FC 55 BPMAR TC 36,8° TC 36,8° PA 90/50 mmHg PA 140/80 mmHg FR 24/minuto FR 14/minuto clinica e terapia em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, c lin ic a, ric er ca • A nn o V II nu m er o 4 • D ic em br e 20 11 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 20 Venivano eseguiti un prelievo arterioso per emogasanalisi e un prelievo venoso per la routine ematochimica. Nella Ta- bella 2 sono riportati i risultati più significativi. Contestualmente veniva eseguito un ECG che dimostrava un quadro compatibile con TV monomorfa (Figura 1). Effet- tuate queste prime valutazioni, in considerazione della clini- ca (la paziente presentava iniziale instabilità emodinamica) e del quadro ECG, si è deciso di procedere a cardioversione elettrica sincronizzata previa sedo-analgesia con midazolam 0,1 mg/kg ev e fentanyl 1 mcg/kg ev, ottenendo l’immediato ripristino di ritmo da fibrillazione atriale, con rapido miglio- ramento soggettivo e dei parametri vitali (riportati in Tabella 1b). Veniva in breve tempo ripetuto un ECG, che documentava la slatentizzazione di un tratto QT corretto abnormemente allungato 550 ms (Figura 2). L’associazione farmacologica potenzialmente pericolosa al fine di promuovere un’aritmia ipercinetica in questa pazien- te con ECG di base caratterizzato da QT lungo era data da: calcio-antagonista diidropiridinico (isradipina) più antide- pressivo (fluoxetina) della classe selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) più antiaritmico di classe III di Vaughan- Williams (amiodarone). Cenni storici • 1856: Meissner descrive il probabile primo caso cono- sciuto in cui una bambina morì improvvisamente dopo essere stata redarguita pubblicamente1. • 1957: due medici norvegesi, Jervell e Lange-Nielsen, descrivono la sindrome del QT lungo in 4 pazienti con cuore strutturalmente sano e concomitante sordomuti- smo congenito (Sindrome JLN a trasmissione autosomica recessiva)2. • 1963-1964: Romano et al. e Ward, indipendentemente, riportano casi di pazienti con malattia simile alla JLN, ma senza sordomutismo (sindrome di Romano-Ward o RWS = LTQS a trasmissione autosomica dominante)3-4. • 1979: Moss, Schwartz e Crampton creano l’International Long QT Sindrome Registry. I dati accumulati nel tempo sono fondamentali e hanno permesso di far luce sui fatto- ri di rischio, sulla stratificazione del rischio e sull’associa- zione genotipo-fenotipo9. • 1990: sono stati identificati i primi geni collegati a forme autosomiche dominanti di LQTS5. Basi genetiche e fisiopatologia A oggi i geni identificati, correlati alla LQTS, sono 12, ca- ratterizzati da trasmissione con modalità autosomica domi- nante o recessiva e da penetranza variabile. Il polimorfismo genetico è probabilmente alla base della diversa espressione fenotipica della sindrome (Tabella 3). Alla base di tutte le forme di LQTS c'è un'anormale ripolarizzazione del miocar- dio che causa differenze nella refrattarietà dei miocardiociti e queste, in caso di eventuali post-depolarizzazioni, possono dar luogo a una serie di complessi elettrici di conformazione variabile, torsioni di punta (TdP) che possono interrompersi spontaneamente o trasformarsi in fibrillazione ventricolare (FV). Nel primo caso si avrà una sincope, nel secondo pro- babile SCD. La maggior parte delle forme di LQTS è asso- ciata a mutazioni che comportano una minore attività dei canali ionici del potassio, ad es. KCNQ1, sul cromosoma pH: 7,38 Hb: 12 g/dl pO 2 : 50 mmHg Glicemia: 112 mg/dl pCO 2 : 31,2 mmHg Bilirubina tot.: 1,2 mg/dl K+: 3,8 mEq/l Creatinina: 1,2 mg/dl Na+: 135 mEq/l TSH: 2,3 µUI/ml* *Il TSH era stato eseguito pochi giorni prima nel contesto di un con- trollo di routine, ed era già in possesso della paziente. Tabella 2 Risultati di emogasanalisi ed ematochimici. Fig. 1 - ECG compatibile con TV monomorfa. Fig. 2 - Slatentizzazione di un tratto QT corretto abnormemente allungato 550 ms. clinica e terapia em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, c lin ic a, ric er ca • A nn o V II nu m er o 4 • D ic em br e 20 11 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 21 11 (LQT1); KCNH2, sul cromosoma 7 (LQT2) responsabili di correnti ripolarizzanti, cui fa seguito un "rallentamento" della fase di ripolarizzazione dei miociti cardiaci e quindi un prolungamento della durata del potenziale d'azione (in particolare della fase 3). Altre varianti come la LQT3 sono dovute a mutazioni sul cromosoma 3 del gene SCN5A de- codificante i canali ionici del sodio e implicato (con mec- canismo opposto) anche nella sindrome di Brugada. Queste mutazioni inducono un prolungamento dell'intervallo QT con meccanismo contrario alle precedenti, promuovendo un aumento dell'attività del canale con conseguente eccesso di corrente in entrata10. Altre varianti (LQT4 e LQT9) possono essere considerate come canalopatie capaci di influenzare le correnti ioniche con conseguente prolungamento dell’inter- vallo QT anche se causate da mutazioni (ankirina B e cave- olina 3) che non codificano direttamente canali ionici10. La frequenza riscontrata nelle varianti di LQTS è la seguente: LQT1 45%, LQT2 45%, LQT3 7%, altre varianti LQTS < 1%. In circa il 25% dei pazienti con LQTS non sono rintracciabili mutazioni attualmente conosciute (si scoprono continua- mente nuove mutazioni). Circa l'85% dei soggetti ha mu- tazioni rintracciabili anche nei famigliari, il rimanente 15% ha mutazioni spontanee10. Alcuni soggetti non portatori di LQTS su base genetica (almeno relativamente alle mutazioni finora conosciute), se esposti a farmaci che prolungano l'in- tervallo QT possono sviluppare una LQTS (con TdP e/o FV), ma possono anche non sviluppare alcun fenomeno patologi- co, con una notevole variabilità interindividuale. epidemiologia La LQTS raramente è idiopatica, mentre più frequentemente è acquisita, più spesso in forma secondaria all'assunzione di farmaci che interferiscono con i flussi ionici che attraver- sano i canali rettificatori del potassio. Fino a oggi i dati di prevalenza segnalati vanno da 1:5000 a 1:20.000 ma non si tratta di dati certi. Sulla base di un recente studio condotto su neonati caucasici con QTc tra 451 e 470 ms, pare che la prevalenza sia vicina a 1:20007. In un campione di 7961 bambini sani giapponesi, con i criteri diagnostici proposti da Schwartz, è stata rilevata una probabilità alta di LQTS in 3 soggetti (pari allo 0,038%), una intermedia in 8 soggetti e una bassa in 15 soggetti8. La patologia sembra essere unifor- memente distribuita geograficamente e anche sotto il punto di vista razziale, con una prevalenza per il sesso femminile11. I sintomi iniziano mediamente durante l'adolescenza, ma l'esordio può avvenire già nei primi giorni di vita, raramente nella 4a-5a decade. La SCD si verifica nel 10-30% dei soggetti sintomatici18. Nei soggetti non trattati la mortalità è pari al 20% nel primo anno e al 50% entro 10 anni dopo la sincope iniziale. Tuttavia il rischio di morte varia molto tra le diver- se famiglie analizzate. La mortalità è più elevata nei maschi rispetto alle femmine nei primi 10 anni di vita, in seguito è simile12. Presentazione clinica, diagnosi, quadro elettrocardiografico La LQTS si presenta comunemente con sincope o SCD du- rante e/o dopo esercizio fisico o in seguito a eventi stressanti in soggetti giovani. Convulsioni seguite a sforzo fisico o se- guite a stato di eccitazione devono sollevare il sospetto di LQTS. Altre diagnosi differenziali si pongono con sincopi di natura neurogena, la displasia aritmogena del ventricolo destro, la cardiomiopatia ipertrofica, la tachicardia ventrico- lare polimorfica e la sindrome di Brugada. Gli studi dei tre genotipi più comuni (tipi 1, 2 e 3) hanno dimostrato che la sincope, l'arresto cardiaco abortito e la SCD tendono a manifestarsi in circostanze specifiche10,14,15. Nei soggetti con LQT1 gli eventi aritmici potenzialmente letali sono legati soprattutto all’esercizio fisico, in particolare al nuoto, 62%, solo il 3% si verifica durante il riposo/sonno. Queste percen- tuali sono quasi invertite nei soggetti con LQT2 e LQT3, che hanno meno probabilità di avere eventi in corso di esercizio fisico,13%, e maggiore probabilità di avere eventi durante il riposo/sonno (29% e 39%). Nel 65% dei casi, i successivi eventi si presentano in circostanze analoghe al primo15. Nel 30% dei casi la prima manifestazione è costituita da SCD18. Criteri elettrocardiografici Il primo screening diagnostico si basa sul riscontro elettro- cardiografico di un intervallo QT allungato. Per poter com- parare i valori dell'intervallo QT misurati a differenti fre- quenze, si fa spesso riferimento all'intervallo QT corretto per la frequenza (QTc). La formula più frequentemente utilizza- ta (anche se da alcuni è ormai considerata superata perché non accurata in caso di bassa e alta frequenza cardiaca)23 è quella di Bazett che calcola il valore del QT corretto come il Tabella 3 Genetica molecolare della LQTS (da 14, modificato). †Mutazioni in LQT7 sono responsabili della sindrome di Anderson, una rara malattia neurologica caratterizzata da paralisi periodiche, anomalie dello sviluppo scheletrico e prolungamento dell’intervallo QT. ^Mutazioni nel gene CACNA1C causano la sindrome di Timoty a cui si associano grave sindrome del QT lungo con sindattilia, autismo e difetti cardiaci. Tabella 4 Valori di QT corretto in funzione della frequenza cardiaca per la diagnosi di LQTS suggeriti da Bazett21. Categoria 1-15 anni (ms) Maschi adulti (ms) Femmine adulte (ms) Normale < 440 < 430 < 450 Borderline 440-460 430-450 450-470 Allungato > 460 > 450 > 470 clinica e terapia em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, c lin ic a, ric er ca • A nn o V II nu m er o 4 • D ic em br e 20 11 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 22 valore di QT, misurato in secondi, diviso per la radice qua- drata dell'intervallo tra due successive onde R, ossia QTc = QT/√RR19. Nei soggetti che assumono farmaci predisponenti all’allungamento dell’intervallo QT, la misurazione del QTc all’ECG dovrebbe essere effettuata durante il picco di con- centrazione plasmatica del farmaco16-17 (Tabella 4). Fattori predisponenti al prolungamento dell’intervallo QT sono: l’età avanzata, il sesso femminile, una bassa frazione di eiezione del ventricolo sinistro, l’ipertrofia del ventricolo sinistro, l’ischemia, la bradicardia, e disionie come l’ipopo- tassiemia e l’ipomagnesiemia. Un elenco dei farmaci che pro- lungano l’intervallo QT si trova sul sito http://www.torsades. org del Center for Research on Therapeutics University of Arizona. L’elenco è regolarmente aggiornato e suddiviso in 4 gruppi di pericolosità17. L’intervallo QT dovrebbe essere mi- surato manualmente partendo dall’inizio del complesso QRS fino alla fine dell’onda T, meglio se in derivazione II e V5 perché più correlabile con il genotipo25. Onde T a base ampia sono frequentemente associate a LQT1, onde T dentellate a LQT2, mentre nella LQT3 le onde T possono essere normali precedute da un tratto ST isoelettrico prolungato20. Le onde U vanno considerate parte del complesso se è netta la fusio- ne con l’onda T. La diagnosi di LQTS può essere posta, con ragionevole certezza, con un QTc > di 480 ms nella femmina e > di 470 ms nel maschio. I limiti del QTc all’interno dei quali una diagnosi di LQTS è possibile sono 410-650 ms, con un valore medio di 490 ms. Se il QTc è 410 ms nel maschio e 430 ms nella femmina, la diagnosi di LQTS è abbastanza improbabile. Occorre però tenere presente che il 10% dei pa- zienti presenta inizialmente valori ≤ 440 ms, cioè pressoché normali, e il 30% di 450-470 ms, cioè ai limiti alti della nor- ma. In questi casi l’anamnesi e la presenza di un’onda T ano- mala facilitano la diagnosi18. Un’aumentata variabilità a bre- ve termine dell’intervallo QT sembra essere un promettente marker non invasivo additivo per lo screening diagnostico in attesa dei risultati dei test genetici42. La percentuale di sog- getti asintomatici portatori della mutazione, ma con QTc < 440 ms, varia a seconda del genotipo, passando dal 10% nel- la LQT3 al 37% nella LQT1. L’implicazione, importantissima da un punto di vista clinico, è che non è assolutamente più possibile escludere la LQTS di fronte a un ECG normale di un familiare di un paziente affetto. A tutt’oggi sono stati descritti 6 tipi elettrocardiografici di LQTS (Figura 3)22: QT normale; 1. onda T allungata, monobasica; 2. onda T ampia, con una sorta di incisura all’apice; 3. onda T ampia, con una piccola deflessione positiva nella branca discendente; 4. onda T ampia, con una porzione terminale non ben defi- nita (complesso T-U); 5. onda T di forma sinusoidale; 6. onda T di durata normale, con allungamento dell’inter- vallo ST. Criteri anamnestici e clinici Un’anamnesi familiare di SCD, episodi di sincope in età infantile o giovanile, specie se connessi a episodi di sforzo fisico o a emozioni, in assenza di disturbi elettrolitici e di trattamento con farmaci noti per prolungare l’intervallo QT o di patologie cardiache in grado di alterare la ripolarizza- zione cardiaca dovrebbero far sorgere il dubbio diagnostico di LQTS genetica. Schwartz e colleghi hanno proposto uno score diagnostico nel 1985 poi rivisitato nel 1993 e nel 2006 (Tabella 5). Uno score < 1 identifica soggetti a probabilità bassa di LQTS. Uno score da 2 a 3 identifica soggetti a probabilità inter- media meritevoli di ulteriori accertamenti. Uno score > 3,5 identifica soggetti ad alta probabilità di LQTS. Per quanto riguarda le altre indagini: ai fini diagnostici si ritiene che la presenza di un Qtc > 500 ms, con frequenza cardiaca < 100 battiti per minuto durante test ergometrico o durante registrazione di Holter cardiaco possono essere indicativi di LQTS10. In uno studio in cui, utilizzando i criteri diagnosti- ci clinici proposti da Schwartz, la sensibilità diagnostica era del 68% nella LQT1, 83% nella LQT2 e 83% nella LQT3, dopo somministrazione di epinefrina, quest’ultima è salita all’87% nella LQT1, al 91% nella LQT2 mentre non è miglio- rata per quanto riguarda la LQT3 (83%)10-46. L’esecuzione dei test genetici è indicata nei casi dubbi e auspicabile nei casi certi e permette di identificare i portatori di LQTS con ECG normale fra i famigliari. Il test però da sì certezza di malattia se positivo (alta specificità) ma non è sinonimo di assenza di malattia se negativo (bassa sensibilità). Tester e colleghi in uno studio condotto su 541 pazienti, hanno rilevato che i test genetici correlano significativamente con il QTc e la diagnostica clinica proposta da Schwarz in modo variabile: dallo 0% quando QTc è < 400 ms al 62% quando il QTc è > 480 ms6-28. I test elettrofisiologici non sono al momento molto utilizzati nella diagnostica della LQTS. Stratificazione del rischio I dati del Registro internazionale del QT lungo hanno mo- strato che il rischio di SCD è correlato a: genotipo, sesso, durata dell’intervallo QT, età. Per le ragazze con età < 12 anni importantissima è la presenza di precedenti episodi sin- 
 
 Fig. 3 - Tipi elet- trocardiografici di LQTS (da 22, mo- dificato). clinica e terapia em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, c lin ic a, ric er ca • A nn o V II nu m er o 4 • D ic em br e 20 11 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 23 copali. Negli adulti, i fattori di rischio più importanti sono una storia caratterizzata da più di 10 eventi sincopali prima dell'età di 18 anni e un QTc > 550 ms. Una storia di prece- denti sincopi aumenta il rapporto di rischio di 27 volte nelle ragazze, 6 volte nei maschi e 10 volte negli adulti. I maschi asintomatici con età > 30 anni e con un QTc < 500 ms (LQT1 o LQT2) rappresentano il gruppo con rischio minore14. Per quanto riguarda la durata dell’intervallo QT, un incremento di 1 ms del QTc è stato indipendentemente associato con un aumento pari al 5,5% del rischio di eventi cardiaci35. Sono importanti anche la presenza di bradicardia e ovviamen- te la genetica; in particolare è stato osservato che il rischio di eventi cardiaci letali è signifi cativamente maggiore nella LQT3 (20%) rispetto alla LQT1 (4%) o LQT2 (4%), men- tre il tasso di eventi cumulativo è più basso tra pazienti con LQT1 (30%) rispetto a quelli con LQT2 (46%) e con LQT3 (42%). Studi recenti mostrano che il decorso clinico della sindrome è caratterizzato da importanti differenze fra i ses- si nei diversi gruppi di età considerati. Probabilmente alla base del rischio età-sesso dipendente tra i pazienti con LQTS vi sono fattori genetici, ormonali e ambientali. La possibile relazione tra ormoni femminili e rischio aritmico è suppor- tata anche da un recente studio che ha mostrato un aumen- to signifi cativo del rischio di eventi cardiaci nei 9 mesi del periodo post-partum, soprattutto tra donne con LQT234. Importante è anche considerare la presenza di alcune parti- colari mutazioni come quella dei geni HERG e KCNQ1 (in particolare KCNQ1-A341V nella LQT1) che pare siano asso- ciate a un tasso particolarmente elevato di eventi cardiaci10. Recenti studi che hanno valutato l’endpoint di ACA e SCD in specifi ci intervalli di età dimostrano che il rischio associato a genotipo LQTS cambia dopo aggiustamento per il verifi carsi (tempo-dipendente) di eventi sincopali36,37,39,47. I gruppi di rischio possono essere così stratifi cati: • alto (storia di ACA o episodi documentati di TdP); • medio (storia tempo-dipendente di eventi sincopali e/o presenza di QTc > 500 ms); • basso (soggetti affetti senza una storia di un prima sincope e con una durata del QTc < 500 ms) di rischio41 (Figura 4). Tuttavia, questa stratifi cazione è semplifi cata in quanto i fattori di rischio sono appunto età-specifi ci. Una sintesi di dati provenienti da studi riguardanti i fattori di rischio età- specifi ci per ACA e SCD è riportato nella Tabella 6. Un altro studio ha proposto una stratifi cazione del rischio in pazienti con LQTS sulla base di genotipo e sesso. I gruppi a rischio sono stati defi niti sulla base della probabilità di un primo evento cardiaco (sincope, ACA, SCD) prima dell’età di 40 anni e prima della somministrazione di terapia farma- cologica. In particolare, una probabilità ≥ 50% defi nisce il gruppo ad alto rischio, un rischio dal 30% al 49% defi nisce il gruppo a rischio intermedio, e un rischio < 30% il gruppo a basso rischio13 (Figura 5). Dai dati raccolti si è evinto che l’incidenza del primo evento cardiaco in soggetti con età < 40 anni non in terapia farma- cologica è del 30% nei soggetti con LQT1 rispetto al 46% di quelli con LQT2 e al 46% di quelli con LQT3 (p < 0,001 con il test esatto di Fisher). Un’analisi multivariata ha dimostrato che la variante della sindrome e il QTc sono predittori indi- pendenti di rischio. Il QTc è un predittore indipendente di rischio nella LQT1 e LQT2 ma non nella LQT3. Il sesso è un fattore predittivo indipendente nella LQT313. Fattori di rischio per induzione di TdP da farmaci sono: ses- so femminile, ipokalemia, bradicardia, recente cardioversio- ne da fi brillazione atriale, scompenso cardiaco, terapia digi- LQTS CRITERI DIAGNOSTICI PUNTI RISCONTRI ELECTRO- CARDIOGRAFICI# / > 480 ms QTc^ 460-470 ms \ 450-459 ms (maschi) TORSIONI DI PUNTA* ALTERNANZA DELL’ONDA T ONDA T “NOTCHED” IN 3 DERIVAZIONI FREQUENZA CARDIACA BASSA PER L’ETÀ@ 3 2 1 2 1 1 0.5 ANAMNESI PERSONALE / CON STRESS SINCOPE*| \ SENZA STRESS SORDITÀ CONGENITA 2 1 0.5 ANAMNESI FAMILIARE$ A: FAMILIARI CON LQTS CONCLAMATA B: MORTE IMPROVVISA INSPIEGABILE VERIFICATASI IN UN PARENTE STRETTO DI ETÀ INFERIORE AI 30 ANNI 1 0.5 #In assenza di terapie o patologie infl uenti su queste caratteristiche ECG. ^QTc calcolato con la formula di Bazett QTc = QT/_RR. *Reciprocamente esclusive. @Frequenza cardiaca a riposo inferiore al 2° percentile per l’età. $Lo stesso familiare non può essere contato in A e in B. Tabella 5 Score diagnostico proposto da Schwartz et al. e poi rivisitato10- Fig. 4 - Stratifi cazione del rischio per ACA o SCD in pazienti con LQTS10. Post CPR Tdp spontanee maschi LQT3 Alto rischio Qtc > 500 ms Storia di precedente sincope QTc < 500 ms e storia negativa per precedente sincope Altissimo rischio Prevenzione secondaria Alto rischio Prevenzione primaria Basso rischio clinica e terapia em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, c lin ic a, ric er ca • A nn o V II nu m er o 4 • D ic em br e 20 11 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 24 talica, rapida somministrazione del farmaco per via endove- nosa, presenza di aritmie ventricolari, ipertrofia ventricolare sinistra, LQTS accertata, severa ipomagnesiemia, utilizzo concomitante di due o più farmaci che prolungano l’inter- vallo QT e certi polimorfismi del DNA42. Gestione clinica Nonostante i progressi nella stratificazione del rischio non sono rare le eccezioni, quindi a tutti i pazienti è opportuno consigliare appropriate indicazioni comportamentali, con la Tabella 6 Sintesi di dati provenienti da studi riguardanti i fattori di rischio età-specifici per ACA e SCD10. Sottogruppi di pazienti ad alto rischio di ACA o SCD stratificati per gruppi di età* Effetto degli eventi sincopali sullo sviluppo susseguente di eventi cardiaci nei pazienti LQTS nei diversi gruppi di età* Gruppi di età Soggetti ad alto rischio Effetto dei beta- bloccanti sui pazienti ad alto rischio: % riduzione (p value) Sincope (timing/frequenza) Hazard ratio (intervallo di confidenza 95%) p value Bambini39 (1-12 anni) Maschi con storia di sincope e/o QTc > 500 ms Femmine con storia di sincope 73 (0,002) Maschi Sincope recente (< 2 anni) Sincope pregressa (≥ 2 anni) Femmine Sincope recente (< 2 anni) Sincope pregressa (≥ 2 anni) 6,16 (3,41-11,15) 2,67 (1,22-5,85) 27,82 (9,72-79,60) 12,04 (3,79-38,26) < 0,001 0,01 < 0,001 < 0,001 Adolescenti 36 (13-20 anni) Maschi o femmine con una o due o più delle seguenti: QTc ≥ 530 ms ≥1 episodio sincopale nell’ultimo anno ≥ 2 episodi sincopali negli ultimi 2-10 anni 64 (0,01) ≥ 2 eventi sincopali negli ultimi 2 anni 1 evento sincopale negli ultimi 2 anni ≥ 2 eventi sincopali negli ultimi 2 anni 1 evento sincopale negli ultimi 2-10 anni 18,01 (10,4-31,2) 11,7 (7,0-19,5) 5,8 (3,6-9,4) 2,7 (1,35-5,63) < 0,001 < 0,001 < 0,001 0,01 Adulti 37 (20-40 anni) Uno o più dei seguenti: 60 (< 0,01) Femmine Sincope ricorrente dopo l’età di 18 anni QTc ≥ 500 ms 41-60 anni40† Uno o più dei seguenti: Femmine Sincope negli ultimi 10 anni QTc ≥ 500 msec LQT3 genotipo 42 (0,40)‡ Sincope tra 2 e 10 anni prima della valutazione Sincope recente < 2 anni Sincope pregressa 2-10 anni 5,10 (2,50-10,39) 9,92 (4,99-19,73) 2,76 (1,35-5,63) < 0,01 < 0,001 0,005 61-75 anni40† Sincope negli ultimi 10 anni 86 (0,05)‡ Sincope recente < 2 anni Sincope pregressa 2-10 anni 2,13 (0,51-8,85) 2,96 (1,24-7,06) 0,30 0,01 *Dati ricavati da modelli multivariati Cox in ogni gruppo di età per gli endpoints di arresto cardiaco abortito o di morte cardiaca improvvisa. †Dal momento che gli eventi correlati a LQTS sono più difficili da definire nelle fasce più anziane di popolazione, l’endpoint nel gruppo di età 41-60 comprende l’arresto cardiaco abortito e la morte da ogni causa. ‡La mancanza di effetti statisticamente significativi dei beta-bloccanti in questo gruppo di età possono essere correlati all’ampio endpoint di morte per ogni causa10. massima enfasi sull'evitare tassativamente l'assunzione di farmaci che possono allungare l'intervallo QT (tra cui farma- ci molto usati come ad es. macrolidi, antimicotici, amiodaro- ne, fluoxetina ecc.)17,24,43. Un'attività sportiva ricreazionale è tollerata, mentre la pratica degli sport agonistici è scoraggia- ta, come gli sforzi fisici e l'esposizione a rumori improvvisi; è utile la formazione dei famigliari con training di rianima- zione cardiopolmonare di base (BLS). Nella valutazione del rischio di utilizzo di un farmaco potenzialmente capace di indurre un prolungamento dell'intervallo QT occorre tener presente il ruolo terapeutico del farmaco stesso, i fattori pre- clinica e terapia em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, c lin ic a, ric er ca • A nn o V II nu m er o 4 • D ic em br e 20 11 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 26 disponenti (condizioni cliniche del paziente) e le possibili interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche. L'esecu- zione "a tappeto" di un ECG prima di iniziare la terapia con un farmaco a rischio non è giustifi cata, perché l'assenza di anomalie non esclude una eventuale predisposizione a even- ti aritmici. Il riscontro di un prolungamento dell'intervallo QT ≥ 500 ms in corso di terapia deve imporre una rivaluta- zione critica di rischi e benefi ci e la considerazione di terapie alternative17-24. Beta-bloccanti Sono farmaci di scelta per i pazienti con LQTS (classe I, li- vello di evidenza B), riducono signifi cativamente il rischio di SCD, in particolare di circa il 70% nella LQTS1 e del 50% nel- la LQTS2, ma non nella LQTS3 in cui possono essere addi- rittura dannosi e in cui studi sperimentali hanno dimostrato che una stimolazione simpatica con isoprotenerolo sopprime le TdP (classe IIA, livello di evidenza B)33-43 (vedi Tabella 5 pag. 23). Sono utilizzati in prevenzione primaria nelle donne con QTc > 460 ms e nei maschi con QTc > 440 ms con livello I di evidenza; con livello II di evidenza nei soggetti con QTc normale31. Il goal sarebbe quello di eliminare tutti i sintomi, il meccanismo d'azione è legato all’attenuazione dei triggers adrenergici-mediati soprattutto nei soggetti con mutazioni LQT1. Nei pazienti refrattari alla terapia con beta-bloccanti dovrebbero essere considerati interventi più invasivi come l'impianto di ICD e la LCSD. L'associazione bloccanti e ICD pare essere la strategia più effi cace per ridurre il rischio di SCD e per minimizzare l'incidenza di tempeste elettriche nei soggetti con LQTS32. iCd Le ultime linee guida ACC/AHA/ESC43 ne raccomandano l'impianto: nei pazienti resuscitati da arresto cardiaco da FV o TV con aspettativa di vita > 1 anno (classe I, livello di evi- denza A); nei pazienti affetti da LQTS, con sincopi che reci- divano nonostante terapia con beta-bloccanti o che hanno controindicazioni alla terapia con beta- bloccanti (classe II, livello di evidenza B); assieme alla somministrazione di beta- bloccanti nei pazienti con alto rischio di SCD, ad esempio con LQTS2, LQTS3 che hanno un buono stato funzionale e un'aspettativa di vita > 1 anno (classe IIB, livello di evidenza B). I problemi di questa strategia sono che per i pazienti più giovani diventano inevitabili dieci o più sostituzioni del di- spositivo. Inoltre, il dolore e la paura provocati dagli shock dell'ICD possono generare una massiccia liberazione di no- radrenalina17 che potrebbe innescare nuove tachiaritmie e nuovi shock (tempeste elettriche) a causa delle quali sono già stati segnalati casi di suicidio in adolescenti. L'utilità del pacing si basa sul fatto che la stimolazione elimina la bradi- cardia e la irregolarità della ripolarizzazione. È stata conside- rata anche una strategia che prevede l'impiego di beta-bloc- canti associati a impianto di PM. La stimolazione cardiaca senza defi brillatore può essere considerata in pazienti LQT3 a basso rischio33-43. gangliectomia cervico-toracica sinistra È un intervento rapido, minimamente invasivo ed estrema- mente effi cace nel prevenire la FV in particolare nei pazienti con LQTS1 (più sensibili agli stimoli adrenergici). È consi- gliata per i casi con patologia grave in cui i beta-bloccanti sono controindicati o in cui un ICD non può essere impian- tato o non è accettato o tollerato. È inoltre utile per ridurre l’incidenza di tempeste antiaritmiche nei pazienti portatori di ICD (classe IIB, livello di evidenza B)33-43-45. Altri farmaci Dati preliminari mostrano che la ranolazina, un nuovo an- tianginoso potrebbe essere utile nella terapia della LTQS in quanto riduce la durata del potenziale d'azione. L'evidenza clinica dell'inibizione della corrente tardiva del sodio da par- te della ranolazina è fornita da uno studio in aperto su 5 pazienti con sindrome del QT lungo (LQT3 con mutazione genica SCN5A.KPQ) che mostra un signifi cativo accorcia- mento dell'intervallo QTc e un miglioramento del rilassa- mento diastolico. I farmaci bloccanti i canali del sodio come la mexiletina (Classifi cazione Vaughan Williams IB) e la fl e- cainide (Classifi cazione di Vaughan Williams IC) possono normalizzare l'intervallo QTc in particolare nei pazienti con mutazioni LQT3 ma in alcuni soggetti la fl ecainide può sla- tentizzare un quadro del tipo sindrome di Brugada per cui va utilizzata con attenzione. Altri studi hanno considerato farmaci come il nicoradil e il verapamil con risultati ancora non del tutto soddisfacenti. Per il futuro si stanno valutando anche strategie terapeutiche innovative con farmaci muta- zione-specifi ci e la terapia genica. Pare sia utile la correzione delle disionie con supplementi di potassio (classe IIB, livello di evidenza C) e di magnesio solfato endovena (classe IIA, livello di evidenza B) nei pazienti in terapia con farmaci pro- lunganti l'intervallo Qt con episodi di Tdp6-10-33-43. Conclusioni I recenti progressi nella genetica molecolare e nella elettro- fi siologia cellulare hanno notevolmente migliorato le co- noscenze della LQTS, una patologia classifi cata come rara secondo la defi nizione del parlamento europeo, ma che rappresenta una causa importante di SCD e che spesso è appannaggio di soggetti giovani peraltro sani. In termini di prevenzione è importante promuovere l’esecuzione dell’ECG su tutti i neonati di età compresa tra le tre e le quattro setti- mane. Un importante studio prospettico eseguito su 45.000 neonati ha dimostrato che un signifi cativo numero di SCD Qtc > 500 ms LQT1-LQT2 maschi LQT3 Qtc < 500 ms: Femmine LQT2 Femmine LQT3 Maschi LQT3 Qtc > 500 ms: Femmine LQT3 Qtc < 500 ms Maschi LQT2 LQT1 Rischio alto > 50% Rischio intermedio 30-49% Rischio basso < 30% Fig. 5 - Proposta di stratifi cazione del rischio di un primo evento cardiaco (sincope, ACA, SCD) in funzione del genotipo e del sesso13. clinica e terapia em er ge nc y ca re jo ur na l - o rg an iz za zi on e, c lin ic a, ric er ca • A nn o V II nu m er o 4 • D ic em br e 20 11 • w w w .e cj .it Materiale protetto da copyright. Non fotocopiare o distribuire elettronicamente senza l’autorizzazione scritta dell’editore. 27 e anche di SIDS (che sembra essere collegata alla LQTS in circa il 10% dei casi) potrebbe essere evitato con una spesa inferiore ai 12.000 euro per ogni vita salvata in un anno44. È fondamentale formare tutti i Medici d’Urgenza affinché siano in grado di riconoscere i criteri diagnostici e quindi di identificare questa patologia potenzialmente letale, e indi- rizzare i pazienti ai centri qualificati per la stratificazione del rischio e le decisioni terapeutiche. Abbreviazioni (ad inizio articolo) ACA: arresto cardiaco abortito BLS: basic life support CPR: cardiopulmonary resuscitation DNA: acido desossiribonucleico ECG: elettrocardiogramma FV: fibrillazione ventricolare JLN: sindrome Jervell, Lange-Nielsen HR: hazard ratio ICD: implantable cardioverter defibrillator KM: Kaplan Meier LCSD: left cardiac sympathetic denervation LQTS: sindrome del QT lungo ms: millisecondi PM: pacemaker QTc: intervallo QT corretto RWS: sindrome di Romano-Ward SIDS: sudden infant death sindrome TdP: torsione di punta TV: tachicardia ventricolare Bibliografia 1. Meissner F. Deaf and Deaf Education [in German]. Leip- zig and Heidelberg 1856; 119-120. 2. Jervell A, Lange-Nielsen F. Congenital deaf-mutism, fun- ctional heart disease with prolongation of the Q-T inter- val and sudden death. Am Heart J 1957; 54-59. 3. Romano C, Gemme G, Pongiglione R. Rare cardiac ar- rhythmias of the pediatric age. II. Syncopal attacks due to paroxysmal ventricular fibrillation (Presentation of 1st case in Italian pediatric literature) [in Italian]. Clin Pe- diatr 1963; 45: 656-661. 4. Ward OC. A new familial cardiac syndrome in children. Irish Med J 1964; 54: 103-106. 5. Curran ME, Splawski I, Timothy KW et al. A molecu- lar basis for cardiac arrhythmia: HERG mutations cause long QT syndrome. Cell 1995; 80: 795-803. 6. Lu JT; Kass RS. Recent progress in congenital long QT syndrome. Curr Opin Cardiol 2010; 25: 216-221. 7. Schwartz PJ, Stramba-Badiale M, Crotti L et al. Preva- lence of the congenital long-QT syndrome. Circulation 2009; 120(18): 1761-1767. 8. Hayashi K, Fujino N, Uchiyama K et al. 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